СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛАППАКОНИТИН ГИДРОБРОМИДА И ЛАППАКОНИТИНА

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения лекарственных веществ из растительного сырья, и касается получения лаппаконитин гидробромида и его полупродукта-лаппаконитина, используемых в медицинской практике.

Описаны способы получения лаппаконитина:

из корней Aconitum septentrionale [Marion L., Fonzer L., Wilkins C.K., Boca Jr and J.P., Sandberg F., Thorsen R., Linden E.//Can J. Chim. 1967. Vol. 45. P. 969-973] 4-х кратной экстракцией измельченного сырья метанолом при комнатной температуре и перемешивании, упаривании объединенного экстракта в вакууме, растворения остатка в 2 н. серной кислоте, фильтрования раствора, промывки фильтрата эфиром, подщелачивания карбонатом натрия, экстракции хлороформом, упаривания экстракта, растворения остатка в бензоле, хроматографировании на окиси алюминия, элюируя бензолом, упаривания элюата, кристаллизации остатка из эфира;

из корней Aconitum septentrionale путем обработки измельченного сырья гексаном, экстракцией 80%-ным этанолом, отгонкой растворителя, распределением остатка между хлороформом и 2%-ной серной кислотой, подщелачиванием кислого слоя едким натром до рН 12, экстракцией хлороформом, упариванием, растворением остатка в ацетоне, охлаждением, отделением кристаллического осадка, получением лаппаконитина двойной перекристаллизацией из смеси хлороформ-ацетон, а также хроматографированием упаренных объединенных маточников на окиси алюминия в системах гексан - диэтиловый эфир - этанол с увеличивающейся полярностью и выделением лаппаконитина из фракций 60-80% эфир-гексан [Ross A., Pelletier S.W.//Tetrahedron. 1992. Vol. 48. № 7. P. 1183-1192];

из корней Aconitum excelsum (синоним Aconitum leucostomum) путем обработки измельченного сырья 5%-ным раствором соды, исчерпывающей экстракцией дихлорэтаном, экстракцией дихлорэтанового раствора 5%-ной серной кислотой, прибавлением к сернокислому экстракту эфира и подщелачиванием 5%-ным раствором соды, фильтрованием выпавшего осадка (часть А), экстракцией маточника эфиром (часть Б), растворением части А в 5%-ной соляной кислоте и прибавлением избытка насыщенного раствора перхлората натрия, кристаллизацией перхлората лаппаконитина из метанола; растворением части Б в 5%-ной серной кислоте, дробным подщелачиванием с последующим извлечением эфиром и упариванием получают дополнительное количество лаппаконитина [Платонова Т.Ф., Кузовков А.Д., Массагетов П.С.//ЖОХ. - 1958, с. 258-261].

В рассмотренных работах отсутствует детальное описание экстракции, сведения о чистоте продукта, процесс выделения лаппаконитина является многостадийным, наличествуют агрессивные среды, используется большое число органических растворителей.

Известны способы получения лаппаконитин гидробромида через промежуточное выделение лаппаконитина из травы или корней аконита белоустого, аконита северного. Так, известен способ, в котором траву аконита белоустого заливают водным раствором серной или уксусной кислоты и экстрагируют в батарейной системе. К полученному сернокислому экстракту добавляют раствор NaOH до слабокислой реакции. Затем к раствору прибавляют активированный уголь и перемешивают. Горячий раствор отфильтровывают от угля и к фильтру добавляют соду до получения рН 9-9,5. Щелочной раствор экстрагируют хлороформом до отрицательной реакции на алкалоиды. Полученный хлороформный экстракт упаривают и хроматографируют через стеклянную колонку с сорбентом окиси алюминия, элюируя этилацетатом. Элюент после окиси алюминия упаривают, к остатку добавляют ацетон и оставляют в прохладном месте на 12 часов. Затем отфильтровывают осадок основания лаппаконитина. Основание лаппаконитина обрабатывают спиртовым раствором бромистоводородной кислоты и получают технический лаппаконитин гидробромид, который однократно перекристаллизовывают в метаноле и получают фармакопейный лаппаконитин гидробромид [RU 2295355 20.02.2006].

