×
29.03.2019
219.016.f5be

Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ НА ОСНОВЕ 3,3- ДИИНДОЛИЛМЕТАНА

Вид РИД

Изобретение

№ охранного документа
0002456987
Дата охранного документа
27.07.2012
Аннотация: Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к технологии получения новой лекарственной формы 3,3-дииндолилметана. Способ заключается в том, что смешивают 3,3-дииндолилметан с жидким жировым наполнителем, добавляют солюбилизатор. При перемешивании нагревают полученную смесь до 35-45°C до получения раствора. Охлаждают полученный раствор до температуры 21-23°C и наполняют им желатиновые капсулы при следующем соотношении компонентов, г/капсулу: 3,3-дииндолилметан - 0,01-0,1, жидкий жировой наполнитель - 0,05-0,1, солюбилизатор - 0,4-0,45. Полученное лекарственное средство в виде мягких желатиновых капсул, содержащих 3,3-дииндолилметан в виде раствора, позволяет увеличить биодоступность действующего вещества. Полученное лекарственное средство нетоксично, безопасно при длительном введении, не обладает местно-раздражающим действием, не оказывает токсического воздействия на иммунную и репродуктивную системы. 3 з.п. ф-лы, 4 ил., 7 табл., 6 пр.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к технологии получения новой лекарственной формы 3,31-дииндолилметана, а именно к получению желатиновых капсул на основе 3,31-дииндолилметана.

3,31-дииндолилметан (дииндолилметан, ДИМ) - пероральный препарат, обладающий выраженным противоопухолевым действием. Ингибирует экспрессию онкогенов ВГ4, Е6 и Е7), останавливая таким образом процесс канцерогенеза. Эффективен при лечении и профилактике дисплазий и рака шейки матки, опухолей молочной железы, папилломатоза гортани.

Дииндолилметан - кристаллический порошок от белого до белого с кремовым оттенка с характерным запахом.

Легко растворим в ацетоне, мало в спирте 95%, очень мало растворим в хлороформе, практически нерастворим в воде.

Нерастворимость дииндолилметана в воде является одной из причин низкой биодоступности препарата.

При внутривенном введении биодоступность различных биологически активных веществ оказывается максимальной, т.е. равной 100%. При любых других путях введения она никогда не достигает максимума, поскольку полнота и скорость всасывания зависят от многих факторов биологического и фармацевтического характера.

К биологическим факторам относят индивидуальные особенности организма больного. Из фармацевтических факторов основное значение имеют химические и физико-химические свойства лекарственного вещества, лекарственная форма, в которой оно назначается, природа используемых для изготовления лекарственной формы вспомогательных веществ, особенности технологии производства лекарственной формы и др. (Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ, М., 1981).

Поступление лекарственного вещества в системный кровоток происходит путем освобождения его из лекарственной формы и последующего всасывания через биологические мембраны. Освобождение биологически активного вещества определяется скоростью дезинтеграции лекарственной формы и временем растворения вещества в биологических жидкостях. Оценка биодоступности является одним из важнейших этапов процесса разработки и внедрения новых лекарственных форм биологически активных соединений.

Главное внимание при создании лекарственных форм дииндолилметана сосредоточено на создании условий, обеспечивающих увеличение биодоступности препарата.

Биодоступность дииндолилметана мала, и она учитывается при выборе режима терапии.

Доза (внутрь)=Ссредн × (Биодоступность/Интервал), где Интервал - интервал между введениями лекарственного средства определяется количеством действующего вещества, содержавшегося во вводимом препарате, которое попадает в системный кровоток в неизмененном виде. Ее величину измеряют отношением количества действующего вещества в крови к введенной дозе и выражают в процентах.

Известны различные твердые лекарственные формы дииндолилметана (WO 2005107747 А2, 17.11.2005). Для повышения растворимости и биодоступности дииндолилметана в этом случае использовали цетостеариловый спирт, который нагревали с дииндолилметаном, добавляли церамиды или их производные, охлаждали и смешивали с триглицеридами.

Но длительное воздействие триглицеридной основы оказывало негативное действие на слизистую оболочку желудка.

Известен также способ получения различных лекарственных форм дииндолилметана с использованием крахмальной матрицы, на которую его наносят (US 6689387 B1, 10.02.2004). Такой прием позволяет несколько увеличить биодоступность и растворимость препарата, но значительно снижает его стабильность при хранении.

В заявке WO 2009032699 А1, 12.03.2009, описывается получение различных лекарственных форм дииндолилметана с повышенной биодоступностью. Дииндолилметан присутствует в микрокристаллической форме. Однако и в данном изобретении не удалось достичь значительного улучшения растворимости, т.к. смеси для заполнения лекформ представляют собой дисперсные системы в основном гетерогенной структуры.

Известно лекарственное средство на основе 3,31-дииндолилметана в виде суппозитория (патент RU 2318510 С1, 10.03.2008).

