СПОСОБ ТАБЛЕТИРОВАНИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается способа получения таблеток, содержащих биологически активные ингредиенты, методом прямого прессования.

Известно использование воздействия вибрации на порошок при изготовлении таблеток методом прямого прессования. Согласно известному аналогу воздействие вибрации улучшало сыпучесть порошковой структуры, обеспечивало ее равномерную подачу питателем в матрицы. Наложение колебаний на поступательное перемещение пуансонов позволяло увеличить скорость истечения прессуемого материала, производить разрушение начальных связей между частицами исходного материала, улучшить взаимоподвижность частиц на позиции засыпки материала, что обеспечивало его точную дозировку. Вместе с тем вибрация на этих позициях обеспечивала более равномерную плотность в изделиях и уменьшение усилия прессования. Кроме того, наличие вибрации на позиции выталкивания способствовало снижению усилия выталкивания и исключению трещин и сколов на поверхности таблеток. Предложенная роторно-вибрационная таблеточная машина имела следующие регулируемые параметры вибрации: частоту вибрации 0-50 Гц, амплитуду вибрации 0-500 мкм (SU, авторское свидетельство 1648792 А1, В30 В 11/08, 15.05.1991; Печерский П.П. Роторно-вибрационная таблеточная машина (РВТМ-8) // Научно-технический информационный сборник статей. Передовой производственный опыт в медицинской промышленности, рекомендуемый для внедрения. Выпуск 11-12. - М.: Всесоюзный научно-исследовательский институт систем управления, экономических исследований и научно-технической информации, 1991, с.31-35).

Известен способ производства бифидобактерийных таблеток, который состоит в добавлении эфира глицериновой жирной кислоты в качестве связующего вещества в количестве 2-5% по весу и перемешивании с живым бифидобактерийным порошком в количестве 20-50% по весу таблетки, содержащей, как минимум, 2×10⁹ живых бифидобактерий на грамм таблетки, и далее прямом таблетировании полученной смеси (JP, 11080007 А, А61К 35/74, 9/20, 47/14).

Основными недостатками известных аналогов являются

- отсутствие качественного показателя, определяющего условия технологических операций, используемых при изготовлении таблеток, обеспечивающих оптимальное соотношения физико-химических и биологических показателей качества изготавливаемых таблеток иммунобиологических препаратов при максимально допустимой потере активности сухого биологически активного ингредиента;

- отсутствие условий технологических операций, обеспечивающих сочетание качества лекарственной формы и наличие заданных специфических свойств биологически активных ингредиентов в изготовленных таблетках при максимальной экономически допустимой потере активности сухого биологически активного ингредиента.

В основу заявляемого изобретения положена задача обеспечения сочетания качества лекарственной формы и наличия заданных специфических свойств биологически активных ингредиентов в изготовленных таблетках при использовании прямого прессования с вибрацией смесей, содержащих биологически активные ингредиенты, при максимально допустимой потере активности сухого биологически активного ингредиента.

Задача решена тем, что ингредиенты смеси для таблетирования, содержащей биологически активные ингредиенты, измельчают до достижения максимальной насыпной плотности отдельных ингредиентов при инактивации не более 50% исходного сухого биологически активного ингредиента, затем подвергают смесь воздействию вибрации до достижения максимальной насыпной плотности смеси и формируют таблетки прямым прессованием смеси при инактивации не более 50% сухого измельченного биологически активного ингредиента.

В результате проведенных исследований нами впервые показано, что для оптимального соотношения физико-химических показателей качества таблеток (прочности, распадаемости, истираемости и растворимости) и показателей биологической активности таблеток - специфических свойств биологически активных ингредиентов изготавливаемых таблеток - требуется учитывать наличие в смеси для таблетирования ингредиентов с пористыми частицами и монолитными частицами, имеющими преимущественно и различные размеры, а также возможность варьирования соотношения данных ингредиентов. Кроме того, по нашим данным для получения указанного оптимального соотношения показателей таблеток медицинских иммунобиологических препаратов необходимо ограничивать предел измельчения биологически активных ингредиентов, так как при увеличении степени измельчения сухих биологически активных ингредиентов их насыпная плотность сначала увеличивается, а затем уменьшается, и, кроме того, при увеличении степени измельчения биологически активных ингредиентов возрастает их инактивация. С учетом всего вышеизложенного, для получения оптимального соотношения физико-химических показателей качества и показателей биологической активности таблеток также впервые нами предложено использование двукратного (сначала при измельчении отдельных ингредиентов, затем при воздействии вибрации на смесь) измерения максимальной насыпной плотности (показатель использован в соответствии с: Белоусов В.А., Вальтер М.Б. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков. - М.: Медицина, 1980. - С.15-19) в сочетании с двукратным (сначала после измельчения отдельных ингредиентов, затем после прямого прессования смеси) определением инактивации сухого биологически активного ингредиента - при условии инактивации не более 50% сухого биологически активного ингредиента (качественного показателя, определяющего условия технологических операций, используемых при изготовлении таблеток медицинских иммунобиологических препаратов).

