ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ НАБОР, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АСТМЫ

Настоящее изобретение относится к композициям, включающим агонист бета-2-рецептора и стероид, и к их применению для лечения воспалительных или обструктивных болезней дыхательных путей.

Формотерол, т.е. N-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-((2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил)амино)этил)фенил]формамид, прежде всего в форме его фумарата, представляет собой бронхолитическое средство, применяемое для лечения воспалительных или обструктивных болезней дыхательных путей. Фуроат мометасона, т.е. (11β,16α)-9,21-дихлор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион, который иначе обозначают как 17-(2'-фуроат) 9α,21-дихлор-16α-метил-1,4-прегнадиен-11β,17α-диол-3,20-диона, представляет собой противовоспалительный кортикостероид для местного применения, который описан в US 4472393.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей в результате применения комбинированной терапии с использованием формотерола или его соли, или сольвата и фуроата мометасона, может быть достигнуто неожиданно высокое терапевтическое действие, прежде всего синергетическое терапевтическое действие. Путем использования такой комбинированной терапии можно, например, существенно уменьшить дозы фуроата мометасона или формотерола, необходимые для достижения конкретного терапевтического действия, по сравнению с дозами, которые требуются при лечении с использованием только одного фуроата мометасона или формотерола, в результате чего минимизируются возможные нежелательные побочные действия. В частности, было установлено, что такие композиции, в частности композиции, содержащие формотерол и фуроат мометасона, вызывают противовоспалительное действие, которое существенно превышает действие, вызываемое формотеролом и фуроатом мометасона по отдельности, и что количество фуроата мометасона, необходимое для достижения конкретного противовоспалительного действия, может быть существенно уменьшено при использовании его в смеси с формотеролом, в результате чего снижается риск возникновения нежелательных побочных действий, обусловленных повторным введением стероида, используемого для лечения воспалительных или обструктивных болезней дыхательных путей.

Кроме того, при использовании комбинированной терапии по изобретению, прежде всего с использованием композиций, содержащих формотерол и фуроат мометасона, могут быть приготовлены лекарственные средства, которые характеризуются как быстрым началом действия, так и продолжительным действием. Более того, при использовании такой комбинированной терапии могут быть приготовлены лекарственные средства, которые приводят к существенному улучшению функции легких. Кроме того, при использовании комбинированной терапии по изобретению могут быть приготовлены лекарственные средства, которые позволяют более успешно бороться с обструктивными или воспалительными заболеваниями дыхательных путей или облегчать обострения таких болезней. Кроме того, при использовании композиций по изобретению могут быть приготовлены лекарственные средства, которые могут применяться при необходимости интенсивного лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей или которые уменьшают или устраняют необходимость применения для лечения быстродействующих лекарственных средств для экстренного лечения, таких как салбутамол или тербуталин; поэтому лекарственные средства, основанные на использовании композиций по изобретению, облегчают лечение обструктивной или воспалительной болезни дыхательных путей с помощью одного лекарственного средства.

Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является лекарственное средство, содержащее компонент (А) - формотерол или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват формотерола или указанной соли и компонент (Б) - фуроат мометасона, предназначенное для лечения воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей.

Для лечения воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество лекарственного средства, содержащего указанные выше компонент (А) и компонент (Б).

Следующим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая смесь эффективных количеств указанных выше компонентов (А) и (Б) необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Итак, указанные выше компоненты (А) и (Б) предназначены для применения в комбинированной терапии путем одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей.

Указанные выше компонент (А) или компонент (Б) используют для приготовления лекарственного средства, предназначенного для комбинированной терапии путем одновременного, последовательного или раздельного введения компонентов (А) и (Б) при лечении воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтический набор, предназначенный для лечения воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей, содержащий указанные выше компонент (А) и компонент (Б), в виде стандартных дозируемых форм, где указанные формы пригодны для одновременного, последовательного или раздельного введения этих компонентов в эффективных количествах.

Выражение "одновременное введение" в организм помимо одновременного приема двух отдельных дозированных лекарственных форм, одна из которых содержит компонент (А), а другая - компонент (Б), подразумевается также введение в организм фармацевтических композиций, содержащих оба действующих вещества в одной дозированной лекарственной форме (лекарственная форма, содержащая действующие вещества в постоянной унифицированной дозировке).