Предложен также способ получения лаппаконитин гидробромида [RU 2545799 20.06.2014], который осуществляется экстракцией корней или травы аконита белоустого (Aconitum leucostomum) или корней, или травы аконита северного (Aconitum septentrionale) хлористым метиленом в аппарате для непрерывной экстракции, с последующей очисткой от примесей методом флэш-хроматографии (вариант 1), или экстракцией растительного сырья полярным органическим растворителем, с последующим удалением из экстракта полярного органического растворителя (вариант 2), подщелачиванием и экстракцией полученного остатка хлористым метиленом с последующей очисткой экстракта методом флэш-хроматографии. В качестве сорбента для флэш-хроматографии используют окись алюминия или силикагель. При этом адсорбированные алкалоиды элюируют органическим растворителем, таким как ацетон или этилацетат. Полученный этилацетатный раствор основания лаппаконитина упаривают, растворяют в ацетоне и ацетоновый раствор основания лаппаконитина обрабатывают раствором бромистоводородной кислоты в ацетоне, получают лаппаконитин гидробромид и однократной перекристаллизацией из этанола получают лаппаконитин гидробромид фармакопейной чистоты.

Известны способы получения лаппаконитин гидробромида (аллапинина) с различными способами обработки водных остатков, полученных после упаривания спиртовых или ацетоновых экстрактов травы или корней аконита (борца) белоустого, аконита (борца) северного.

Известен способ получения аллапинина (лаппаконитин гидробромида) из травы аконита белоустого, который заключается в том, что измельченное сырье многократно экстрагируют 80% этиловым спиртом при комнатной температуре, объединенные извлечения упаривают до водного остатка, который подщелачивают до рН 9 и обрабатывают хлороформом; из хлороформного извлечения алкалоиды извлекают 5% раствором серной кислоты, полученные сернокислые извлечения подщелачивают до рН 9 и обрабатывают хлороформом, хлороформное извлечение упаривают досуха, сухой остаток - сумму алкалоидов (в виде оснований) растворяют в этиловом спирте, добавляют 5% спиртовый раствор бромистоводородной кислоты до рН 2; выделившийся технический аллапинин (лаппаконитин гидробромид) отделяют и перекристаллизовывают из метилового спирта [SU 1196004 07.12.1985].

Известен также способ получения аллапинина (лаппаконитин гидробромида) из корней и корневищ аконита северного, заключающийся в том, что измельченное сырье экстрагируют многократно 75-80% этиловым спиртом, объединенные извлечения упаривают до водного остатка, который подщелачивают до рН 9-10, выделившийся осадок технической суммы алкалоидов отделяют, растворяют в 10% растворе серной кислоты, полученный раствор очищают от балластных веществ обработкой хлороформом, после чего очищенный раствор подщелачивают до рН 9-10 и извлекают алкалоиды хлороформом, хлороформное извлечение упаривают досуха; сухой остаток-сумму алкалоидов (в виде оснований) обрабатывают этиловым спиртом, выделившийся осадок очищенной суммы алкалоидов отделяют, смешивают с этиловым спиртом, добавляют 5% спиртовый раствор бромистоводородной кислоты до рН 3; выделившийся технический аллапинин (лаппаконитин гидробромид) отделяют и перекристаллизовывают из метилового спирта. Выход препарата составляет 0,525% от массы воздушно-сухого сырья или 75% от содержания в сырье [RU 2039568 20.07.1995].

Известен промышленный способ получения аллапинина (лаппаконитин гидробромида), который предусматривает измельчение растительного сырья - корневищ с корнями борца северного или борца белоустого корневищ и корней, получение технического аллапинина (лаппаконитин гидробромида), для чего производят четырехкратную экстракцию алкалоидов из сырья с использованием спирта этилового на батарее из трех экстракторов с получением водно-спиртовых извлечений и использованием первого извлечения от каждой загрузки каждого экстрактора для упаривания, а второго, третьего и четвертого извлечений каждой загрузки - в качестве экстрагента для первого, второго и третьего извлечений очередных загрузок, четвертое извлечение которых производят спиртом, упаривание под вакуумом первого водно-спиртового извлечения и очистку полученного при этом водного кубового остатка от балластных веществ этилацетатом, с подкислением водного экстракта, насыщенного этилацетатом, водным раствором кислоты бромистоводородной и неоднократную экстракцию хлороформом при контроле рН среды, которое не должно превышать значения 1,5-2, упаривание хлороформных извлечений под вакуумом и вытеснение хлороформа спиртом этиловым с получением суспензии аллапинина (лаппаконитин гидробромида), который фильтруется, промывается спиртом этиловым и сушится, а затем анализируется [RU 2518742 20.09.2013].