Способ приготовления указанного средства заключается в том, что расплавляют компоненты липофильной основы, часть ее отдельно растирают с 3,31-дииндолилметаном до получения гомогенной взвеси, к охлажденной оставшейся части основы добавляют поливинилпирролидон и антиоксидант, полученную взвесь перемешивают до однородного состояния и формуют свечи методом выливания в формы заданных размеров.

В качестве липофильной основы предпочтительно использовать твердый кондитерский жир, такой как твердый жир типа «А» или «Б», но возможно введение дополнительных эмульгаторов, эфиров фталевой кислоты, спирта, восков, парафина, ланолина, кулинарного жира и т.д.

Недостатком указанного средства является сложность состава, трудоемкость процесса приготовления состава, невысокая биодоступность (20-30%), а также ограниченное применение средства - для лечения генитальных кондилом и неопластических заболеваний репродуктивных органов.

Задачей настоящей группы изобретений является повышение биодоступности 3,31-дииндолилметана, снижение его дозы без снижения эффективности, а также упрощение способа приготовления лекарственного средства и возможность его использования для более широкого круга заболеваний.

Поставленная задача решается за счет того, что разработана новая лекарственная форма лекарственного средства в виде желатиновых капсул на основе 3,31-дииндолилметана и способ ее получения.

Способ получения желатиновых капсул на основе 3,31-дииндолилметана, согласно изобретению отличается тем, что смешивают 3,31-дииндолилметан с жидким жировым наполнителем, добавляют солюбилизатор, при перемешивании нагревают полученную смесь до 35-45°C до получения раствора, затем охлаждают полученный раствор до 21-23°C и наполняют им желатиновые капсулы при следующем соотношении компонентов, г/капсулу:

3,3l-дииндолилметан 0,01-0,1
жидкий жировой наполнитель 0,05-0,1
солюбилизатор 0,4-0,45

Рекомендуется в качестве жидкого жирового наполнителя использовать растительное масло или рыбий жир.

Из растительных масел можно использовать подсолнечное, кукурузное, оливковое, соевое или касторовое масла.

Целесообразно в качестве солюбилизатора использовать твин-80.

Полученные по описанному способу желатиновые капсулы, содержащие, г/капс.:

3,31-дииндолилметан 0,01-0,1
жидкий жировой наполнитель 0,05-0,1
солюбилизатор 0,4-0 45

являются самостоятельном объектом изобретения.

Техническим результатом заявленной группы изобретений является то, что экспериментально подобранное соотношение жидкого жирового наполнителя, солюбилизатора и режимов температурной обработки позволило получить раствор 3,31-дииндолилметана, в результате чего его биодоступность повысилась на порядок.

Полученное лекарственное средство нетоксично, безопасно при длительном (90 дней) ежедневном внутрижелудочном введении экспериментальным теплокровным животным, не обладает местно-раздражающим действием, не оказывает токсического воздействия на иммунную и репродуктивную системы.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

50 мг 3,31-дииндолилметана смешивают со 100 мг рыбьего жира, при перемешивании в смесь добавляют 400 мг твина-80. Полученную смесь нагревают до температуры 38°C, перемешивают до получения раствора, после чего охлаждают до температуры 22°C и вводят в мягкую желатиновую капсулу.

Таким образом получают желатиновую капсулу, содержащую, г/капс.:

3,31-дииндолилметан 0,05
рыбий жир 0,1
твин-80 0,4

Пример 2.

100 мг 3,31-дииндолилметана смешивают со 100 мг подсолнечного масла, при перемешивании добавляют 450 мг твина-80. Полученную смесь нагревают до температуры 40°C, охлаждают до температуры 23°C и используют для заполнения мягких желатиновых капсул.

Получают желатиновую капсулу, содержащую, г/капс.:

3,31-дииндолилметан 0,1
подсолнечное масло 0,1
твин-80 0,45

Пример 3.

90 мг 3,31-дииндолилметана смешивают со 100 мг оливкового масла, при перемешивании добавляют 450 мг твина-80. Полученную смесь нагревают до температуры 42°C, охлаждают раствор до температуры 22°C и используют для заполнения мягких желатиновых капсул.

Получают желатиновую капсулу, содержащую, г/капс.:

3,31-дииндолилметан 0,09
оливковое масло 0,1
твин-80 0,45

Пример 4.

25 мг 3,31-дииндолилметана смешивают со 50 мг кукурузного масла, при перемешивании добавляют 400 мг твина-80. Полученную смесь нагревают до температуры 40°C, охлаждают раствор до температуры 23°С и наполняют им мягкую желатиновую капсулу. Получают желатиновую капсулу, содержащую, г/капс.:

3,31-дииндолилметан 0,025
кукурузное масло 0,05
твин-80 0,4

Пример 5.