Под последовательным введением в организм в контексте настоящего изобретения подразумевается введение компонента (А), с одной стороны, и компонента (Б), с другой стороны, в виде отдельных дозированных лекарственных форм с интервалом, составляющим менее 12 часов, более предпочтительно с интервалом, составляющим 4 часа, более предпочтительно с интервалом, составляющим менее одного часа, наиболее предпочтительно с интервалом в 5 мин. или менее.

Под отдельным введением в организм в контексте настоящего изобретения подразумевается введение компонента (А), с одной стороны, и компонента (Б), с другой стороны, в виде отдельных дозированных лекарственных форм с интервалом 12 ч или более.

Фармацевтически приемлемые соли формотерола включают, например, соли с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, серная и фосфорная кислоты, и с органическими кислотами, такими как фумаровая, малеиновая, уксусная, молочная, лимонная, винная, аскорбиновая, янтарная, глутаровая, глюконовая, трикарбалилловая, олеиновая, бензойная, пара-метоксибензойная, салициловая, орто- и пара-гидроксибензойная, пара-хлорбензойная, метансульфоновая, пара-толуолсульфоновая и 3-гидрокси-2-нафталинкарбоновая кислоты.

Компонент (А) может находиться в форме любого изомера или в виде смеси различных форм изомеров, например в виде чистого энантиомера, смеси энантиомеров, рацемата или их смеси. Он может находиться в форме сольвата, например гидрата, например, как это описано в US 3994974 или US 5684199, а также могут присутствовать в конкретной кристаллической форме, например, описанной в WO 95/05805. Предпочтительно компонент (А) представляет собой фумарат формотерола, особенно предпочтительно в форме дигидрата.

Введение описанного выше лекарственного средства или фармацевтической композиции, т.е. компонентов (А) и (Б) в смеси или по отдельности, предпочтительно осуществляют путем ингаляции, т.е. компоненты (А) и (Б) или их смесь находятся в форме, пригодной для ингаляции. Форма лекарственного средства, предназначенная для ингаляции, т.е. содержащая компонент (А) и/или (Б), может представлять собой, например, композицию для мелкодисперсного распыления, такую как аэрозоль, содержащий действующее вещество, т.е. компоненты (А) и (Б) по отдельности или в смеси в виде раствора или дисперсии в пропелленте, или распыляемую композицию, содержащую дисперсию действующего вещества в водной, органической или водной/органической среде. Например, форма для ингаляции лекарственного средства может представлять собой аэрозоль, содержащий смесь компонентов (А) и (Б) в виде раствора или дисперсии в пропелленте, или комбинацию аэрозоля, содержащего компонент (А) в виде раствора или дисперсии в пропелленте, и аэрозоля, содержащего компонент (Б) в виде раствора или дисперсии в пропелленте. В другом варианте форма для ингаляции представляет собой распыляемую композицию, содержащую дисперсию компонентов (А) и (Б) в водной, органической или водной/органической среде, или комбинацию дисперсии компонента (А) в такой среде с дисперсией компонента (Б) в такой среде.

Аэрозольная композиция лекарственного средства, пригодная для применения в качестве формы для ингаляции, может содержать действующее вещество в виде раствора или дисперсии в пропелленте, который может быть выбран из любых известных в данной области пропеллентов. Пригодные для этой цели пропелленты включают углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан или изобутан, или смеси двух или большего количества таких углеводородов, и галогензамещенные углеводороды, например фторзамещенные метаны, этаны, пропаны, бутаны, циклопропаны или циклобутаны, прежде всего 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA134a) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA227), или смеси двух или большего количества таких галогензамещенных углеводородов. Если действующее вещество присутствует в пропелленте в виде суспензии, т.е. если оно присутствует в виде отдельных частиц, диспергированных в пропелленте, то аэрозольная композиция может также содержать замасливатель и поверхностно-активное вещество, которые могут быть выбраны из известных в данной области замасливателей и поверхностно-активных веществ. Другие пригодные аэрозольные композиции представляют собой аэрозольные композиции, не содержащие поверхностно-активные вещества или практически не содержащие поверхностно-активные вещества. Аэрозольная композиция может содержать приблизительно до 5 мас.%, например от 0,002 до 5 мас.%, от 0,01 до 3 мас.%, от 0,015 до 2 мас.%, от 0,1 до 2 мас.%, от 0,5 до 2 мас.% или от 0,5 до 1 мас.% действующего вещества в пересчете на массу пропеллента. Количество замасливателя и поверхностно-активного вещества, если они присутствуют, могут составлять до 5% и 0,5% соответственно в пересчете на массу аэрозольной композиции. Аэрозольная композиция может также содержать сорастворитель, такой как этанол, в количестве до 30% в пересчете на массу композиции, прежде всего для введения с помощью находящегося под давлением устройства для ингаляции, снабженного дозирующим клапаном.

