N-замещенные N'-(1-алкилтетразол-5-ил)-тринитроацетимидамиды и способ их получения

Изобретение относится к области химии нитрометильных производных ацетимидамидов, замещенных по одному из атомов азота гетероциклом тетразолом и по другому атому азота различными группами, и способу их получения.

N-Замещенные N'-(1-алкилтетразол-5-ил)-тринитроацетимидамиды могут использоваться в качестве энергонасыщенных материалов, полупродуктов в синтезе энергонасыщенных материалов (наличие эксплозофорной тринитрометильной группы и цикла тетразола), биологически активных веществ, обладающих цитотоксической активностью, и полупродуктов в синтезе биологически активных веществ, также обладающих цитотоксической активностью (см. приложение 1). Это свидетельствует о возможном практическом применении изобретения: изготовление на основе N-замещенных N'-(1-алкилтетразол-5-ил)-тринитроацетимидамидов компонентов взрывчатых веществ и лекарственных препаратов.

Известно три способа (способы-аналоги) построения структуры N-замещенных N'-(тетразол-5-ил)имидамидов. Первый заключается во взаимодействии 5-аминотетразола и бензальдегидом с образованием N,N'-ди(тетразол-5-ил)бензимидамида [1] [1. Henry R.A., Finnegan W.G. Mono-alkylation of Sodium 5-Aminotetrazole in Aqueous Medium.// J. Am. Chem. Soc. - 1954. - Vol. 76. №3. - P. 923-926]:

Второй основан на реакции 5-аминотетразола с триэтилортоформиатом и арил- или гетериламинами [2] [2. Vinogradoff А.Р., Peet N.P. Development of a new synthesis of 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinone, sodium salt via an amidine intermediate // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1989. - Vol. 26. - №1. - P. 97-103; Patent US 4761474, date of patent 02.08.1988]:

В основе третьего способа лежит реакция 5-аминотетразола с нитрилами [3] [3. V.A. Dorokhov, A.R. Amamchyan, V.S. Bogdanov, Т.A. Shchegoleva Synthesis of N-(5-tetrazolyl)amidines from 5-aminotetrazole and nitriles using organoboranes // Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, Division of chemical science. - 1987. - Vol. 36. - №11. - P. 2436-2438]:

R = Me; Ph

Все вышеперерчисленные способы-аналоги не позволяют получать N-замещенные N'-(1-алкилтетразол-5-ил)-тринитроацетимидамиды. Способ-прототип получения N-замещенных N'-(1-алкилтетразол-5-ил)-тринитроацетимидамидов не обнаружен. Это свидетельствует о научной новизне и изобретательском уровне предполагаемого изобретения.

Техническим результатом изобретения являются: создание новых веществ, к которым не выработана резистентность опухолевых клеток.

Исходные 3-алкил-5-тринитрометилтетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-оны получают по методике [4] [4. Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Конденсированные тетразоло-1,3,5-триазины. 3. Синтез 3-R-5-тринитрометилтетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов // Химия гетероцикл. соединений. - 2006. - №3. - С. 466-467].

Технический результат достигается тем, что N-замещенные N'-(1-алкилтетразол-5-ил)-тринитроацетимидамиды обладают общей формулой:

где R₁ = СН₃; СН₂-СН=СН₂; Ad

R₂ = Н; COOR₃

R₃ = Alk; замещенный Alk, a

способ получения N-замещенных N'-(1-алкилтетразол-5-ил)-тринитроацетимидамидов по п. 1, заключающийся во взаимодействии 3-алкил-5-тринитрометилтетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов с водой в среде ацетона или спиртами в среде дихлорэтана или самого спирта.

Исходные 3-алкил-5-тринитрометилтетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-оны получают по методике [4] [4. Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Конденсированные тетразоло-1,3,5-триазины. 3. Синтез 3-R-5-тринитрометилтетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов // Химия гетероцикл. соединений. - 2006. - №3. - С. 466-467].

Для лучшего понимания предлагаемого способа рассмотрим несколько примеров синтеза N-(1-метилтетразол-5-ил)-2,2,2-тринитроацетимидамида и N-замещенных N'-(1-алкилтетразол-5-ил)-тринитроацетимидамидов.

Пример 1. К 10 мл соответствующего спирта при перемешивании и температуре 20-25°С присыпали порциями в течение 10 минут 0,003 моль 3-алкил-5-тринитрометилтетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она 1, 2 или 3. Реакционную смесь перемешивали при температуре 20-25°С до окончания реакции, которое фиксировали по данным ТСХ на исходные соединения 1, 2 или 3 (см. табл. 1). Избыток спирта удаляли при пониженном давлении, остаток обрабатывали 2 раза по 4 мл изо-пропанолом и 2 раза по 4 мл диэтиловым эфиром. Нерастворившийся продукт отфильтровывали и сушили на воздухе. Выход продуктов 4-8 и 13-15 представлены в табл. 1. ИК, ЯМР ¹Н и ¹³С представлены в таблице (см. приложение 2).

Пример 2. К 10 мл дихлорэтана и определенному количеству соответствующего спирта (см. табл. 2) при перемешивании и температуре 20-25°С присыпали порциями в течении 10 минут 0,003 моль 3-алкил-5-тринитрометилтетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она 1, 2 или 3. Реакционную смесь перемешивали при температуре 30-35°С до окончания реакции, которое фиксировали по данным ТСХ на исходные соединения 1, 2 или 3 (см. табл. 2). Дихлорэтан и избыток спирта удаляли при пониженном давлении, остаток обрабатывали 2 раза по 4 мл изо-пропанолом и 2 раза по 4 мл диэтиловым эфиром. Нерастворившийся продукт отфильтровывали и сушили на воздухе. Продукт 11 после промывки растворителями вакуумировали до постоянного веса. Выход продуктов 4, 9-12, 14-15 представлены в табл. 2. ИК, ЯМР ¹Н и ¹³С представлены в таблице (см. приложение 2).

Пример 3. К 10 мл ацетона и 1,1 мл (0,06 моль) воды при перемешивании и температуре 20-25°С присыпали порциями в течение 10 минут 0,003 моль 3-метил-5-тринитрометилтетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она 1. Реакционную смесь перемешивали при температуре 40-45°С в течение 24 часов, добавляли еще 2,2 мл (0,12 моль) воды и выдерживали до окончания реакции, которое фиксировали по данным ТСХ на исходное соединение 1. Избыток ацетона испаряли при пониженном давлении, остаток обрабатывали 2 раза по 10 мл воды. Нерастворившийся продукт отфильтровывали и сушили на воздухе. Выход 16 - 80%, Т.пл. = 127-128°С (с разл.). ИК, ЯМР ¹Н и ¹³С представлены в таблице (см. приложение 2).

ИК спектры зарегистрированы на фурье-спектрофотометре Avatar 360ESP с использованием приставки нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО). Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С зарегистрированы на спектрометре JEOL JNM ЕСХ-400 (400 и 100 МГц соответственно) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС. Элементный анализ выполнен на приборе Eurovector ЕА 3000. Температуры плавления определены на приборе Gallenkamp и не исправлены. Контроль за ходом реакций и чистотой полученных соединений осуществлен методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254 (визуализация хроматограмм УФ облучением при 254 нм).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать N-замещенные N'-(1-алкилтетразол-5-ил)-тринитроацетимидамиды взаимодействием 3-алкил-5-тринитрометилтетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов с водой в среде ацетона или спиртами в среде ДХЭ или самого спирта.

Объединенная формула для соединений 16 и 4-15 имеет вид

где R₁=СН₃; СН₂-СН=СН₂; Ad

R₂=Н; COOR₃

R₃=Me; Pr; i-Pr; t-Bu; CH₂Ph; CH₂CH₂F; CH₂CH₂Ad; (CH₂)₇CH₃;

CH₂C≡CH;

Приложение 1.

Цитотоксическая активность N-замещенных N'-(1-алкилтетразол-5-ил)-тринитроацетимидамидов и их производных.

На основе N-замещенных N'-(1-алкилтетразол-5-ил)-тринитроацетимидамидов получен ряд производных, которые обладают цитотоксической активностью на некоторых клеточных линиях опухолей человека in vitro.

Денитрованием N-замещенных N'-(1-алкилтетразол-5-ил)-тринитроацетимидамидов синтезированы натриевые соли N-замещенных N'-(1-алкилтетразол-5-ил)-динитроацетимидамидов, из которые получены N-замещенные N'-(1-алкилтетразол-5-ил)-хлор(бром)динитроацетимидамиды.