30 мг 3,31-дииндолилметана смешивают с 90 мг соевого масла, при перемешивании в смесь добавляют 400 мг твина-80. Полученную смесь нагревают до температуры 37°C, перемешивают до получения раствора, после чего охлаждают до температуры 21°C и вводят в мягкую желатиновую капсулу. Получают желатиновую капсулу, содержащую, г/капс.:

3,31-дииндолилметан 0,03
соевое масло 0,09
твин-80 0,4

Пример 6.

50 мг 3,31-дииндолилметана смешивают со 100 мг касторового масла, при перемешивании в смесь добавляют 400 мг твина-80. Полученную смесь нагревают до температуры 38°C, перемешивают до получения раствора, после чего охлаждают до температуры 22°C и вводят в мягкую желатиновую капсулу.

Получают желатиновую капсулу, содержащую, г/капс.:

3,31-дииндолилметан 0,05
касторовое масло 0,1
твин-80 0,4

Было проведено изучение сравнительной фармакокинетики и биодоступности субстанции 3,31-дииндолилметана и полученных по заявленному способу желатиновых капсул при внутрижелудочном введении крысам.

Исследуемый препарат:

1. Субстанция дииндолилметана.

2. Мягкие желатиновые капсулы.

Состав на 1 капсулу, г:

3,31-дииндолилметан 0,1
Масляная основа 0,1
Твин-80 0,45

Субстанция является 3,3-дииндолилметаном и представляет собой порошок, практически не растворимый в воде. Препараты обладают антиандрогенным и противоопухолевым действием. Дииндолилметан связывается с андрогенными рецепторами, подавляя стимулирующее влияние андрогенов. В результате этого происходит регрессия гиперплазии предстательной железы.

Антиандрогенное и вазопротекторное действия способствуют уменьшению симптомов доброкачественной гипертрофии предстательной железы. Он показан при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (аденоме) и миоме матки.

Исследования проведены на 200 крысах массой 0.23±0.02 кг. Животные содержались в стандартных клетках при 12-часовом режиме освещения и свободном доступе к корму и воде.

Длительность карантина (акклиматизационного периода) животных составляла четырнадцать (14) дней. В течение карантина проводили ежедневный осмотр каждого животного (поведение и общее состояние).

Образцы вводили с утра натощак внутрижелудочно. Стандартное питание животные получали через 2 часа после начала эксперимента. Забор крови проводился после декапитации животных через: 0.25; 0.5; 1.0; 2.0; 4.0; 6.0; 8.0; и 12.0 часов после введения препарата.

Пробы крови центрифугировали 15 минут при 3000 об/мин, отбирали по 1.5-2.0 мл плазмы, замораживали и хранили при -20°C до анализа.

Анализ содержания дииндолилметана в плазме крови производили по специально разработанной методике количественного определения с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии с предварительной экстракцией из биоматериала (Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика. М.: Медицина, 1980, 423 стр).

Для проведения хроматографического анализа и экстракции препарата из взятых проб использовали следующие реактивы и органические растворители: ацетонитрил, этилацетат, додецилсульфат, кислый фосфорнокислый калий, фосфорная кислота, дистиллированная и деионизированная вода.

Центрифугирование образцов проводили на центрифуге ОПн-8 УХЛ4.2 (Россия).

Анализ проб с целью определения концентрации дииндолилметана в образцах плазмы крови осуществляли методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе, «LC-20 Prominence» (Beckman, США) с УФ-детектором с диодной матрицей SPD M20A, фирмы Шимадзу.

Хроматографические характеристики методики количественного определения дииндолилметана в плазме крови экспериментальных животных представлены в таблице 1.

Таблица 1
Хроматографические характеристики методики количественного определения дииндолилметана в плазме крови
Параметры Обозначение Значение
Время удерживания - 5.07±0.1
Эффективность колонки (число теоретических тарелок) n 15100
Селективность α 2.4

Во все образцы плазмы крови в объеме 1 мл добавляли 5 мл этилацетата. встряхивали пробирку в течение 2 минут и затем центрифугировали 10 мин при 4000 об/мин. Отбирали надосадочный слой, упаривали, добавляли 200 мкл ацетонитрила и аликвоту вводили в хроматограф.

Аналогично проводили анализ проб плазмы крови с внесенными стандартными количествами дииндолилметана.

Количественное определение дииндолилметана в плазме крови проводили методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе «LC-20 Prominence» (Beckman, США) с УФ-детектором с диодной матрицей SPD M20A, фирмы Шимадзу, длина волны 230 нм.

Колонка Ascentis, С18, 5 мкм (4.6×25 мм). Элюент: 70% ацетонитрила, 30% водного буфера, содержащего 6 мг додецилсульфата, 0.6 мг кислого фосфорнокислого калия на 1 л H2O, закисленного до pH 5 фосфорной кислотой.

Скорость элюирования - 1.0 мл/мин. Хроматографирование проводили при комнатной температуре (22-24°C). Перед хроматографированием подвижную фазу дегазировали и фильтровали. Объем вводимой в хроматограф пробы составил 5 мкл. Время удерживания дииндолилметана в данных условиях - 5.07 мин.