В другом варианте осуществления изобретения форма для ингаляции представляет собой сухой порошок, т.е. компонент (А) и/или компонент (Б) находятся в виде сухого порошка, включающего тонкоизмельченный компонент (А) и/или компонент (Б) необязательно в сочетании с предпочтительно присутствующим тонкоизмельченным фармацевтически приемлемым носителем, который может представлять собой одно или несколько веществ, выбранных из веществ, применяемых в качестве фармацевтически приемлемых носителей в сухих порошкообразных композициях для ингаляции, например из сахаридов, включая моносахариды, дисахариды, полисахариды и сахарные спирты, такие как арабиноза, глюкоза, фруктоза, рибоза, манноза, сахароза, трегалоза, лактоза, мальтоза, крахмалы, декстран или маннит. Наиболее предпочтительным носителем является лактоза. Сухой порошок может находиться в желатиновых или пластиковых капсулах или в блистерных упаковках, предназначенных для применения в устройстве для ингаляции сухого порошка, предпочтительно в виде стандартных дозируемых форм, содержащих смесь компонентов (А) и/или (Б) в сочетании с носителем в количествах, достаточных для доведения общей массы порошка в каждой капсуле до 5 мг - 50 мг. В альтернативном варианте сухой порошок может содержаться в резервуаре устройства для ингаляции сухого порошка, вмещающем несколько доз.

В композиции по изобретению, находящейся в тонкоизмельченной форме, компоненты (А) и (Б) каждый могут иметь средний диаметр частиц приблизительно до 10 мкм, например от 0,1 до 5 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм. Если присутствует твердый носитель, то он обычно имеет максимальный диаметр частиц до 300 мкм, предпочтительно до 212 мкм, и обычно имеет средний диаметр от 40 до 100 мкм, предпочтительно от 50 до 75 мкм. Размер частиц действующего вещества и твердого носителя, присутствующего в композициях в виде сухого порошка, может быть уменьшен до требуемого уровня с помощью общепринятых методов, например, путем размалывания в воздухоструйной мельнице, шаровой мельнице или вибромельнице, путем микроосаждения, сушки распылением, лиофилизации или перекристаллизации из суперкритических сред.

Предназначенное для ингаляции лекарственное средство по изобретению может вводиться с помощью устройства для ингаляции, пригодного для конкретной формы, предназначенной для ингаляции, такие устройства хорошо известны в данной области. В соответствии с этим объектом изобретения является также фармацевтический продукт, представляющий собой описанные выше лекарственное средство или фармацевтическую композицию, в форме, пригодной для ингаляции, как она описана выше, в сочетании с одним или несколькими устройствами для ингаляции. Еще одним объектом изобретения является устройство для ингаляции или набор из двух или большего количества устройств для ингаляции, которые включают лекарственное средство или фармацевтическую композицию, как они описаны выше, в форме, пригодной для ингаляции, как она описана выше.