Согласно изобретению обеспечение сочетания качества лекарственной формы и наличия заданных специфических свойств биологически активных ингредиентов в изготовленных таблетках при использовании прямого прессования с вибрацией смесей, содержащих биологически активные ингредиенты, при максимально допустимой потере активности сухого биологически активного ингредиента обеспечивается тем, что ингредиенты смеси для таблетирования, содержащей биологически активные ингредиенты, измельчают до достижения максимальной насыпной плотности отдельных ингредиентов при инактивации не более 50% исходного сухого биологически активного ингредиента, затем подвергают смесь воздействию вибрации до достижения максимальной насыпной плотности смеси и формируют таблетки прямым прессованием смеси при инактивации не более 50% сухого измельченного биологически активного ингредиента.

Заявляемый способ таблетирования медицинских иммунобиологических препаратов является новым и в литературе не описан.

Техническим результатом заявляемого изобретения является обеспечение сочетания качества лекарственной формы и наличия заданных специфических свойств биологически активных ингредиентов в изготовленных таблетках при использовании прямого прессования с вибрацией смесей, содержащих биологически активные ингредиенты, при максимально допустимой потере активности сухого биологически активного ингредиента.

Сущность изобретения поясняется на следующих примерах, показывающих обеспечение сочетания качества лекарственной формы и наличия заданных специфических свойств биологически активных ингредиентов в изготовленных таблетках при использовании прямого прессования с вибрацией смесей, содержащих биологически активные ингредиенты, при максимально допустимой потере активности сухого биологически активного ингредиента при использовании заявляемого способа.

Пример 1. Ингредиенты смеси для таблетирования (сухой комплексный иммуноглобулиновый препарат, кальция стеарат, тальк) измельчали до достижения максимальной насыпной плотности отдельных ингредиентов, максимальной насыпной плотности измельченного сухого комплексного иммуноглобулинового препарата 0,34 г/см³ при инактивации не более 50% исходного сухого комплексного иммуноглобулинового препарата в титрах РПГА. Затем подвергали смесь воздействию вибрации до достижения максимальной насыпной плотности смеси 0,56 г/см³ и формировали таблетки прямым прессованием смеси при инактивации не более 50% сухого измельченного комплексного иммуноглобулинового препарата в титрах РПГА.

Изготовленные таблетки по прочности, распадаемости, истираемости и растворимости соответствовали требованиям ГФ XI, вып.2 (с.154-160). Содержание комплексного иммуноглобулинового препарата в таблетках соответствовало заданным значениям и составляло 150±20 мг на таблетку.

Пример 2. Ингредиенты смеси для таблетирования (сухая биомасса на основе культуры производственного штамма Bifidobacterium bifidum 791, кальция стеарат, тальк) измельчали до достижения максимальной насыпной плотности отдельных ингредиентов, максимальной насыпной плотности измельченной сухой биомассы на основе культуры производственного штамма Bifidobacterium bifidum 791 0,42 г/см³ при инактивации не более 50% исходной сухой биомассы на основе культуры производственного штамма Bifidobacterium bifidum 791 в колониеобразующих единицах. Затем подвергали смесь воздействию вибрации до достижения максимальной насыпной плотности смеси 0,5 г/см³ и формировали таблетки прямым прессованием смеси при инактивации не более 50% измельченной сухой биомассы на основе культуры производственного штамма Bifidobacterium bifidum 791 в колониеобразующих единицах.

Изготовленные таблетки по прочности, распадаемости, истираемости и растворимости соответствовали требованиям ГФ XI, вып.2 (с.154-160). Содержание сухой биомассы на основе культуры производственного штамма Bifidobacterium bifidum 791 в таблетках соответствовало заданным значениям и составляло 10⁸ колониеобразующих единиц на таблетку.

Пример 3. Ингредиенты смеси для таблетирования (сухая биомасса на основе культур Lactobacillus acidophilus штаммов 100аш, NK1 и К₃Ш₂₄, кальция стеарат, тальк) измельчали до достижения максимальной насыпной плотности отдельных ингредиентов, максимальной насыпной плотности измельченной сухой биомассы на основе культур Lactobacillus acidophilus штаммов 100аш, NK1 и К₃Ш₂₄ 0,54 г/см³ при инактивации не более 50% исходной сухой биомассы на основе культур Lactobacillus acidophilus штаммов 100аш, NK1 и К₃Ш₂₄ в колониеобразующих единицах. Затем подвергали смесь воздействию вибрации до достижения максимальной насыпной плотности смеси 0,6 г/см³ и формировали таблетки прямым прессованием смеси при инактивации не более 50% измельченной сухой биомассы на основе культур Lactobacillus acidophilus штаммов 100аш, NK1 и К₃Ш₂₄ в колониеобразующих единицах.

Изготовленные таблетки по прочности, распадаемости, истираемости и растворимости соответствовали требованиям ГФ XI, вып.2 (с.154-160). Содержание сухой биомассы на основе культур Lactobacillus acidophilus штаммов 100аш, NK1 и К₃Ш₂₄ в таблетках соответствовало заданным значениям и составляло 10⁸ колониеобразующих единиц на таблетку.