Установлена линейная зависимость между концентрациями дииндолилметана и площадями хроматографических пиков в диапазоне 0.03-2.0 мкг/мл. Концентрацию лекарственного вещества в пробах определяли по калибровочному графику. Минимальная чувствительность метода анализа составила 0.03 мкг/мл.

Достоверность результатов количественного определения дииндолилметана в плазме крови оценивали, рассчитывая метрологические характеристики данной методики по результатам 5 параллельных измерений концентраций в трех образцах плазмы крови, которые представлены в таблице 2.

Таблица 2
Метрологические характеристики методики количественного определения дииндолилметана в плазме крови
Концентрация препарата, мкг/мл Объем выборки, n Относительное стандартное отклонение, % Относительная погрешность, %
Введено Найдено
0.03 мкг/мл 0.033 5 7.27 8.36
0.30 мкг/мл 0.31 5 0.77 0.89
2.0 мкг/мл 1.96 5 0.12 0.14

Как следует из данных таблицы 2, показатель, характеризующий точность методики (относительная погрешность среднего значения), составляет 8.36, 0.89, 0.14%. Показатель, характеризующий воспроизводимость методики - относительное стандартное отклонение, составляет 7.27, 0.77, 0.12% для концентрации дииндолилметана 0.03, 0.30 и 2.0 мкг/мл плазмы соответственно.

Содержание препарата в пробах находится в рассчитанных доверительных границах, а методики количественного определения дииндолилметана в плазме крови не зависят от систематических ошибок. Полученные результаты удовлетворяют критериям и нормативам, отраженным в регуляторных требованиях FDA (Analytical Methods Validation: Bioavailability, Bioequivalence and Pharmacokinetic Studies Conference Report - Pharmaceutical Research, Vol.9, №4, 1992).

Для описания фармакокинетики препарата в плазме крови были привлечены следующие показатели (в их условных обозначениях, принятых в литературе (Лабораторный контроль лекарственной терапии. Аналитические процедуры (Под ред. В.В.Меньшикова) Клиническая лабораторная аналитика. М., 1999, т.2. стр.323-346):

β - постоянная убывания на хвосте распределения (ч-1);

Tmax - время максимума концентрации (ч);

Cmax - максимальная концентрация (мкг/мл);

AUC12 - площадь под кривой в интервале 0-12 часов (ч·мкг/мл);

AUC - полная площадь под кривой (ч·мкг/мл);

MRT - среднее время удерживания (присутствия) (ч);

Cl - общий клиренс (мл/ч/кг);

Vss - стационарный объем распределения (мл/кг);

T1/2=0.693/β - период полувыведения (ч);

Tэфф = AUC/Cmax - эффективная длительность (ч).

Показатели Tmax, Cmax и β оцениваются из вида кривой концентрации. Исходные формулы для расчета остальных показателей следующие:

где D - введенная доза препарата.

Расчет показателей выполнялся модельно-независимым способом с помощью метода интегральных моментов (Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. Москва. 2004). Используемый метод не опирается ни на какие предположения о внутренних механизмах, лежащих в основе кинетики препаратов, кроме самых общих, и в этом смысле является наиболее устойчивым.

Для расчета использовалась оригинальная программа, разработанная в Институте токсикологии.

Результаты измерения концентрации субстанции дииндолилметана в плазме крови крыс при внутрижелудочном введении представлены в таблице 3.

На рис.1 изображена усредненная динамика концентрации дииндолилметана в плазме крови экспериментальных животных при внутрижелудочном введении субстанции дииндолилметана, 200.0 мг/кг (в линейных координатах), а на рис.2 в логарифмических координатах.

Таблица 3.
Концентрации дииндолилметана в плазме крови экспериментальных животных (мкг/мл) при внутрижелудочном введении микрогенизированной субстанции дииндолилметана, 200.0 мг/кг
Время взятия пробы крови, час
0,25 0,5 1,0 2,0 4,0 6,0 8,0 12,0
1 0.05 0.13 0.17 0.12 0.07 0.04 0.03 <0.03
2 0.05 0.12 0.15 0.12 0.06 0.03 0.03 <0.03
3 0.04 0.11 0.16 0.10 0.07 0.04 0.03 <0.03
4 0.03 0.12 0.13 0.11 0.06 0.05 0.04 <0.03
5 0.04 0.13 0.15 0.13 0.06 0.04 0.03 <0.03
6 0.03 0.15 0.14 0.12 0.08 0.03 0.03 <0.03
Арифм. среднее 0.04 0.13 0.15 0.12 0.07 0.04 0.03 <0.03
Ош. среднего 0.00 0.01 0.01 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Станд. откл. 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.00 0.0
Коэфф. вариац. 22.36% 10.79% 9.43% 8.85% 12.25% 19.97% 12.27%
Медиана 0.04 0.13 0.15 0.12 0.07 0.04 0.03
Геом. ср. 0.04 0.13 0.15 0.12 0.07 0.04 0.03

После введения дииндолилметан начинал определяться в системном кровотоке через 15 минут, максимум концентрации наблюдался около 1 часа (0.13-0.17 мкг/мл). Далее концентрация дииндолилметана начинала плавно снижаться и через 12 часов после введения дииндолилметан определялся в крови в минимальных количествах (менее 0.03 мкг/мл). Разброс индивидуальных значений умеренный: коэффициент вариации CV составил 8-22%.

Результаты измерения концентрации дииндолилметана в плазме крови крыс при внутрижелудочном введении капсулы - 1 состав представлены в таблице 4. На рис.3 отображена усредненная динамика концентрации дииндолилметана в плазме крови экспериментальных животных при внутрижелудочном введении капсул 0.10 мг/кг (в линейных координатах), а на рис.4 - в логарифмических координатах.

Таблица 4
Концентрации дииндолилметана в плазме крови экспериментальных животных (мкг/мл) при внутрижелудочном введении капсул дииндолилметана №1, 0.65 мг/кг
Время взятия пробы крови, час
0,25 0,5 1,0 2,0 4,0 6,0 8,0 12,0
1 1.53 1.64 0.16 1.17 0.40 0.30 0.20 0.08
2 1.29 1.50 0.09 0.87 0.47 0.25 0.13 0.16
3 1.31 1.52 0.23 1.05 0.51 0.42 0.24 0.07
4 1.10 1.79 0.16 0.95 0.42 0.26 0.15 0.10
5 1.16 1.59 0.15 0.84 0.47 0.39 0.27 0.13
6 1.14 1.32 0.23 0.99 0.41 0.32 0.16 0.10
Арифм. среднее 1.26 1.56 0.17 0.98 0.45 0.32 0.19 0.11
Ош. среднего 0.06 0.06 0.02 0.05 0.02 0.03 0.02 0.01
Станд. откл. 0.16 0.16 0.05 0.12 0.04 0.07 0.05 0.03
Коэфф. вариац. 12.66% 10.05% 31.35% 12.26% 9.67% 21.43% 28.43% 31.79%
Медиана 1.23 1.56 0.16 0.97 0.45 0.31 0.18 0.10
Геом. ср. 1.25 1.55 0.16 0.97 0.44 0.32 0.19 0.10

После введения дииндолилметан начинал определяться в системном кровотоке через 15 минут, максимум концентрации наблюдался около 30 минут (1.6-1.8 мкг/мл), далее концентрация снижалась в 8-9 раз и через 2 часа после введения наблюдался повторный максимум концентрации (0.9-1.2 мкг/мл).

Далее концентрация дииндолилметана начинала плавно снижаться и через 12 часов после введения дииндолилметан определялся в крови в минимальных количествах (около 0.1 мкг/мл). Разброс индивидуальных значений умеренный: коэффициент вариации CV составил 6-30%.

Расчет фармакокинетических показателей выполнен модельно-независимым (прямым) способом на основе метода интегральных моментов. Рассчитанные значения показателей приведены в таблицах 5-7.

Таблица 5
Показатели фармакокинетики дииндолилметана у крыс при внутрижелудочном введении субстанции дииндолилметана, 200.0 мг/кг
Показатель
Tmax Cmax AUC12 AUC00 MRT Cl Vss T1/2 Tэфф
ч мкг/мл мкг·ч/мл мкг·ч/мл ч л/кг/ч л/кг ч ч
1 1.00 0.17 0.72 0.75 4.47 252.97 1131.19 2.02 4.43
2 1.00 0.15 0.63 0.65 4.01 344.43 1381.78 2.07 4.30
3 1.00 0.16 0.64 0.67 4.25 260.20 1104.92 2.22 4.18
4 1.00 0.13 0.72 0.75 5.18 312.26 1616.8 2.12 5.80
5 1.00 0.15 0.69 0.71 4.40 311.54 1371.65 1.99 4.76
6 1.00 0.15 0.69 0.72 4.45 276.87 1231.92 2.22 4.82
Арифм. среднее 1.00 0.15 0.68 0.71 4.46 293.04 1306.40 2.11 4.71
Ош. среднего 0.00 0.01 0.02 0.02 0.16 14.49 78.15 0.04 0.24
Станд. откл. 0.00 0.01 0.04 0.04 0.39 35.49 191.44 0.10 0.59
Коэфф. вариац. 0.00% 8.76% 5.76% 6.25% 8.78% 12.11% 14.65% 4.78% 12.46%
Медиана 1.00 0.15 0.69 0.72 4.43 294.21 1301.78 2.09 4.59
Геом. ср. 1.00 0.15 0.68 0.71 4.45 291.27 1295.11 2.11 4.68

Полученные оценки позволяют сделать ряд выводов о фармакокинетике субстанции дииндолилметана при внутрижелудочном введении.