Если предназначенная для ингаляции форма действующего вещества представляет собой аэрозольную композицию, то устройство для ингаляции может представлять собой аэрозольный баллон, снабженный клапаном, приспособленным для выпуска определенной дозы, например, от 10 до 100 мкл, например, от 25 до 50 мкл, т.е. устройство, известное как ингалятор с дозирующим устройством. Такие пригодные аэрозольные баллоны и методы заполнения их аэрозольными композициями под давлением хорошо известны специалистам в области ингаляционной терапии. Например, аэрозольная композиция может вводиться с помощью баллона с покрытием, например, согласно методу, описанному в ЕР-А 0642992. Если предназначенная для ингаляции форма действующего вещества представляет собой распыляемую водную, органическую или водную/органическую дисперсию, то устройство для ингаляции может представлять собой известный распылитель, например обычный пневматический распылитель, такой как воздухоструйный распылитель или ультразвуковой распылитель, который может содержать, например от 1 до 50 мл, обычно от 1 до 10 мл дисперсии; или ручной распылитель, например, электронно-управляемое устройство, такое как AERx (фирма Aradigm, США) или механическое устройство, такое как распылитель типа RESPIMAT (фирма Boehringer Ingelheim), который позволяет распылять намного меньшие объемы, чем обычные распылители, например от 10 до 100 мкл. Если предназначенная для ингаляции форма действующего вещества представляет собой форму, состоящую из тонкоизмельченных отдельных частиц, то устройство для ингаляции может представлять собой, например, устройство для ингаляции сухого порошка, приспособленное для введения сухого порошка из капсулы или блистерной упаковки, содержащей сухой порошок, включающий стандартную дозу компонента (А) и/или (Б), или устройство для ингаляции сухого порошка, содержащее несколько доз (MDPI), приспособленное для введения при однократном нажатии, например 5-25 мг сухого порошка, включающего стандартную дозу компонента (А) и/или (Б). Такие устройства, пригодные для ингаляции сухого порошка, хорошо известны. Например, пригодным устройством для введения сухого порошка в капсулированной форме является устройство, описанное в US 3991761, а пригодным MDPI-устройством является устройство, описанное в WO 97/20589.

Лекарственное средство по изобретению предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую смесь указанного выше компонента (А) и указанного выше компонента (Б) предпочтительно в сочетании с описанным выше фармацевтически приемлемым носителем.

Массовое соотношение формотерола или его соли или сольвата и фуроата мометасона в целом может составлять от 2:1 до 1:2000, например от 1:1 до 1:1000, от 1:2 до 1:100 или от 1:5 до 1:50. Более предпочтительно это соотношение составляет от 1:10 до 1:25, например от 1:15 до 1:25. Два лекарственных средства могут вводиться по отдельности в таком же соотношении. Конкретные примеры такого отношения с округлением до ближайшего целого числа включают 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20, 1:21, 1:22, 1:23, 1:24 и 1:25. Приведенные выше массовые соотношения прежде всего пригодны для тех случаев, когда компонент (А) представляет собой дигидрат фумарата формотерола. Таким образом, поскольку молекулярные массы дигидрата фумарата формотерола и фуроата мометасона составляют 840,9 и 521,4 соответственно, то соответствующие молярные соотношения компонентов (А) и (Б) в целом могут составлять от 1,24:1 до 1:3227, например от 0,62:1 до 1:1613, от 1:3,2 до 1:161, от 1:8,1 до 1:80,7; более предпочтительно от 1:16,1 до 1:40,3, например, от 1:24,2 до 1:40,3; конкретными примерами такого молярного отношения являются 1:16,1, 1:17,8, 1:19,4, 1:21, 1:22,6, 1:24,2, 1:25,8, 1:27,4, 1:29, 1:30,7, 1:32,3, 1:33,9, 1:35,5, 1:37,1, 1:38,7 и 1:40,3.

Пригодная суточная доза формотерола или его соли или сольвата, прежде всего дигидрата фумарата формотерола, в композиции по изобретению, предназначенная для ингаляции, может составлять от 1 до 72 мкг, например от 1 до 60 мкг, как правило, от 3 до 50 мкг, предпочтительно от 6 до 48 мкг, например от 6 до 24 мкг. Пригодная суточная доза фуроата мометасона, предназначенная для ингаляции, может составлять от 50 до 2000 мкг, например, от 100 до 2000 мкг, от 100 до 1600 мкг, от 100 до 1000 мкг, или от 100 до 800 мкг, предпочтительно от 200 до 500 мкг, например от 200 до 400 мкг. Точная применяемая доза должна, конечно, зависеть от подлежащего лечению состояния, пациента и эффективности устройства для ингаляции.

