Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОГО ГЕНЕРАТОРА ТЕХНЕЦИЯ-99m ИЗ ОБЛУЧЕННОГО НЕЙТРОНАМИ МОЛИБДЕНА-98

Изобретение относится к области радиохимии, в частности к способам получения технеция-99m для медицины.

Короткоживущий радионуклид технеций-99m (^99mTc) является дочерним продуктом β-распада изотопа молибдена-99 (⁹⁹Мо). Для его быстрого отделения от Мо и последующего медицинского применения чаще всего используются малогабаритные устройства - хроматографические генераторы технеция [например, Патент RU №2171512 С2, 27.07.2001]. Они представляют собой небольшую хроматографическую колонку, заполненную сорбентом (оксид алюминия), на которую наносят молибден-99. Все это вместе с подводящими и отводящими иглами-коммуникациями помещается в защитный контейнер и транспортируется в медицинские учреждения, где элюирование технеция-99m из генератора осуществляют 0,9% раствором натрия хлорида (физраствор) в виде готового препарата для внутривенного введения - натрия пертехнетата, ^99mTc.

Для «зарядки» генераторов требуется ⁹⁹Мо с высокой удельной активностью. В мировой практике, в том числе и в России, его выделяют из продуктов деления урана-235. При таком способе производства образуется большое количество сопутствующих радиоактивных долгоживущих отходов, представляющих высокую экологическую опасность и требующих последующей переработки и утилизации. Альтернативный и практически безотходный способ получения ⁹⁹Мо состоит в облучении нейтронами реактора молибденовых мишеней природного состава или обогащенных по молибдену-98, реакция ⁹⁸Mo(n,γ)⁹⁹Mo. При среднем потоке тепловых нейтронов 1·10¹⁴ н/см²·с из обогащенных мишеней может быть получена удельная активность ⁹⁹Mo 6-8 Ки/г, что, в принципе, достаточно для производства хроматографических генераторов.

Подобная технология была реализована в СССР на реакторе ИЯФ АН Уз ССР в начале 90-х годов, а также в 2003 г. в России на реакторе ИРТ-Т НИИ ядерной физики при Томском политехническом университете, где для повышения удельной активности ⁹⁹Mo по реакции ⁹⁸Mo(n,γ)⁹⁹Mo использовались каналы реактора с высоким содержанием в нейтронном спектре резонансных нейтронов [Ryabchikov A.I, Skuridin V.S., Nesterov E.A., Chibisov E.V., Golovkov V.M.. Obtaining Molybdenum-99 in Research Reactor IR-T With Using Resonance Neutrons // Nuclear Instruments and Methods in Phys. Res., 2004, В 213, p.364-368].

В облученных молибденовых мишенях на каждый образовавшийся нуклид ⁹⁹Mo приходится примерно 10⁴-10^-5 атомов стабильного молибдена-98-носителя. Поэтому для изготовления из такого сырья генератора с высокой активностью технеция-99m 0,5 Ки (18,5 ГБк) и более на колонку генератора необходимо адсорбировать большую массу молибдена порядка 200 мг.

Количество молибдена, которое может быть нанесено на колонку генератора, определяется произведением сорбционной емкости оксида по молибдену W на его массу m_OX. Увеличение массы оксида в колонке, а следовательно, и ее габаритов, крайне нежелательно, поскольку это приводит к увеличению ширины элюационного профиля генератора и, в конечном итоге, к снижению объемной активности препарата технеция-99м. В этой связи на практике задача повышения адсорбированной массы молибдена чаще решается за счет подбора подходящего сорбента и его подготовки к адсорбции. Как правило, такая подготовка состоит в кислотной обработке оксидов алюминия Al₂O₃, в результате чего происходит активация их поверхности с образованием активных центров адсорбции, на которых в зависимости от pH среды создаются гетерокомплексы с различным количеством атомов молибдена. Несмотря на важность этой операции, до настоящего времени отсутствуют какие-либо критерии, которые бы позволяли точно определять требуемое для обработки выбранного оксида количество кислоты, которое бы обеспечивало его максимальную сорбционную емкость. В известных способах оксиды закисляют в достаточно широких диапазонах pH: от 6 до 1. Например, в способе по GB №1365405 (А), МПК G21G 56/00. - 1974, Генератор радиоактивных изотопов и способ их получения для активации сорбента через колонку пропускают соляную или азотную кислоту с pH 1,6-1,7, а после - «фиксирующий» раствор уксусной кислоты или ацетата с pH в пределах 2,8-7,0.