Концентрация дииндолилметана начинает определяться в системном кровотоке через 15 минут. Максимум концентрации Cmax достигается через 1 час и составляет порядка 0.15 мкг/мл (0.15±0.01 мкг/мл). Последующее снижение концентрации характеризуется временем половинного убывания Т1/2 порядка 2 часов (2.11±0.04 час). Общее среднее время присутствия препарата в организме - показатель MRT составляет порядка 4.5 часов (4.46±0.16 час). Величина кажущегося стационарного объема распределения - показатель Vss - составляет порядка 1300 л/кг.

Таблица 6
Показатели фармакокинетики дииндолилметана у крыс при внутрижелудочном введении капсул дииндолилметана №1, 0.65 мг/кг
Показатель
Tmax Cmax1 Cmax2 AUC12 AUC00 MRT Cl Vss T1/2 Tэфф
ч мкг/ мл мкг/мл мкг·ч/мл мкг·ч/мл ч л/кг/ч мл/кг ч ч
1 0.5 2.0 1.64 1.17 4.94 6.04 5.76 15.77 90.88 3.74 5.18
2 0.5 2.0 1.50 0.87 4.40 5.58 6.40 19.93 127.46 4.15 6.41
3 0.5 2.0 1.52 1.05 5.28 6.37 5.86 13.66 80.08 3.87 6.06
4 0.5 2.0 1.79 0.95 4.45 5.39 5.71 21.81 124.56 3.77 5.68
5 0.5 2.0 1.59 0.84 4.98 5.78 5.77 19.23 110.99 3.64 6.88
6 0.5 2.0 1.32 0.99 4.52 5.81 6.43 17.20 110.56 4.19 5.87
Арифм. среднее 0.5* 2.0* 1.56* 0.98* 4.76* 5.83* 5.99* 17.93 * 107.42* 3.89* 6.01*
Ош. среднего 0.00 0.00 0.06 0.05 0.14 0.14 0.14 1.21 7.61 0.09 0.24
Станд. откл. 0.00 0.00 0.16 0.12 0.35 0.34 0.33 2.97 18.65 0.23 0.59
Коэфф. вариац. 0.00% 0.00% 10.05% 12.26% 7.46% 5.89% 5.54% 16.57% 17.36% 5.78% 9.77%
Медиана 0.5 2.0 1.56 0.97 4.73 5.80 5.82 18.22 110.77 3.82 5.97
Геом. ср. 0.5 2.0 1.55 0.97 4.75 5.82 5.98 17.72 105.99 3.89 5.99
* - достоверные различия по сравнению с показателями при введении субстанции дииндолилметана при p<0.05.

Концентрация дииндолилметана начинает определяться в системном кровотоке через 15 минут. Максимум концентрации Cmax достигается через 0.5 час порядка 1.6 мкг/мл (1.56±0.06 мкг/мл) и 2 часа порядка 1.0 мкг/мл (0.98±0.05 мкг/мл). Последующее снижение концентрации характеризуется временем половинного убывания Т1/2 порядка 4 часов (3.89±0.09 час). Общее среднее время присутствия препарата в организме - показатель MRT составляет порядка 6 часов (5.99±0.14 час). Величина кажущегося стационарного объема распределения - показатель Vss - составляет порядка 108 мл/кг.

Результаты исследования сравнительной фармакокинетики и биодоступности субстанции дииндолилметана при внутрижелудочном введении у крыс показали (табл.7):

Субстанция дииндолилметана.

Концентрация дииндолилметана начинает определяться в системном кровотоке через 15 минут. Максимум концентрации Cmax достигается через 1 час и составляет порядка 0.15 мкг/мл (0.15±0.01 мкг/мл). Последующее снижение концентрации характеризуется временем половинного убывания Т1/2 порядка 2 часов (2.11±0.04 час). Общее среднее время присутствия препарата в организме - показатель MRT составляет порядка 4.5 часов (4.46±0.16 час). Величина кажущегося стационарного объема распределения - показатель Vss - составляет порядка 1300 л/кг.

Мягкие желатиновые капсулы.

Концентрация дииндолилметана начинает определяться в системном кровотоке через 15 минут. Максимум концентрации Cmax достигается через 0.5 часа порядка 1.6 мкг/мл (1.52±0.06 мкг/мл) и 2 часа порядка 1.0 мкг/мл (0.98±0.05 мкг/мл). Последующее снижение концентрации характеризуется временем половинного убывания Т1/2 порядка 4 часов (3.89±0.09 час). Общее среднее время присутствия препарата в организме - показатель MRT составляет порядка 6 часов (5.99±0.14 час). Величина кажущегося стационарного объема распределения - показатель Vss - составляет порядка 108 мл/кг.