Пригодная стандартная доза применяемого в качестве компонента (А) формотерола, прежде всего дигидрата фумарата формотерола, может составлять от 1 до 72 мкг, например от 1 до 60 мкг, обычно от 3 до 48 мкг, предпочтительно от 6 до 36 мкг, особенно предпочтительно от 12 до 24 мкг. Пригодная стандартная доза фуроата мометасона (компонента (Б)) может составлять от 25 мкг до 2000 мкг, например от 50 мкг до 1000 мкг, предпочтительно от 500 мкг до 800 мкг, более предпочтительно от 100 до 500 мкг, особенно предпочтительно от 100 до 400 мкг, например от 200 до 400 мкг. Эти стандартные дозы могут предпочтительно вводиться один или два раза в день в соответствии с указанной выше предпочтительной суточной дозой. Для целей обычного употребления предпочтительной является стандартная доза, включающая 6 мкг или 12 мкг компонента (А) и 50 мкг или 100 мкг фуроата мометасона (компонента (Б)).

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения, где фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой сухой порошок в капсуле, содержащий стандартную дозу компонентов (А) и (Б), например, предназначенную для ингаляции с помощью ингалятора, вмещающего одну капсулу, капсула может предпочтительно содержать (в случае, когда компонент (А) представляет собой дигидрат фумарата формотерола) от 3 мкг до 36 мкг компонента (А), предпочтительно от 6 мкг до 24 мкг компонента (А), особенно предпочтительно от 12 мкг до 24 мкг компонента (А), и от 25 мкг до 800 мкг компонента (Б), например, от 25 мкг до 500 мкг или от 25 мкг до 400 мкг, предпочтительно от 50 мкг до 400 мкг компонента (Б), особенно предпочтительно от 100 до 400 мкг компонента (Б), в сочетании с описанным выше фармацевтически приемлемым носителем, взятом в количестве, необходимом для того, чтобы общая масса сухого порошка в капсуле составляла от 5 мг до 50 мг, например 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг или 50 мг, предпочтительно от 20 до 25 мг, особенно предпочтительно 25 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой сухой порошок, предназначенный для введения из резервуара ингалятора для сухого порошка, вмещающего несколько доз, приспособленного для введения при одном нажатии от 3 мг до 25 мг порошка, содержащего стандартную дозу компонентов (А) и (Б), например, где компонент (А) представляет собой дигидрат фумарата формотерола, причем порошок содержит от 3 до 36 мас. част., предпочтительно от 6 до 24 мас. част., особенно предпочтительно от 12 до 24 мас. част. компонента (А); от 25 до 800 мас. част., предпочтительно от 50 до 400 мас. част., особенно предпочтительно от 100 до 400 мас. част. компонента (Б); и от 2164 до 24972 мас. част., предпочтительно от 4164 до 14972 мас. част., особенно предпочтительно от 4164 до 9972 мас. част. описанного выше фармацевтически приемлемого носителя.

В соответствии с вышеизложенным в изобретении также предложен фармацевтический набор, включающий описанные выше компоненты (А) и (Б) в виде отдельных стандартных дозируемых форм, причем указанные формы пригодны для введения эффективных количеств компонентов (А) и (Б). Кроме того, такой набор дополнительно включает одно или несколько устройств для ингаляции, предназначенных для введения компонентов (А) и (Б). Например, набор может включать одно или несколько устройств для ингаляции сухого порошка, приспособленных для введения сухого порошка из капсулы, вместе с капсулами, содержащими сухой порошок, включающий стандартную дозу компонента (А), и капсулами, содержащими сухой порошок, включающий стандартную дозу компонента (Б). В другом варианте набор может включать вмещающее несколько доз устройство для ингаляции сухого порошка, имеющее в своем резервуаре сухой порошок, содержащий компонент (А), и вмещающее несколько доз устройство для ингаляции сухого порошка, имеющее в своем резервуаре сухой порошок, содержащий компонент (Б). Еще в одном варианте набор может включать ингалятор с дозирующим клапаном, содержащий аэрозоль, представляющий собой компонент (А) в пропелленте, и ингалятор с дозирующим клапаном, содержащий аэрозоль, представляющий собой компонент (Б) в пропелленте.