Известен способ получения аллапинина (лаппаконитин гидробромида), который включает экстракцию корней и корневищ борца северного 80% этиловым спиртом на двух реакторах, при этом первое водно-спиртовое извлечение из каждого реактора направляют на упаривание; второе, третье и четвертое извлечения используют для первой, второй и третьей экстракции сырья соответственно в другом реакторе, а на четвертую экстракцию в каждый реактор подают 80% этиловый спирт, а форэкстракцию балластных веществ проводят обработкой водного кубового остатка этилацетатом, добавлением к нему раствора бромистоводородной кислоты и экстракцией алкалоидов (в виде солей) хлороформом, при этом технический аллапинин (лаппаконитин гидробромид) выделяют из хлороформного извлечения путем добавления этилового спирта при упаривании, после чего перекристаллизовывают из метилового спирта [RU 2238103 20.10.2004].

Недостатками всех указанных способов являются:

многостадийность процесса

многократность процесса экстракции

потери на стадии извлечения балластных веществ

риск коррозии аппаратуры;

возможность протекания гидролиза до дезацетиллаппаконитина

Во всех перечисленных способах присутствует стадия удаления примесей баластных веществ либо с использованием серной кислоты через образование сернокислых солей (коррозионный фактор) либо форэкстракцией (дополнительный расход растворителей), либо твердых носителей для экстракции или перекристаллизации (необходимость регенерации).

Известен также способ получения аллапинина (лаппаконитин гидробромида) из корней и корневищ борца северного, заключающийся в том, что измельчение сырья проводят в присутствии сорбентов, или минеральных солей, или окислов, или твердых органических кислот, или их солей, или углеводов, или мочевины при механической обработке воздействующими шарами при ускорении 80-800 м/с в гравитационных или вибрационно-центробежных активаторах. Твердый продукт механической обработки обрабатывают при нагревании водой, разделяют твердую и жидкую фазы, фильтрат подщелачивают до рН 10-11 и извлекают алкалоиды хлорсодержащим органическим растворителем. Полученное извлечение упаривают досуха, растворяют сумму алкалоидов в спирте, добавляют 2% бромистоводородную кислоту и получают аллапинин (лаппаконитин гидробромид) с выходом 0,7% от массы сырья [RU 2176919 20.12.2001].

К недостаткам способа в случае использования в процессе минеральных солей, или органических кислот, или окислов, или мочевины, относится необходимость их утилизации и очистки сточных вод, содержащих дополнительные примеси в виде этих веществ.

Отметим, что в большинстве работ приводится выход конечного продукта как одно из доказательств эффективности предлагаемого способа в сравнении с литературными аналогами, что не корректно, поскольку в различных образцах растительного сырья природное содержание лаппаконитина варьируется в широких пределах. Для корректного сравнения различных схем выделения необходимо использовать один и тот же образец и указывать метод определения чистоты продукта (титрование, ВЭЖХ, другие методы), поскольку точность этих методов оценки различна.

Наиболее близким к заявленному способу является способ получения лаппаконитин гидробромида, в котором экстракцию корней или травы аконита северного (Aconitum septenrionale), корней или травы аконита белоустого (Aconitum leucostomum) проводят 50-80%-ным по объему водным ацетоном с удалением примесей из упаренного и подкисленного экстракта однократной обработкой дихлорэтаном, выделением алкалоидов из щелочного раствора 2-3-кратной экстракцией дихлорэтаном или этилацетатом. Отгонкой органического растворителя из экстракта, прибавлением ацетона и кристаллизацией остатка из ацетона получают лаппаконитин. Прибавлением к суспензии лаппаконитина в спирте 10%-ного спиртового раствора HBr до рН 3, получают лаппаконитин гидробромид [RU 212334720.12.1998].

К недостаткам метода относится использование серной кислоты (коррозионный фактор, возможность гидролиза до дезацетиллаппаконитина).

Задача, на решение которой направлено заявленное изобретение, заключается в увеличении выхода целевого продукта и сокращении числа стадий процесса

Поставленная задача достигается разработкой способа получения лаппаконитин гидробромида и лаппаконитина, основанного на новой обработке экстрактов, что позволяет повысить выход и сократить число стадий процесса.

Сущность заявленного технического решения состоит в следующем: измельченное растительное сырье экстрагируют 70-80%-ным (по объему) водным ацетоном. Из объединенных экстрактов отгоняют органический растворитель, водный остаток подщелачивают до рН 8-9 и извлекают алкалоиды бензолом или толуолом, затем отгоняют органический растворитель и обрабатывают остаток ацетоном или этанолом с последующим выделением лаппаконитина, либо этанолом и спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с выделением лаппаконитин гидробромида.

Использование предлагаемого способа в сравнении с известным обеспечивает следующие преимущества: сокращение числа стадий процесса и повышение выхода продукта, что достигается использованием на стадии экстракции из щелочного раствора более избирательного экстрагента - бензола или толуола и позволяет не проводить подкисление и извлечение балластных веществ. Остаточные количества бензола или толуола могут быть удалены отгонкой азеотропа со спиртом. Использование более избирательного растворителя приводит к сокращению числа стадий и длительности процесса, снижению расхода энергоносителей, экономии растворителей без снижения качества выделяемого продукта, а также повышает выход целевого продукта за счет снижения потерь, связанных со стадией удаления балластных веществ. Отсутствие стадии подкисления снижает риск гидролиза лаппаконитина до дезацетиллаппаконитина и коррозии аппаратуры.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами в сравнении с прототипом для нескольких партий корней аконита северного с различным содержанием лаппаконитина:

Пример 1.

Экстрагировали 100 г измельченных корней аконита северного (образец 1) 70% (об.) водным ацетоном методом настаивания при комнатной температуре (5 сливов, суммарный объем 1.0 л). Водно-ацетоновый раствор фильтровали, делили на две равные части и обрабатывали, как описано ниже

а) Из части экстракта отгоняли ацетон, водный остаток подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8-9, экстрагировали пятикратно бензолом (суммарный объем бензольного экстракта 400 мл, суммарное соотношение растворов водно-щелочной - бензольный ≈1:3). Объединенный бензольный экстракт промывали 30 мл воды, сушили сернокислым натрием, фильтровали, упаривали, к остатку прибавляли 5 мл ацетона и оставляли для кристаллизации. Выпавший лаппаконитин отфильтровывали, промывали минимальным количеством ацетона (2 мл). Получили 0.551 г технического лаппаконитина с чистотой 89% по данным ВЭЖХ (0.98% от в/с сырья).

б) часть экстракта обрабатывали в условиях прототипа - ацетон отгоняли, водный остаток подкисляли 3% серной кислотой до рН 3, однократно экстрагировали 30 мл дихлорэтана для удаления балластных веществ, кислый водный раствор подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8 и 5-кратно экстрагировали дихлорэтаном порциями по 80 мл, сушили сернокислым натрием, фильтровали, упаривали, к остатку прибавляли 5 мл ацетона и оставляли для кристаллизации. Выпавший лаппаконитин отфильтровывали, промывали минимальным количеством ацетона (2 мл). Получили 0.563 г технического лаппаконитина с чистотой 82% по данным ВЭЖХ (0.92% от в/с сырья).

Пример 2.

Экстрагировали 150 г измельченных корней аконита северного (образец 2) 70% (об.) водным ацетоном методом настаивания при комнатной температуре (5 сливов, суммарный объем 1.35 л). Водно-ацетоновый раствор фильтровали, делили на три равные части и обрабатывали, как описано ниже

а) Из 450 мл экстракта отгоняли ацетон, водный остаток подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8-9, экстрагировали пятикратно бензолом (суммарный объем бензольного экстракта 500 мл, суммарное соотношение объемов растворов водно-щелочной : бензольный ≈1:3.3). Объединенный бензольный экстракт промывали 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили сернокислым натрием, фильтровали, растворитель отгоняли, к остатку прибавляли 5 мл ацетона и оставляли для кристаллизации. Выпавший лаппаконитин отфильтровывали, промывали минимальным количеством ацетона (3 мл). Получили 0.486 г технического лаппаконитина с чистотой 90.5% по данным ВЭЖХ. (0.88% от в/с сырья).

б) 450 мл экстракта обрабатывали в условиях прототипа - ацетон отгоняли, водный остаток подкисляли 3% серной кислотой до рН 3, однократно экстрагировали 30 мл дихлорэтана для удаления балластных веществ, кислый водный раствор подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8-9 и 5-кратно экстрагировали дихлорэтаном порциями по 100 мл, сушили сернокислым натрием, упаривали, к остатку прибавляли 5 мл ацетона и оставляли для кристаллизации. Выпавший лаппаконитин отфильтровывали, промывали минимальным количеством ацетона (2 мл). Получили 0.459 г технического лаппаконитина с чистотой 90.4% по данным ВЭЖХ (0.83% от в/с сырья).

в) Из 450 мл экстракта отгоняли ацетон, водный остаток подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8-9, экстрагировали пятикратно бензолом (суммарный объем бензольного экстракта 500 мл, суммарное соотношение водно-щелочной - бензольный ≈1:3.3). Объединенный бензольный экстракт промывали 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили сернокислым натрием, фильтровали, растворитель отгоняли, к остатку прибавляли 5 мл спирта и отгоняли для удаления остатков бензола, повторно к остатку прибавляли 5 мл спирта и 8 мл 4% спиртового раствора бромистоводородной кислоты, выдерживали в течение 5 ч, затем осадок отфильтровали, промыли 5 мл спирта, сушили на воздухе. Получили 0.576 г лаппаконитин гидробромида, в котором (по данным ВЭЖХ) содержание лаппаконитина 76%.

Пример 3. Экстрагировали 1.75 кг измельченных корней аконита северного (образец 3) 75%(по объему) водным ацетоном методом настаивания при комнатной температуре (5 сливов, суммарный объем 17.3 л). Водно-ацетоновый раствор фильтровали, отбирали аликвоты по 400 мл и обрабатывали, как описано ниже.

а) Из 400 мл водно-ацетонового экстракта отгоняли ацетон, водный раствор (100 мл) подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8-9, экстрагировали пятикратно бензолом (суммарный объем бензольного экстракта 500 мл, суммарное соотношение водно-щелочной - бензольный ≈1:4). Объединенный бензольный экстракт промывали 50 мл воды, сушили сернокислым натрием, фильтровали, растворитель отгоняли, к остатку прибавляли 5 мл спирта и повторно отгоняли для удаления остатков бензола, повторно к остатку прибавляли 5 мл спирта и 8 мл 4% спиртового раствора бромистоводородной кислоты, выдерживали в течение 5 ч, затем осадок отфильтровали, промыли 3 мл спирта, сушили на воздухе. Получили 1.408 г лаппаконитин гидробромида, в котором (по данным ВЭЖХ) содержание лаппаконитина 80,3%. Выход лаппаконитин гидробромида 3.2% от в/с сырья.

б) Из 400 мл водно-ацетонового экстракта отгоняли ацетон, водный остаток (100 мл) подкисляли 3% серной кислотой до рН 3, однократно экстрагировали 30 мл дихлорэтана для удаления балластных веществ, кислый водный раствор подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8 и 5-кратно экстрагировали дихлорэтаном, (суммарный объем бензольного экстракта 500 мл, суммарное соотношение растворов водно-щелочной - дихлорэтан ≈1:4). Объединенный экстракт сушили сернокислым натрием, фильтровали, растворитель отгоняли, к остатку прибавляли 5 мл спирта и повторно отгоняли для удаления остатков дихлорэтана, повторно к остатку прибавляли 5 мл спирта и 8 мл 4% спиртового раствора бромистоводородной кислоты, выдерживали в течение 5 ч, затем осадок отфильтровали, промыли 3 мл спирта, сушили на воздухе. Получили 1.208 г лаппаконитин гидробромида, в котором (по данным ВЭЖХ) содержание лаппаконитина 79,2%. Выход лаппаконитин гидробромида 2.7% от в/с сырья.