Полученные результаты свидетельствуют о минимальной биодоступности при внутрижелудочном введении субстанции дииндолилиметана, что, по-видимому, связано с ее практической нерастворимостью в воде, а также с инактивацией активного соединения химической средой ЖКТ. Введение активного вещества в мягких желатиновых капсулах в виде раствора в жидких маслах растительного и животного происхождения не только предохраняет его от воздействия кислой желудочной среды, но и обеспечивает практически 100% биодоступность.

Как видно из представленных данных, поставленная задача решена.

Получено лекарственное средство в виде мягких желатиновых капсул, содержащих 3,31-дииндолилметан в виде раствора, позволяющих на порядок увеличить биодоступность действующего вещества, и, как следствие, снизить его дозу. Полученное лекарственное средство нетоксично, безопасно при длительном введении, не обладает местно-раздражающим действием, не оказывает токсического воздействия на иммунную и репродуктивную системы.

Источник поступления информации: Роспатент

Showing 31-40 of 51 items.
20.03.2019
№219.016.e737

Способ лечения и профилактики арахно-энтомозов млекопитающих животных и лекарственное средство для лечения и профилактики арахно-энтомозов млекопитающих животных

Изобретение относится к области ветеринарии. Способ предусматривает обработку животного и/или мест его обитания инсектоакарицидным лекарственным средством. Лекарственное средство содержит фипронил, дифлубензурон и органический растворитель при следующем содержании ингредиентов, мас.%: фипронил...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002329797
Дата охранного документа: 27.07.2008
29.03.2019
№219.016.f74b

Желатиновые капсулы на основе 3,3-дииндолилметана и эпикатехин-3-галлата и способ их получения

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции в виде капсул, содержащей в качестве действующих веществ 3,3-дииндолилметан и эпикатехин-3-галлат, и способа получения этой композиции. Способ заключается в том, что смешивают...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002448700
Дата охранного документа: 27.04.2012
10.04.2019
№219.017.0429

Капельница для лекарственных препаратов для животных

Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано для нанесения жидкостей каплями на поверхность, в частности для нанесения инсектицидов на кожу животного. Капельница включает размещенную в матрице полиэтиленовую емкость с горловиной и конусным наконечником. Емкость выполнена в виде...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002375013
Дата охранного документа: 10.12.2009
12.04.2019
№219.017.0c0e

Препарат для профилактики и лечения гельминтозов лошадей

Изобретение относится к области ветеринарии. Препарат содержит соединение из группы авермектинов, празиквантел или фенасал и целевые добавки при следующем соотношении компонентов, мас.%: соединение из группы авермектинов - 0,05-10,0, празиквантел или фенасал - 3,0-70,0, целевые добавки -...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002279874
Дата охранного документа: 20.07.2006
12.04.2019
№219.017.0c10

Препарат для борьбы с гельминтозами животных

Изобретение относится к ветеринарии. Препарат содержит в качестве активных компонентов производное бензимидазола и оксиклозанид. Соединение компонентов в определенном соотношении обеспечивает не только высокий терапевтический эффект, но и расширяет спектр действия при уменьшенном содержании...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 02236225
Дата охранного документа: 20.09.2004
12.04.2019
№219.017.0c14

Ветеринарный препарат, обладающий антисептическим, репаративным и болеутоляющим действием

Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано при обработке животных с ранами различной этиологии и анатомической локализации, мокнущих экзем, ожогов и т.д. Препарат содержит мирамистин, хитозан и дистиллированную воду при следующем соотношении ингредиентов (в мас.%):...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002302860
Дата охранного документа: 20.07.2007
12.04.2019
№219.017.0c1c

Способ профилактики и лечения дерматологических заболеваний животных и лекарственное средство для его осуществления

Группа изобретений относится к области ветеринарной медицины. Способ включает нанесение на кожу средства, содержащего АСД Ф-2 и АСД Ф-3 в соотношении 1:1. При этом предварительно смешивают АСД Ф-3 с половиной расчетного количества растительного масла, перемешивают до однородного состояния,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002407483
Дата охранного документа: 27.12.2010
19.06.2019
№219.017.8917

Способ лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата у животных и лекарственное средство охлаждающе-разогревающего действия для его осуществления

Способ лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата у животных включает нанесение на область сустава лекарственного средства. В область сустава 1-2 раза в день втирают лекарственное средство, содержащее смесь взятых в равных соотношениях эфирных масел кедра, пихты, гвоздики, эвкалипта,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002426518
Дата охранного документа: 20.08.2011
19.06.2019
№219.017.8a74

Способ лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата у животных и лекарственное средство для его осуществления

Способ лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата у животных включает нанесение на область сустава лекарственного средства. На область сустава ежедневно 1-3 раза легкими втирающими движениями наносят до полного впитывания средство, содержащее комплексный фитоэкстракт - 0,5-7,0,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002432926
Дата охранного документа: 10.11.2011
19.06.2019
№219.017.8ac1

Способ очистки экстракта зеленого чая, лекарственное средство на его основе и способ профилактики и лечения заболеваний кожи

