Результат интеллектуальной деятельности: Средство, включающее циклический олигомер глюкозы (варианты), его применение и способ создания обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии

Область техники

Изобретение относится к областям медицины, в частности к неотложной медицине, анестезиологии/реаниматологии, медицине катастроф, к авиационной и космической медицине, водолазной медицине, а также фармацевтической технологии.

Уровень техники

Важной и актуальной задачей для сохранения жизни пациентов в полевых условиях при травмах, требующих немедленной врачебной помощи или при транспортировке до места оказания профессиональной помощи раненым при авариях и катастрофах является разработка средства для создания обратимой гипометаболии и гипотермии, и их контролируемому поддержанию в заданный промежуток времени с последующим полным восстановлением жизнеобеспечивающих функций.

Известны технические решения, которые формируют гипотермию, используя синергетическое воздействие на организм с помощью фармакологических средств и устройств для охлаждения тела.

В патенте на изобретение США № US 7951183 [1] описан способ индукции гипотермии, который совмещен с медицинской процедурой, которая предполагает: (а) введение пациенту бета-блокаторов; (b) введение переносящего тепло элемента в кровяносный сосуд пациента; (с) охлаждение области тела пациента или всего тела пациента до температуры ниже 35 град.С. Тип бета-блокатора, в зависимости от способа, выбирается из списка: ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, эсмолол, метапролол или из списка: картеолол, надолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол.

Другие лечебные средства используют для снижения дрожи у пациента при снижении температуры. Известен способ лекарственного подавления тремора для снижения температуры тела (заявка США № US 20040087606) [2]. В состав противорвотных веществ включают определенные D₂ антагонисты или блокаторы (например, фенотиазиновые нейролептики, такие как прохлорперазин, трифлупромазин, хлорпромазин, трифлуорперазин, метоклопрамид), прометазины (как антагонисты D₂ дофаминовых рецепторов, так и антагонист H1 гистаминовых рецепторов), определенные антигистамины с антихолинэргическим действием (например, дифенгидрамин, диметилдринат, меклицин) и определенные антагонисты серотониновых рецепторов (например, ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, которые являются антагонистами 5-НТ₃ рецепторов).

В патенте США US 7008444 [3], для снижения дрожи применяют различные анти-терморегуляционные агенты, в том числе блокаторы дофаминовых рецепторов, агонисты дофаминовых рецепторов, агонисты каппа опиоидных мю рецепторов, агонисты опиоидных рецепторов, анальгетики, агонисты серотониновых 5НТ1А рецепторов, альфа-2-агонисты адренорецепторов, не обезболивающие опиоидные ингибиторы обратного захвата моноаминов и нейропептидов. Устройство включает катетер и теплообменный сосуд с циркулирующей через внутреннюю часть баллона жидкостью. Теплообменный сосуд подключается к сосудистой системе пациента, а жидкий теплоноситель, при температуре, отличной от температуры крови, циркулирует в сосудистой системе через внутреннюю часть баллона для увеличения или уменьшения температуры крови пациента.

В некоторых технических решениях по введению млекопитающих в состояние гипотермии используют инертные газы: ксенон, гелий, гексафлюорид [4, 5]. При этом инертные газы вводят млекопитающим в качестве добавок к газовым средам при формировании гипотермии в клинических учреждениях с использованием специального оборудования. В патенте США № US 6983749 [5] для индукции гипотермии и последующего отогревания пациентов, страдающих инфарктом миокарда или инсультом головного мозга, для уменьшения повреждения, вызванного ишемическими процессами, используют введение лекарственных средств и вентиляцию легких смесью охлажденных газов гелия и кислорода. Для увеличения скорости охлаждения авторы предлагают вводить в газовую смесь перфторуглероды. Предполагается, что высокая теплопроводность и диффузионная способность гелия будет благоприятствовать выравниванию температуры тела и газовой смеси. Благодаря большой величине теплоты испарения перфторуглерода способность газовой смеси к отведению тепла при вдыхании значительно возрастает, что способствует развитию гипотермии. Смесь лекарств, включает группу общих анестетиков, наркотиков, седативных агентов, морфина, димедрола, фентанила. Лекарств, оказывающих седативное действие и взаимодействующих с рецепторами сератонина и дофамина, блокаторов нервномышечной передачи, кураре, панкуроний, сукцинилхолин, клонидин, нефопам, антикатиханоламины, резерпин, пропранолол, антитиреоидные агенты и их комбинации.