Ниже приведенные примеры иллюстрируют обработку водно-ацетоновых экстрактов с выделением лаппаконитина или лаппаконитин гидробромида из различных образцов корней аконита северного по предлагаемому методу.

Пример 4

а) Из 250 мл аликвоты водно-ацетонового экстракта (образец корней 4) упаривали ацетон, водный остаток подщелачивали насыщенным раствором соды и 5-кратно экстрагировали бензолом порциями по 40 мл, объединенный экстракт промывали 30 мл воды, сушили сернокислым натрием, отгоняли растворитель на роторном испарителе, к остатку прибавляли 10 мл спирта, повторно упаривали для удаления следов бензола, приливали 4 мл спирта, выдерживали в течение 5 ч, выпавший лаппаконитин отфильтровывали, промывали минимальным количеством спирта (2 мл), сушили на воздухе, технический лаппаконитин анализировали методом ВЭЖХ. Выход технического лаппаконитина 1.78 г, чистота 94.0%.

б) Из 250 мл аликвоты водно-ацетонового экстракта (образец корней 4) упаривали ацетон, водный остаток подщелачивали насыщенным раствором соды и 5-кратно экстрагировали бензолом порциями по 40 мл, объединенный экстракт промывали 30 мл воды, сушили сернокислым натрием, упаривали на роторном испарителе, к остатку прибавляли 10 мл спирта, повторно упаривали для удаления следов бензола, приливали 10 мл 4% спиртового раствора бромистоводородной кислоты, выдерживали в течение 5 ч, выпавший лаппаконитин гидробромид отфильтровывали, промывали минимальным количеством спирта (2 мл), сушили на воздухе, технический лаппаконитин гидробромид анализировали методом ВЭЖХ. Получили 2.07 г лаппаконитин гидробромида с содержанием в нем лаппаконитина 81,4%.

в) Из 250 мл аликвоты водно-ацетонового экстракта (образец корней 4) упаривали ацетон, водный остаток подкисляли 3% серной кислотой до рН 3, однократно экстрагировали 20 мл дихлорэтаном для удаления балластных веществ, кислый водный раствор подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8 5-кратно экстрагировали дихлорэтаном порциями по 40 мл, объединенный экстракт промывали 30 мл воды, сушили сернокислым натрием, упаривали на роторном испарителе, к остатку прибавляли 10 мл спирта, повторно упаривали для удаления следов бензола, приливали 4 мл спирта, выдерживали в течение 5 ч, выпавший лаппаконитин отфильтровывали, промывали минимальным количеством спирта (2 мл), сушили на воздухе, технический лаппаконитин анализировали методом ВЭЖХ. Выход технического лаппаконитина 1.65 г, чистота 84.5%.

Пример 5

а) Из аликвоты (500 мл) водно-ацетонового экстракта (образец корней 5) упаривали ацетон, водный остаток подщелачивали насыщенным раствором соды и 4-кратно экстрагировали толуолом порциями по 80 мл, объединенный экстракт промывали 20 мл воды, сушили сернокислым натрием, упаривали на роторном испарителе, к остатку прибавляли 10 мл спирта, повторно упаривали для удаления следов толуола, приливали 5 мл спирта, выдерживали в течение 5 ч, выпавший лаппаконитин отфильтровывали, сушили на воздухе, технический лаппаконитин анализировали методом ВЭЖХ. Выход технического лаппаконитина 3.305 г, чистота 84.2%

б) Из аликвоты (500 мл) водно-ацетонового экстракта (образец корней 5) упаривали ацетон, водный остаток подкисляли 3% серной кислотой и однократно экстрагировали 30 мл хлороформа, кислый водный слой подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8-9 и и 4-кратно экстрагировали хлороформом порциями по 80 мл, объединенный экстракт сушили сернокислым натрием, упаривали на роторном испарителе, к остатку прибавляли 5 мл спирта, выдерживали в течение 5 ч, выпавший лаппаконитин отфильтровывали, сушили на воздухе, анализировали методом ВЭЖХ. Выход технического лаппаконитина 2.992 г, чистота 83.9%.