По способу, предложенному в работе Abrashkin S., Heller-Grossman L., Schafferman A., Davis M.A. 99mTc Generators: the Influence of the Radiation Dose on the Elution Yield // Int. J. Appl. Radiat. Isot. - 1978. - No 29. - P.395, нейтральный оксид алюминия (фирмы Fluka 507С) промывают 1М и 0,1 М растворами соляной кислоты до рН=4. Известен также способ [Molinski V.J. A Review of ^99mTc Generator Technology // Int. J. Appl. Radiat. Isot. - 1982. -v.33. - p.811-819], в соответствии с которым оксид алюминия перед проведением адсорбции молибдена обрабатывают 0,1 М раствором HCl или HNO₃ до pH 1-2. После проведения зарядки генератора раствором полимолибдата с pH 3±0,5 колонку дополнительно промывают 100 мл 0,1 М раствора HCl и проводят элюирование генератора 75 мл физраствора. На последней стадии генераторы, у которых обнаруживается «проскок» молибдена в элюат, отбраковывают. Недостаток способа так же, как и всех приведенных выше аналогов, состоит в том, что он не гарантирует надежного связывания молибдена на сорбенте в силу неопределенности конечного состояния оксида после его обработки кислотой.

Известен способ изготовления хроматографического генератора технеция-99m из облученного нейтронами молибдена-98 авторов настоящей заявки, выбранный в качестве прототипа [Патент РФ N 2276102 от 29.11.04, Бюл. N 13, 2006], в котором решается задача определения массы молибдена, обеспечивающей требуемую активность технеция-99m, выделяемого из генератора. В соответствии с этим способом всю партию оксида алюминия перед его загрузкой в колонки и проведением адсорбции молибдена обрабатывают раствором соляной кислоты и отмывают водой до рН=3 промывных вод. В этом способе также отсутствует обоснование выбора количества кислоты, что и определяет его недостаток.

Таким образом, до настоящего времени остается нерешенной задача определения необходимого и достаточного количества кислоты для обработки оксида алюминия перед проведением адсорбции молибдена, которая бы обеспечивала максимальную сорбционную емкость выбранного оксида.

Технический результат от предлагаемого изобретения состоит в повышении надежности работы генератора в части предотвращения проскока молибдена в элюат за счет достижения максимальной сорбционной емкости используемого оксида.

Поставленная техническая задача решается следующим образом. Так же, как и в известном способе-прототипе изготовления хроматографического генератора технеция-99m из облученного нейтронами молибдена-98, обрабатывают оксид алюминия кислотой, вносят навеску оксида алюминия в хроматографическую колонку и наносят на него раствор молибдена. В отличие от прототипа предварительно определяют предельную удельную массу кислоты m_п ^К, необходимую для полного прекращения ее взаимодействия с оксидом алюминия, а затем обрабатывают весь оксид алюминия кислотой из расчета

m_HCl=m_п ^К·m_OX,

где m_HCl - количество кислоты, требуемое для обработки оксида алюминия с массой m_OX.

Осуществление заявленного способа рассмотрим на конкретном примере. Хроматографический оксид алюминия (Al₂O₃) для колоночной хроматографии (0,063-0,200 мм) фирмы «Мерк» в количестве m_OX=8,155 г вносят в колонку генератора. Затем через колонку порциями объемом 5-6 мл пропускают 0,05-0,06 М раствор HCl (рН=1,28) с последующим измерением величины pH прошедших растворов для определения в них количества непрореагировавшей кислоты. Массу поглощенной оксидом кислоты для каждой пропущенной порции раствора рассчитывают из уравнения

где С₀ и C_K - концентрации кислоты HCl в растворе до и после его пропускания через колонку с оксидом соответственно; V_i - объем пропущенной i-й порции раствора.

На основании полученных данных строят зависимость изменения поглощенного оксидом количества кислоты от ее общего введенного количества, из которой определяют предельную массу кислоты на 1 г оксида, требуемую для полного прекращения ее взаимодействия с оксидом.