Лечение воспалительных или обструктивных болезней дыхательных путей согласно изобретению может представлять собой симптоматическое или профилактическое лечение. Воспалительные или обструктивные болезни дыхательных путей, для которых применимо настоящее изобретение, включают астму любого типа и происхождения, в том числе наследственную (неаллергическую) бронхиальную астму и приобретенную (аллергическую) бронхиальную астму. Лечение астмы также охватывает лечение пациентов, например, возрастом менее 4 или 5 лет, у которых имеются симптомы стридора и которые диагностированы или могут быть диагностированы как "стридорные дети", представляющие собой определенную категорию пациентов, имеющую важное медицинское значение, и которых в настоящее время часто относят к ранним астматикам или астматикам первой фазы. (Для удобства это конкретное астматическое состояние называют "синдромом стридорного ребенка").

Эффективность профилактического лечения астмы может быть оценена по уменьшению частоты или серьезности симптоматических приступов, например острого приступа астмы или бронхостеноза, по улучшению функции легких или улучшению гиперреактивности дыхательных путей. Кроме того, она может быть оценена по уменьшению потребности в другой симптоматической терапии, т.е. терапии, предназначенной или предлагаемой для ограничения или прекращения симптоматических приступов, когда они начинаются, например терапии с применением противовоспалительных (например, кортикостероидов) или бронхолитических средств. Профилактическое действие в отношении астмы может быть особенно наглядно продемонстрировано на пациентах, подверженных "утреннему погружению". "Утреннее погружение" представляет собой известный астматический синдром, характерный для значительного процента астматиков и характеризующийся приступом астмы, например, между 4 и 6 часами утра, т.е. в период времени, обычно существенно отдаленный от времени осуществления какой-либо ранее проводимой симптоматической терапии.

Другие воспалительные или обструктивные болезни и состояния дыхательных путей, для которых применимо настоящее изобретение, включают острую травму легкого (ОТЛ), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), хроническую обструктивную легочную болезнь, болезнь дыхательных путей или легких (COPD, COAD or COLD), включая хронический бронхит и эмфизему, бронхоэктаз и обострение реактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии, в частности терапии с применением ингаляции другого лекарственного средства. Другие воспалительные или обструктивные болезни дыхательных путей, для которых применимо настоящее изобретение, включают пневмокониоз (воспалительное часто встречающееся заболевание легких, часто сопровождающееся хронической или острой обструкцией дыхательных путей, возникающей вследствие многократного вдыхания пыли) любого типа или происхождения, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.

Изобретение проиллюстрировано с помощью приведенных ниже примеров, в которых части представляют собой мас. части, если не указано иное.

Пример 1 - Аэрозольная композиция для ингалятора с дозирующим клапаном

Пример 3

Сухой порошок, пригодный для введения из резервуара ингалятора, вмещающего несколько доз, описанного в WO 97/20589, получают путем смешения 12 частей дигидрата фумарата формотерола, который предварительно размалывают в воздухоструйной мельнице до получения частиц со средним диаметром 1-5 мкм, 250 частей фуроата мометасона, который аналогичным образом предварительно размалывают до получения частиц со средним диаметром 1-5 мкм и 4738 частей моногидрата лактозы, имеющего диаметр частиц менее 212 мкм.

Примеры 4-92

Повторяют процесс, описанный в примере 3, но при этом используют указанные в приведенной ниже таблице количества ингредиентов вместо соответствующих количеств, использованных в указанном примере:

Пример 93

Приготавливают желатиновые капсулы, пригодные для использования в капсульном ингаляторе, таком как ингалятор, описанный в US 3991761, причем каждая капсула содержит сухой порошок, который получают путем смешения 12 мкг дигидрата фумарата формотерола, предварительно размолотого в воздухоструйной мельнице до получения частиц, имеющих средний диаметр 1-5 мкм, 250 мкг фуроата мометасона, который аналогичным образом предварительно размалывают до получения частиц со средним диаметром 1-5 мкм и 24738 мкг моногидрата лактозы, имеющего диаметр частиц менее 212 мкм.

Примеры 94-152

Повторяют процесс, описанный в примере 93, но при этом используют указанные в приведенной ниже таблице количества ингредиентов вместо соответствующих количеств, использованных в указанном примере:

Примеры 153-216

Повторяют процесс, описанный в примере 3, но при этом используют указанные в приведенной ниже таблице количества ингредиентов вместо соответствующих количеств, использованных в указанном примере:

Примеры 177-281

Повторяют процесс, описанный в примере 93, но при этом используют указанные в приведенной ниже таблице количества ингредиентов вместо соответствующих количеств, использованных в указанном примере: