×
29.12.2018
218.016.acdc

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛАППАКОНИТИН ГИДРОБРОМИДА

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения лаппаконитин гидробромида. Способ получения лаппаконитин гидробромида путем щелочной обработки 5% раствором соды измельченного растительного сырья, экстракции органическим растворителем, отгонки из экстракта органического растворителя, при этом в качестве растительного сырья используют корни аконита северного, в качестве органического растворителя - бензол, толуол или метил-трет-бутиловый эфир, остаток после отгонки растворителя обрабатывают спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с выделением лаппаконитин гидробромида либо ацетоном или этанолом с последующим выделением лаппаконитина кристаллизацией, обработкой последнего спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с получением лаппаконитин гидробромида. Вышеописанный способ сокращает число стадий процесса и повышает выход и чистоту лаппаконитин гидробромида. 9 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Способ получения лаппаконитин гидробромида

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения лекарственных веществ из растительного сырья, и касается получения лаппаконитин гидробромида, используемого в медицинской практике как противовоспалительное, анальгезирующее, антиаритмическое средство. Источником лаппаконитин гидробромида являются растения рода Aconitum, из которых экстрагируют свободное основание лаппаконитин (с промежуточным выделением его или без выделения) с последующим переводом его в бромистоводородную соль -целевой продукт лаппаконитин гидробромид.

Известные способы экстракции лаппаконитина основаны на обработке вышеуказанного растительного сырья различными растворителями: метанолом (Marion L., Fonzer L., Wilkins C.K., Boca Jr and J.P., Sandberg F., Thorsen R., Linden E. // Can J. Chem. 1967. vol. 45, pp. 969-973); 80%-ным этанолом (Ross A., Pelletier S.W. // Tetrahedron. 1992, vol. 48, №7, pp. 1183-1192), 50-80% -ным ацетоном (RU 2123347 20.12.1998), дихлорэтаном (Платонова Т.Ф., Кузовков А.Д., Массагетов П.С. // ЖОХ. - 1958, с. 258-261); хлороформом (Усманова С.К., Тельнов В.А., Юнусов М.С., Абдуллаев Н.Д., Шретер А.И., Филиппова Г.Б. // ХПС. - 1987, с. 879-883.

Описан ряд технических решений, направленных на методы получения лаппаконитина, так предложен метод ультразвуковой экстракции лаппаконитина из A. sinomontanum (CN102617468 01.08.2012), метод выделения и очистки лаппаконитина из корней аконита ультразвуковой экстракцией с последующим использованием катионнообменной смолы (CN101967124 09.02.2011), метод получения лаппаконитина сверхкритической экстракцией CO2 из Aconitum sinomontanum (CN 102649776 29.08.2012).

В патентной литературе описан ряд технических решений, направленых на разработку оптимизации способов получения лаппаконитин гидробромида, как антиаритмического средства. В качестве растительного сырья используют траву или корни растений вида Aconitum (A.septentrionale, A. leucostomum), промежуточно выделяя лаппаконитин с последующим переводом его в гидробромид, используя различные схемы экстракции (RU 2123347 20.12.1998, RU 2295355 20.03.2007, RU 2012152604 20.06.2014, RU 2545799 04.26.2012), а также экстракцию в присутствии адсорбентов или минеральных солей, или окислов, или твердых органических кислот, или их солей, или углеводов, или мочевины при механической обработке (RU 2176919 20.12.2001). Имеется техническое решение, раскрывающее промышленный способ получения и очистки лаппаконитина гидробромида (RU 2518742 10.06.2014). Предложен также способ синтеза гидробромида лаппаконитина путем взаимодействия лаппаконитина и 1, 6-дибромгексана в диметилформамиде (CN 1923815 07.03.2007).

Как правило в приведенных выше технических решениях присутствуют следующие стадии: экстракция измельченного сухого растительного сырья органическим растворителем, упаривание полученного экстракта до полного удаления растворителя, подкисление остатка до кислой реакции, экстракция полученного кислого раствора не смешивающимся с водой органическим растворителем для удаления примесей неосновного характера, подщелачивание водного раствора до щелочной реакции, отделение выделяющегося лаппаконитина (фильтрованием или экстракцией), переведение основания лаппаконитина в гидробромид действием бромистоводородной кислоты, очистка до фармакопейной чистоты гидробромида лаппаконитина кристаллизацией из спирта. В некоторых случаях дополнительно используют колоночную хроматографию на окиси алюминия для доочистки основной массы основания лаппаконитина или объединенных маточников. К недостаткам такого рода способов относится многостадийность процесса, наличие агрессивных средств, большой расход растворителей, энергоемкость процесса.

Имеются технические решения, описывающие получение лаппаконитин гидробромида, где на первом этапе проводится щелочная обработка сырья с целью перевода солей алкалоидов в свободные основания, так предложен процесс получения лаппаконитин гидробромида из корней аконита, включающий на первом этапе обработку корней аконита (A. sinomontanum) гидроксидом натрия (CN 103360311 23.10.2013). Способ включает следующие этапы: измельчение корней аконита, подщелачивание с помощью гидроксида натрия до pH 10, экстракция смесью метилового и этилового спирта (v/v 2:1) в течение 5 часов при нагревании 40-50°С с получением неочищенного экстракта; проведение кислотной обработки упаренного экстракта 2% соляной кислотой, подщелачивание до pH5 и удаление слабоосновных примесей, подщелачивание до pH 9, отделение выпавших алкалоидов, сушка, растворение в спирте, пропускание через окись алюминия для осветления раствора, кристаллизация с выделением лаппаконитина, перекристаллизация, обработка бромистоводородной кислотой с получением лаппаконитин гидробромида. К недостатку метода относится использование токсичного метанола, наличие агрессивных сред. Нагревание в спиртах при наличии щелочи повышает вероятность гидролиза лаппаконитина до N-дезацетиллаппаконитина.

Наиболее близким к заявленному является способ получения лаппаконитина из корней аконита с помощью низкокипящего комбинированного органического растворителя (CN 103819404A 28.05.2014), включающий щелочную обработку 3-5% раствором щелочи (соды) измельченных корней аконита (A. sinomontanum) с последующей экстракцией методом настаивания в течении 2-3 дней при соотношении сырье-экстрагент 1:4, повторной экстракции в течении 1-2 дней при соотношении сырье-экстрагент 1:3, где в качестве экстрагента используется комбинация низкокипящих органических растворителей - хлористый метилен (или хлороформ): ацетон: метанол: этил ацетат, с последующей

отгонкой растворителей, кристаллизацией суммы алкалоидов из спирта. Дальнейшая обработка включает растворение алкалоидов в кислоте (серная, соляная, азотная и т.д.); фильтрование, подщелачивание раствора до рН 7.5-8 и отделение суммы алкалоидов фильтрованием; растворение их в хлороформе (ацетоне, этилацетате, неполярных растворителях) и обесцвечивание раствора пропусканием через окись алюминия, отгонка растворителя с получением суммы N-дезацетиллаппаконитина и лаппаконитина в соотношении 1:2 и последующее ацилирование хлористым ацетилом в присутствии триэтиламина и диметиламинопиридина с целью повышения выхода лаппаконитина. К недостаткам метода относится необходимость хроматографирования для отделения окрашенных примесей, а также использование кислых сред, что приводит к получению большого количества N-дезацетиллаппаконитина, образующегося вследствии гидролиза лаппаконитина.

Задача, на решение которой направлено заявленное изобретение, заключается в увеличении выхода лаппаконитин гидробромида и сокращении числа стадий процесса.

Поставленная задача достигается разработкой способа получения лаппаконитин гидробромида, основанного на щелочной обработке корней аконита северного (A. Septentrionale) с последующей экстракцией бензолом, толуолом или метил-трет-бутиловым эфиром, что, за счет большей избирательности растворителей, позволяет сократить число стадий процесса и повысить выход.

Сущность заявленного технического решения состоит в следующем: измельченное растительное сырье обрабатывают 5% раствором соды и экстрагируют бензолом, толуолом или метил-трет-бутиловым эфиром (5-6 кратно). Из экстракта отгоняют растворитель и обрабатывают остаток спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с выделением лаппаконитин гидробромида, либо ацетоном или этанолом с последующим выделением лаппаконитина кристаллизацией и переводом его в лаппаконитин гидробромид обработкой спиртовым раствором бромистоводородной кислоты.

Использование предлагаемого способа в сравнении с известным обеспечивает следующие преимущества:

сокращение числа стадий процесса, что достигается использованием на стадии экстракции более избирательного экстрагента - бензола, толуола или

метил-трет-бутилового эфира и повышение выхода как промежуточного продукта - лаппаконитина, так и лаппаконитин гидробромида.

Применение более избирательных экстрагентов позволяет получить слабо окрашенные экстракты с меньшим содержанием сопутствующих веществ, не проводить подкисление и извлечение балластных веществ, что в конечном итоге приводит к сокращению длительности процесса за счет сокращения числа стадий без снижения качества, а также повышает выход за счет снижения потерь, связанных со стадией удаления балластных веществ. Фармакопейная чистота (95%) может быть достигнута однократной перекристаллизацией.

Отсутствие стадии подкисления снижает риск гидролиза лаппаконитина до N-дезацетиллаппаконитина и коррозии аппаратуры.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Образец 1

Пример 1.

Смачивали 50 г измельченных корней аконита северного 5%-ным раствором соды, выдерживали в течение 2 часов. Влажные корни экстрагировали бензолом методом настаивания в течение 5 часов при комнатной температуре. Операцию повторяли 6-кратно (1×250 мл, 5×200 мл). Объединенные экстракты фильтровали, отгоняли бензол, к остатку приливали 5 мл ацетона и оставляли на 12 часов для кристаллизации. Выпавший лаппаконитин отфильтровывали, промывали минимальным количеством ацетона (2 мл). Получили 0.616 г технического лаппаконитина с чистотой 87.0% по данным ВЭЖХ, который перекристаллизовывали из этанола. Получили 0.469 г лаппаконитина с чистотой 92% по данным ВЭЖХ. Лаппаконитин переводили в лаппаконитин гидробромид обработкой 5 мл 5% спиртового раствора бромистоводородной кислоты с последующей выдержкой в течение 5 час. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали минимальным количеством этанола (3 мл). Получили 0.467 г лаппаконитин гидробромида с чистотой 96,5% по данным ВЭЖХ

Пример 2

Смачивали 50 г измельченных корней аконита северного 5%-ным раствором соды, выдерживали в течение 2 часов. Влажные корни экстрагировали бензолом методом настаивания в течение 48 часов при комнатной температуре. Операцию повторяли 5-кратно (1×250 мл, 4×200 мл). Объединенные экстракты фильтровали, отгоняли бензол, к остатку приливали 5 мл этанола и оставляли на 12 часов для кристаллизации. Выпавший лаппаконитин отфильтровывали, промывали минимальным количеством этанола (2 мл). Получили 0.539 г технического лаппаконитина с чистотой 90.1% по данным ВЭЖХ. Лаппаконитин далее переводили в лаппаконитин гидробромид как описано в примере 1. Получили 0.548 г лаппаконитин гидробромида с чистотой 95% по данным ВЭЖХ

Пример 3

Смачивали 50 г измельченных корней аконита северного 5%-ным раствором соды, выдерживали в течение 2 часов. Влажные корни экстрагировали бензолом в аппарате Сокслета в течение 48 часов. Полученный экстракт фильтровали, упаривали. К остатку приливали 5 мл 5% спиртового раствора бромистоводородной кислоты и выдерживали в течение 5 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали минимальным количеством этанола (3 мл). Получили 0.632 г лаппаконитин гидробромида с чистотой 90.1% по данным ВЭЖХ.

Пример 4

Смачивали 50 г измельченных корней аконита северного 5%-ным раствором соды, выдерживали в течение 2 часов. Влажные корни экстрагировали толуолом методом настаивания в течение 5 часов при комнатной температуре. Операцию повторяли 6-кратно (1×250 мл, 5×200 мл). Объединенные экстракты фильтровали, отгоняли толуол, к остатку прибавляли 5 мл этанола и выдерживали в течение 5 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали минимальным количеством этанола (3 мл). Получили 0.543 г технического лаппаконитина с чистотой 92.0% по данным ВЭЖХ. Лаппаконитин далее переводили в лаппаконитин гидробромид как описано в примере 1. Получили 0.552 г лаппаконитин гидробромида с чистотой 96% по данным ВЭЖХ

Пример 5

Смачивали 50 г измельченных корней аконита северного 5%-ным раствором соды в течение 1 часа. Влажные корни экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром в течение 5 часов при комнатной температуре. Операцию повторяли 6-кратно (1×250 мл, 5×200 мл). Объединенные экстракты фильтровали, отгоняли метил-третбутиловый эфир, к остатку приливали 5 мл ацетона и оставляли на 12 часов для кристаллизации. Выпавший лаппаконитин отфильтровывали, промывали минимальным количеством ацетона (2 мл). Получили 0.519 г технического лаппаконитина с чистотой 86.6% по данным ВЭЖХ. Лаппаконитин далее переводили в лаппаконитин гидробромид как описано в примере 1. Получили 0.516 г лаппаконитин гидробромида с чистотой 90.5% по данным ВЭЖХ

Образец 2

Пример 6

Смачивали 50 г измельченных корней аконита северного 5%-ным раствором соды, выдерживали в течение 2 часов. Влажные корни экстрагировали бензолом методом настаивания в течение 5 часов при комнатной температуре. Операцию повторяли 6-кратно (1×250 мл, 5×200 мл). Объединенные экстракты фильтровали, отгоняли бензол, к остатку приливали 5 мл 5% спиртового раствора бромистоводородной кислоты и выдерживали в течение 5 час. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали минимальным количеством этанола (3 мл). Получили 0.696 г технического лаппаконитин гидробромида с чистотой 93.6% по данным ВЭЖХ.

Пример 7

Смачивали 50 г измельченных корней аконита северного 5%-ным раствором соды, выдерживали в течение 2 часов. Влажные корни экстрагировали бензолом при перемешивании в течение 5 часов при комнатной температуре. Операцию повторяли 5-кратно (1×250 мл, 4×200 мл) Из объединенных экстрактов отгоняли бензол, к остатку приливали 5 мл 5% спиртового раствора бромистоводородной кислоты и выдерживали в течение 5 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, растворяли при нагревании в этаноле в соотношении 1:30. Горячий раствор фильтровали, упаривали до объема и выдерживали в течение 12 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали минимальным количеством этанола (3 мл). Получили 0.693 г лаппаконитин гидробромида с чистотой 95.3% по данным ВЭЖХ.

Пример 8

Смачивали 50 г измельченных корней аконита северного 5%-ным раствором соды, выдерживали в течение 2 часов. Влажные корни экстрагировали толуолом методом настаивания в течение 5 часов при комнатной температуре. Операцию повторяли 6-кратно (1×250 мл, 5×200 мл). Объединенные экстракты фильтровали, отгоняли толуол, к остатку прибавляли 5 мл 5% спиртового раствора бромистоводородной кислоты и выдерживали в течение 5 час. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали минимальным количеством этанола (3 мл). Получили 0.679 г лаппаконитин гидробромида с чистотой 95.0% по данным ВЭЖХ

Пример 9

Смачивали 50 г измельченных корней аконита северного 5%-ным раствором соды, выдерживали в течение 2 часов. Влажные корни экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром методом настаивания в течение 12 часов при комнатной температуре. Операцию повторяли 5-кратно (1×250 мл, 4×200 мл). Объединенные экстракты фильтровали, отгоняли растворитель, к остатку приливали 5 мл 5% спиртового раствора бромистоводородной кислоты и выдерживали в течение 5 час. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали минимальным количеством этанола (3 мл). Получили 0.681 г технического лаппаконитин гидробромида с чистотой 94.7% по данным ВЭЖХ.

Способ получения лаппаконитин гидробромида путем щелочной обработки 5% раствором соды измельченного растительного сырья, экстракции органическим растворителем, отгонки из экстракта органического растворителя, отличающийся тем, что в качестве растительного сырья используют корни аконита северного, в качестве органического растворителя - бензол, толуол или метил-трет-бутиловый эфир, остаток после отгонки растворителя обрабатывают спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с выделением лаппаконитин гидробромида либо ацетоном или этанолом с последующим выделением лаппаконитина кристаллизацией, обработкой последнего спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с получением лаппаконитин гидробромида.
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 15 items.
20.02.2013
№216.012.25fe

Средство, представляющее собой 3-o-β-d-глюкуронопиранозил-β-d-глюкуронопиранозид олеан-9( 11),12( 13)-диен-30-овой кислоты, проявляющее анти-вич-1 активность, и способ его получения

В настоящей заявке заявлено средство, представляющее собой 3-O-β-D-глюкуронопиранозил-β-D-глюкуронопиранозид олеан-9(11), 12(13)-диен-30-овой кислоты формулы (1) - аналог глицирризиновой кислоты (ГК), проявляющему противовирусную активность в отношении вируса иммунодефицита человека типа 1...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002475246
Дата охранного документа: 20.02.2013
27.04.2013
№216.012.3867

Способ получения 2-диметиламино-1,3-бис(фенилтиосульфонил)пропана

Изобретение относится к синтезу биологически активных соединений - инсектицида: 2-диметил-амино-1,3-бис(фенилтиосульфонил)пропана (банкол). Первоначально получают 2-диметиламино-1,3-дихлорпропан путем взаимодействия 33-38% водного раствора диметиламина (ДМА) с хлористым аллилом (ХА) при мольном...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002480000
Дата охранного документа: 27.04.2013
20.10.2015
№216.013.857a

Способ получения бетулиновой кислоты

Изобретение относится к способу получения бетулиновой кислоты. Способ заключается в том, что на первой стадии синтеза бетулиновой кислоты (1) из бетулина для защиты первичного С-гидроксила используют винильную группу, вводимую селективным С-O-винилированием бетулина ацетиленом в суперосновной...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002565773
Дата охранного документа: 20.10.2015
20.11.2015
№216.013.9171

Средство, представляющее собой амид глицирризиновой кислоты с 5-аминоурацилом, проявляющее противовирусную активность в отношении вируса гриппа a/h1n1

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к средству, представляющему собой амид глицирризиновой кислоты с 5-аминоурацилом формулы (1), проявляющему противовирусную активность в отношении вируса гриппа A/H1N1. Предлагаемое средство - амид ГК (1) является в 5 раз...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002568849
Дата охранного документа: 20.11.2015
12.01.2017
№217.015.58b4

Способ получения сульфобетаинов на основе бетулиновой кислоты

Изобретение относится к способу получения новых потенциально биологически активных производных бетулиновой кислоты - сульфобетаинов с фрагментом 3-(диметиламмоний)пропан-1-сульфоната в положении С-3 и с фрагментом 4-(диметиламмоний)бутан-1-сульфоната в положениях С-3 или С-28 общей формулы (1,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002588138
Дата охранного документа: 27.06.2016
12.01.2017
№217.015.6123

Способ получения имидов метилового эфира малеопимаровой кислоты

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения имидов малеопимаровой кислоты. Способ заключается в конденсации метилового эфира малеопимаровой кислоты с аминами в органическом растворителе при повышенной температуре с последующим охлаждением реакционной массы...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002591193
Дата охранного документа: 10.07.2016
25.08.2017
№217.015.aa8a

Состав для производства йодосодержащих биологически активных добавок

Изобретение относится к пищевой промышленности, а именно к составу биологически активных добавок (БАД) к пище для профилактики йодной недостаточности. БАД содержит следующие компоненты, в мас.%: калия йодид - 25,41; молекулярный йод - 19,43; инулин - 55,16. При этом молярное соотношение...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002611839
Дата охранного документа: 01.03.2017
25.08.2017
№217.015.aab2

Способ получения йодосодержащей биологически активной добавки к пище

Изобретение относится к пищевой промышленности, а именно к производству биологически активных добавок (БАД) к пище. В раствор йодида калия добавляют молекулярный йод, затем в полученный раствор вводят инулин. Проводят перемешивание ингредиентов в дважды дистиллированной воде при температуре...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002611830
Дата охранного документа: 01.03.2017
13.02.2018
№218.016.2327

Способ получения лаппаконитин гидробромида и лаппаконитина

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения лекарственных веществ- лаппаконитин гидробромида и лаппаконитина из растительного сырья. Способ получения лаппаконитин гидробромида и лаппаконитина путем экстракции корней аконита северного 70-80%-ным,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002641967
Дата охранного документа: 23.01.2018
25.08.2018
№218.016.7fa3

Антиаритмическое лекарственное средство

Изобретение относится к фармакологии и касается антиаритмического лекарственного средства на основе алкалоида лаппаконитина, представляющего собой фармацевтическую комбинацию, включающую в себя лаппаконитин, глицирризиновую кислоту и метилурацил при определенном мольном соотношении компонентов....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002664668
Дата охранного документа: 21.08.2018
+ добавить свой РИД