На фиг.1 показана зависимость изменения pH элюатов от объема пропущенной кислоты, а на фиг.2 - рассчитанная по этим данным зависимость изменения поглощенного оксидом количества кислоты от ее общего введенного количества.

На кривой фиг.1 присутствует участок с резким изменением pH от 4 до 1,28. Этому участку на зависимости фиг.2 соответствует область изменения поглощенного количества кислоты от m_п ⁰=3,2·10^-4 до m_п ^К=3,95·10^-4 моль на 1 г оксида, где первое значение соответствует началу замедления реакции, а второе - ее полному прекращению. Проведенные нами исследования показали, что подобные характерные участки с резким скачком в области рН=4 наблюдаются при кислотной обработке любых хроматографических оксидов как отечественных, так и зарубежных фирм.

Последующее изучение величины адсорбции молибдена на оксидах, обработанных различным количеством кислоты до начала замедления ее поглощения и в пределах от m_п ⁰ до m_п ^К, показало, что максимум адсорбции достигается при массе кислоты, соответствующей m_п ^К. При этом, по мере снижения количества кислоты до m_п ⁰ и в более низкую область, начинает наблюдаться «проскок» молибдена в элюат при любой его адсорбированной массе. Отсюда был сделан вывод, что в точке начала замедления реакции (m_п ⁰) начинают формироваться некоторые новые активные центры, на которых осуществляется устойчивая хемосорбция молибдена взамен менее устойчивой физической, обусловленной силами Ван-дер-Ваальса.

Для подтверждения высказанных положений ниже приводятся результаты экспериментального определения сорбционной емкости рассматриваемого оксида от количества поглощенной им кислоты. Из зависимости фиг.3 следует, что максимум адсорбции достигается при m_п ^К=3,95·10^-4 моль/г с последующим экспоненциальным снижением по мере приближении к m_п ⁰=3,2·10^-4 моль/г. Далее наблюдается еще более резкое падение, что и подтверждает заявляемые положения.

Для получения этой зависимости навески оксидов массой 10 г были напрямую обработаны в отдельных стаканах 0,055 М раствором НСl. Объемы растворов выбирались с тем расчетом, чтобы в них содержались заданные количества кислоты: 2,6; 3,2; 3,4; 3,7 и 3,95·10^-4 моль на 1 г оксида. Для навесок 10 г общие количества соляной кислоты m_HCl соответственно составляли 26; 32; 34; 37 и 3,95·10^-4 моль, а объемы растворов V_HCl=m_HCl/0,055: 47,3; 58,2; 61,8; 67,3 и 71,8 мл.

Контроль за ходом реакции взаимодействия от ее начала до полного прекращения осуществляли с помощью pH-метра. Процесс считался законченным, когда рН раствора над оксидом достигал значения 4 (1·10^-4 моль/л). После этого растворы отфильтровывали, а оксиды сушили при 110°С в течение 2 ч. Затем навески оксидов массой 7, 8 г помещали в подготовленные хроматографические колонки и проводили их «зарядку», пропуская через них порциями по 0,2 мл раствор полимолибдата, ⁹⁹Мо (рН=3) с концентрацией по молибдену 0,3 г/мл до момента проскока ⁹⁹Мо через колонки. После колонки промывали водой по 20 мл и физраствором по 15 мл.

Величину сорбционной емкости W рассчитывали по уравнению

где A₀ и A_П - объемные активности ⁹⁹Мо в исходном растворе полимолибдата и промывных водах соответственно; V₁ - объем пропущенного через колонку раствора полимолибдата; V₂ - объем промывных вод.

Последующее элюирование полученных генераторов физраствором объемом 20 мл показало, что содержание молибдена в препарате, выделенном из генератора с максимальной адсорбционной емкостью оксида алюминия, достигнутой при его обработке m_HCl=3,95·10^-4 моль на 1 г оксида, составляет 0,1 мкг/мл при норме 0,2 мкг/мл, а при m_HCl=3,210^-4 моль на 1 г оксида - 2,7 мкг/мл.

Предлагаемый способ позволяет провести оптимизацию условий подготовки сорбентов и предотвратить проскок молибдена в элюат.