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине. Способ очистки заключается в том, что экстракт зеленого чая промывают хлористым метиленом, или хлороформом, или трихлорэтиленом путем суспендирования с последующим перемешиванием суспензии при комнатной температуре в течение...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002437672
Дата охранного документа: 27.12.2011
Showing 31-40 of 56 items.
01.03.2019
№219.016.c96e

Препарат для профилактики и лечения гельминтозов животных

Изобретение относится к ветеринарии. Препарат для профилактики и лечения гельминтозов животных содержит соединение из группы авермектинов, пирантел или его соль, празиквантел и целевую добавку, при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч.: соединение из группы авермектинов : пирантел или его...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002287332
Дата охранного документа: 20.11.2006
20.03.2019
№219.016.e734

Способ лечения и профилактики арахно-энтомозов млекопитающих животных и лекарственное средство для лечения и профилактики арахно-энтомозов млекопитающих животных

Изобретение относится к области ветеринарии. Способ предусматривает обработку животного и/или мест его обитания инсектоакарицидным лекарственным средством. Лекарственное средство содержит дифлубензурон, синтетический пиретроид и растворитель при следующем соотношении компонентов, мас.%:...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002329798
Дата охранного документа: 27.07.2008
20.03.2019
№219.016.e736

Способ лечения и профилактики арахно-энтомозов млекопитающих животных и лекарственное средство для лечения и профилактики арахно-энтомозов млекопитающих животных

Изобретение относится к области ветеринарии. Способ предусматривает обработку животного и/или мест его обитания инсектоакарицидным лекарственным средством. Лекарственное средство содержит фипронил, кинопрен или трипрен, или гидропрен, или метопрен и органический растворитель при следующем...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002329796
Дата охранного документа: 27.07.2008
20.03.2019
№219.016.e737

Способ лечения и профилактики арахно-энтомозов млекопитающих животных и лекарственное средство для лечения и профилактики арахно-энтомозов млекопитающих животных

Изобретение относится к области ветеринарии. Способ предусматривает обработку животного и/или мест его обитания инсектоакарицидным лекарственным средством. Лекарственное средство содержит фипронил, дифлубензурон и органический растворитель при следующем содержании ингредиентов, мас.%: фипронил...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002329797
Дата охранного документа: 27.07.2008
29.03.2019
№219.016.f74b

Желатиновые капсулы на основе 3,3-дииндолилметана и эпикатехин-3-галлата и способ их получения

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции в виде капсул, содержащей в качестве действующих веществ 3,3-дииндолилметан и эпикатехин-3-галлат, и способа получения этой композиции. Способ заключается в том, что смешивают...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002448700
Дата охранного документа: 27.04.2012
10.04.2019
№219.017.0429

Капельница для лекарственных препаратов для животных

Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано для нанесения жидкостей каплями на поверхность, в частности для нанесения инсектицидов на кожу животного. Капельница включает размещенную в матрице полиэтиленовую емкость с горловиной и конусным наконечником. Емкость выполнена в виде...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002375013
Дата охранного документа: 10.12.2009
12.04.2019
№219.017.0c0e

Препарат для профилактики и лечения гельминтозов лошадей

Изобретение относится к области ветеринарии. Препарат содержит соединение из группы авермектинов, празиквантел или фенасал и целевые добавки при следующем соотношении компонентов, мас.%: соединение из группы авермектинов - 0,05-10,0, празиквантел или фенасал - 3,0-70,0, целевые добавки -...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002279874
Дата охранного документа: 20.07.2006
12.04.2019
№219.017.0c14

Ветеринарный препарат, обладающий антисептическим, репаративным и болеутоляющим действием

Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано при обработке животных с ранами различной этиологии и анатомической локализации, мокнущих экзем, ожогов и т.д. Препарат содержит мирамистин, хитозан и дистиллированную воду при следующем соотношении ингредиентов (в мас.%):...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002302860
Дата охранного документа: 20.07.2007
12.04.2019
№219.017.0c1c

Способ профилактики и лечения дерматологических заболеваний животных и лекарственное средство для его осуществления

Группа изобретений относится к области ветеринарной медицины. Способ включает нанесение на кожу средства, содержащего АСД Ф-2 и АСД Ф-3 в соотношении 1:1. При этом предварительно смешивают АСД Ф-3 с половиной расчетного количества растительного масла, перемешивают до однородного состояния,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002407483
Дата охранного документа: 27.12.2010
09.06.2019
№219.017.7aa4

Способ получения 3,3'-дииндолилметана (dim)

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3,3'-дииндолилметана конденсацией индола с формальдегидом в водной среде в присутствии персульфата аммония или однозамещенного фосфата калия, в качестве катализатора, взятых в количестве от 0,001 до 0,005 моля на моль индола. Способ...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002350601
Дата охранного документа: 27.03.2009
+ добавить свой РИД