Наиболее близким аналогом технического решения по формированию гипотермии является изобретение (патент США № US 8969297) [6], в котором для формирования гипотермии используются фармацевтические препараты без дополнительного использования устройств для охлаждения органов или всего млекопитающего. Лекарственная смесь, индуцирующая гипотермию, применяется для лечения инсультов в условиях госпиталя. Смесь включает агонисты рецепторов дофамина, вазоактивные и антиаритмические вещества и агонисты серотониновых рецепторов 5-НТ3. Возможно добавление антиоксидантов, витаминов, N-ацетилцистеина, антигипергликемического вещества. Предлагается введение веществ в два этапа: быстрая инфузия для инициации гипотермии и медленная инфузия для поддержания гипотермического состояния в течение необходимого времени.

В рамках изобретения под термином «антиаритмические вещества» понимаются вещества, способные подавлять нарушения ритма сердца (сердечную аритмию). Примерами таких веществ являются вещества класса IA, такие как гуанидин, прокаинамид, дизопирамид; вещества, класса IB, такие как лидокаин, фенилоин, мексилетин; вещества класса Ic, такие как флекаинид, пропафенон, морицизин; вещества класса II, такие как пропранолол, эсмолол, тимолол, метапролол, атенолол; вещества класса III, такие как амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид; вещества класса IV, такие как верапамил, дилтаизем; вещества класса V, такие как аденозин и дигоксин.

Недостатком этого способа является применение двух этапного ввода веществ для формирования длительной гипотермии.

Задачи, на решение которых направлено изобретение, заключаются в создании нового средства его применения для инициации гипометаболии и гипотермии млекопитающих, где новое средство, способ и применение свободны от вышеперечисленных недостатков, что на сегодняшний день является актуальной проблемой для лечения подобных заболеваний.

Технический результат состоит в том, что заявленное средство позволяет повышать резистентность клеток жизненно важных органов и тканей при длительной гипотермии.

Сущность изобретения

Одним из аспектов изобретения является средство для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих, которое содержит фармацевтическую композицию препаратов, состоящую из: бета-блокаторов, симпатолитиков с адренолитическим действием, антагониста HI гистаминовых рецепторов, антиангинального препарата с противоишемическим эффектом, серотонинергического средства, нейролептического средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидного средства, препарата содержащего ионы магния, где композиция дополнительно содержит иные фармацевтические приемлемые добавки. При этом средство дополнительно содержит носитель на основе раствора циклодекстрина.

Следующий аспект изобретения состоит в том, что в составе средства для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих, которое содержит фармацевтическую композицию препаратов, состоящую из: бета-блокаторов и симпатолитиков с адренолитическим действием, антагониста HI гистаминовых рецепторов, антиангинального препарата с противоишемическим эффектом, серотонинергического средства, нейролептического средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидного средства, препарата содержащего ионы магния и дополнительно используют носитель на основе раствора циклодекстрина насыщенный инертным газом. При этом инертный газ выбирают из группы, состоящей из ксенона, гелия, гексафлюорида.

Другим аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, входящая в состав средства, которая содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:

Следующим аспектом изобретения состоит в том, что в составе средства используют 20% раствор циклодекстрина.

Другим аспектом изобретения является то, что в 1 мл раствора циклодекстрина содержится от 0,4 мл до 0,8 мл ксенона.

Следующий аспект изобретения состоит в том, что для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих терапевтически эффективное количество средства вводят млекопитающему однократно.

К другому аспекту изобретения относится применение средства в качестве препарата для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих.

Перечень фигур

Фиг. 1. Проверка результатов применения средства выполненного на основе фармацевтической композиции и носителя - раствора циклодекстрина, при введении млекопитающим при комнатной температуре (20°C-22°C) от 1 мл до 2 мл 20% раствора с целью инициации гипотермии. Действие фармацевтической композиции и носителя на: А) температуру ядра тела, Б) частоту сердечных сокращений, В) оксигенацию гемоглобина.

Фиг. 2. Проверка результатов применения средства выполненного на основе фармацевтической композиции и носителя циклодекстрина, насыщенного ксеноном, при введении млекопитающим при комнатной температуре (20°C-22°C) с целью инициации гипотермии. Действие фармацевтической композиции и носителя на: А) температуру ядра тела, Б) частоту сердечных сокращений, В) оксигенацию гемоглобина.

Фиг. 3. Проверка результатов применения средства, выполненного на основе фармацевтической композиции и циклодекстрина, насыщенного ксеноном, по потреблению кислорода организмом млекопитающих.

Описание изобретения

В процессе разработки средства для продления «золотого часа» у пациентов в полевых условиях при травмах, не имеющих, но требующих немедленной врачебной помощи или при транспортировке до места оказания профессиональной помощи раненым был обнаружен состав, который приводил к действительным результатам: эффект достоверно подтверждался по показателям обратимого падения ЧСС, общего уровня метаболизма (по показателям стандартного потребления O2) и температуры ядра тела, что подтверждает действенность средства для создания обратимой фармакологически индуцируемой гипотермии и гипометаболии для сохранения и экономии энергетических ресурсов организма в условиях отсутствия немедленной медицинской помощи.

Основой средства является фармацевтическая композиция, состоящая из восьми препаратов, которая содержит адреноблокатор, симпатолитик, антагонист H1 гистаминовых рецепторов, ингибитор If-каналов синусного узла, серотонинергическое средство, нейролептическое средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидное средство, препарат, содержащий ионы магния.

Известно, что адренолитическое средство пропранолол входит в группу адреноблокаторов, в состав которой также входят: картеолол, надолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол, карведилол, лабеталол, метопролол, атенолол, эсмолол, ацебуталол и др. В качестве антиангинального препарата, селективно ингибирующего If-каналы синусового узла, используют ивабрадин. Дифенгидрамин входит в группу седативных агентов, блокирующих гистаминовые Н1-рецепторы и холинорецепторы вегетативных нервных узлов. Пропицил используют как антитиреоидное средство, подавляющее систему интратиреоидной пероксидазы. Перициазин используют как препарат с выраженным противорвотным, антихолинергическим, гипотермным и седативным эффектом, умеренно выраженным адренолитическим и экстрапирамидным действием. Основным фармакологическим свойством резерпина является его симпатолитическое действие, обусловленное эффектом истощения катехоламиновых депо с последующим их разрушением за счет инактивирующего действия моноаминоксидазы (МАО). Сульфат магния в составе композиции применяют как неспецифический ингибитор NMDA-рецепторов для предотвращения эксайтотоксичности, спровоцированной гиперактивацией данных рецепторов при переохлаждении. Основа фармацевтической композиции, входящей в состав средства, содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:

Данный вариант композиции включает, но не ограничивает объема изобретения.

Составы вариантов средств, на основе фармакологической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество препаратов дополнительно содержит раствор циклодекстрина.

- углеводы, циклические олигомеры глюкозы, получаемые ферментативным путем из крахмала. В составе циклодекстринов остатки D-(+)-глюкопиранозы объединены в макроциклы α-D-1,4-гликозидными связями. Циклодекстрины представляют собой белые кристаллические порошки. По количеству остатков глюкозы, содержащихся в одной их молекуле, различают α-циклодекстрин - простейший представитель, состоящий из 6 глюкопиранозных звеньев, β-циклодекстрин содержащий 7 звеньев и γ-циклодекстрин - 8 звеньев. Все полярные ОН-группы находятся на внешней поверхности молекулы циклодекстрина. Поэтому внутренняя полость молекулы является гидрофобной и способна связывать в водных растворах не полярные молекулы органической и неорганической природы, образуя комплексы включения. Объем и геометрические размеры гидрофобной полости - ключевые параметры, определяющие возможность образования таких комплексов. Для α-циклодекстрина внутренний диаметр полости 4,7-5,3 , а объем ~ 174 . Такая полость практически идеально подходит для связывания атома Хе, Ван-дер-Ваальсов, радиус которого . Образование такого комплекса показано при помощи ЯМР [7, 8]. Однако его растворимость ограничена, поскольку полярные OH-группы на внешней поверхности молекулы не несут на себе избыточного заряда. Для повышения растворимости комплекса прибегают к химическим модификациям поверхностных OH-групп, получая, таким образом, различные производные циклодекстринов. (2-гидроксипропил-ЦД; сульфобутиловый эфир-ЦД; карбоксиметил-ЦД; эфир фосфорной кислоты-ЦД; сукцинил-ЦД и другие. В качестве примера, который включает, но не ограничивает применение других модификаций типов циклодекстринов в качестве носителя для создания средства модифицирующего обратимую фармакологически индуцируемую гипометаболию и гипотермию у млекопитающих, использовался сукцинил- α -циклодекстрин. Это производное циклодекстрина хорошо растворимо в воде, не токсично и может вводиться непосредственно в кровоток. В случае гидролиза сложно - эфирных связей образуется янтарная кислота, подвергающаяся в организме естественной утилизации. Высокий удельный отрицательный заряд комплекса препятствует его сорбции на стенках сосудов.

В другом варианте состава средства для создания обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии у млекопитающих, рассмотрено применение раствора циклодекстрина, который перед использованием насыщают инертным газом, входящим в группу состоящую из ксенона, гелия, гексафлюорида. В качестве примера, который включает, но не ограничивает применение других типов инертного газа, в рамках изобретения рассмотрено применение ксенона.

Используют растворы циклодекстрина в концентрации от 15 до 25%, предпочтительно 20%. Концентрация инертного газа ксенона в растворе циклодекстрина составляет от 0,4 мл до 0,8 мл. ксенона в 1 мл 20% раствора. В качестве фармацевтически приемлемых добавок используют растворители компонентов композиции и носителя. В их состав могут входить физ. раствор, раствор Рингера и другие сбалансированные солевые растворы.

Дозы препаратов, входящих в средство, не выходят за пределы терапевтических диапазонов (Машковский М.Д., 1985, т. 1). Композицию целесообразно вводить млекопитающему для инициации гипометаболии и гипотермии в качестве профилактического средства или во время экстренного лечения млекопитающего при возникновении терапевтической необходимости для перевода организма на энергосберегающий режим. В предлагаемом средстве вместо действующих и перечисленных препаратов могут быть использованы его аналоги как по фармакологической группе, так и по оказываемому эффекту.

Средство проверено в экспериментах на 18 белых клинически здоровых крысах линии Wistar массой 200-250 граммов, распределенных на 3 группы по 6 животных в каждой. Приведенные ниже примеры включают, но не ограничивают варианты использования аналогов действующих веществ, входящих в состав средства.

Примеры.

Проверка действия средств по созданию обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии.

Пример 1. Применение средства, в состав которого входит композиция и раствор циклодекстрина, для введения млекопитающих в состояние гипотермии.

В эксперименте использовали крыс линии Wistar, массой 200-250 г, крысы нативные, содержание в стандартных условиях вивария.

В течении 0,5 ч записывались контрольные физиологические показатели температуры ректально, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания и сатурации крови индивидуально у каждого животного с помощью прибора MouseOxPlus. Оценку метаболизма по потреблению кислорода проводили прибором ММС-100. Крысам делали однократную внутрибрюшинную инъекцию смеси, содержащую варианты средств, включающих фармкомпозицию из восьми препаратов в комбинации с циклодекстрином, а также фармкомпозицию с циклодекстрином, насыщенную инертным газом.

В средство входит фармкомпозиция, содержащая смесь из восьми препаратов при соотношении компонентов: Пропранолол - 0,983 мас. %, Ивабрадин - 0,098 мас. %, Дифенгидрамин - 0,118 мас. %, Резерпин - 0,0197 мас. %, Серотонина гидрохлорид - 0,295 мас. %, Перициазин - 0,029 мас. %, Пропицил - 0,098 мас. %, Магния сульфат - 0,098 мас. %. Подготавливают 20% раствор циклодекстрина. В качестве растворителей смеси и носителя могут быть использованы физ. раствор, раствор Рингера и другие сбалансированные солевые растворы. Для формирования гипотермии проводят внутрибрюшинное однократное введение от 1 до 2 мл средства. На фиг. 1 приведены результаты проверки результатов фармакологического средства. На фиг. 1Б приведена диаграмма изменения ЧСС после введения лекарственных веществ. Сразу после введения наблюдается быстрое снижение ЧСС приблизительно в 3-4 раза (с 400-450 до 130-150 ударов/мин) после чего величина ЧСС поддерживается на постоянном уровне около 150 ударов/мин в течение всего времени регистрации: около 7-ми часов. На фиг. 1А приведена диаграмма изменения температуры ядра тела после введения лекарственных веществ. Плавное снижение температуры происходит на фоне значительно сниженной ЧСС сразу после введения в течение 3 ч. После снижения примерно на 9°С температура не меняется до конца времени регистрации. Немного снижается с последующим восстановлением сатруация крови кислородом (фиг. 1В). Представлены средние даные по экспериментам на ≥5 животных, а также стандартная ошибка среднего.

Пример 2 Применение средства, в состав которого входит композиция и носитель - раствор циклодекстрина насыщенный инертным газом, для введения млекопитающих в состояние гипотермии.

Подготавливают раствор фармкомпозиции и смешивают его с 20% раствором циклодекстрина по аналогии с примером 1. Проводят насыщение средства инертным газом, в качестве которого выбирают ксенон. Насыщение проводят при давлении 4 атм. Для формирования гипотермии проводят внутрибрюшинное однократное введение от 1 до 2 мл средства. На фиг. 2 приведены результаты проверки средства дополнительно содержащего раствор циклодекстрина насыщенного ксеноном для формирования обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии.

Из рисунка видно, при наличии ксенона температура быстрее достигает минимального уровня и длительное время сохраняется на этом уровне без признаков восстановления в течение времени наблюдения (фиг. 2А). На фиг. 3 приведены данные по потреблению млекопитающими кислорода после введения средства. Потребление кислорода падает в первый час после введения в 1,7 раза и полностью не восстанавливается через 5 часов после инъекции.

Данные варианты включают, но не ограничивают объема изобретения.

Промышленная воспроизводимость.

Изобретение позволяет создавать многочасовое (до суток) состояние оцепенения у животных за счет перевода его на энергосберегающий режим с первичным снижением ЧСС и последующим за ним снижением температуры ядра тела при общем снижении уровня потребления кислорода. Данное средство характеризуется тем, что обратимо выводит организм на стационарный уровень минимального поддержания температуры и ЧСС. При этом температура окружающей среды, при которой средство остается эффективным от 0°C до 26°C. Общим для изобретения является использование эндогенных ресурсов организма при переводе его в режим экономии ресурсов жизнеобеспечения, позволяет сохранить жизнеобеспечение организма в критических, угрожающих жизни, состояниях.

Применение средства в качестве препарата для инициации и обратимого введения гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих позволяет продлить стабильное жизнеобеспечение организма до момента оказания соответствующей состоянию медицинской помощи или при проведении сложных хирургических операций.

Источники информации

1. DOBAK J.D. Medical procedure. Патент США № US 7951183 (2011-05-31).

2. Voorhees М.Е. et al. Shivering suppression during cooling to lower body temperature, заявка на патент США № US 20040087606 (2004-06-05).

3. DAE M.W. Method of controlling body temperature while reducing shivering. Патент США № US 7008444 (2006-03-07).

4. FRANKS N.P. Use of xenon with hypothermia for treating neonatal asphyxia. Патент США № US 7390508 (2008-06-24).

5. Kumar, Matthew M. et al. Inducing hypothermia and rewarming using a helium-oxygen mixture Патент США № US 6983749 (2006-01-10).

6. KATZ L.M. METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE INDUCTION OF HYPOTHERMIA. Патент США № US 8969297 (2015-03-03).

7. Y.-Q. Song, B M Goodson, R E Taylor, D D Laws, G Navon, A Pines, "Selective Enhancement of NMR signals for α-cyclodextrin with laser-polarized xenon", Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36, 1997, 2368-2370

8. K Bartik, М Luh er, S J Heyes, R Ottinger, J Reisse, "Probing molecular cavities in α- cyclodextrin solutions by xenon NMR", J Magn. Reson. B, 109, 1995, 164-168.