Способ диагностики степени выраженности неврологического дефицита у детей раннего возраста

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии и неврологии, и может быть использовано для ранней диагностики поражения ЦНС у детей первого года жизни.

Несмотря на благоприятную демографическую тенденцию, улучшение качества перинатальной помощи и совершенствование медицинской службы новорожденным детям с массой при рождении от 500 грамм на современном этапе частота перинатальных поражений ЦНС высока. Для таких поражений характерна проградиентность течения, определяющая последующее нервно-психическое и соматическое развитие ребенка - от минимальной мозговой дисфункции до грубых двигательных и интеллектуальных расстройств, приводящих нередко к его инвалидизации. Неврологический дефицит - это следствие или исход перенесенного перинатального поражения ЦНС, зависящей от степени зрелости мозга, тяжести его повреждения, сопутствующих заболеваний и т.д. Ведущей проблемой является отсутствие у детей первого года жизни клинических проявлений, отражающих истинную тяжесть и степень неврологического дефицита (Нерешенные вопросы детской неврологии / Е.А. Балакирева, О.Н. Красноруцкая, Г.В. Калмыкова и др. // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2014. - Т.28.№ 24-1 (195). - С. 5-7). Как правило, проявления имеют характер микросимптоматики или являются преходящими или пароксизмальными, дети не попадают в поле зрения специалистов до тех пор, пока стрессовая ситуация не спровоцирует обострение и появление новых симптомов, требующих внимания клиницистов. Применение диагностических методов (НСГ, MPT, КТ, ЭЭГ и др.) не всегда дает достоверную информацию о степени тяжести неврологического дефицита. С этих позиций наиболее ценным для своевременной диагностики степени неврологического дефицита является определение биохимических маркеров, отражающих имеющийся на клеточном уровне патологический процесс (Оценка степени участия биохимических маркеров перинатального поражения центральной нервной системы у детей / О.Н. Красноруцкая, Е.А. Балакирева, А.А. Зуйкова и др. // Вестник новых медицинских технологий. - 2014. - Т. 21 №2. - С. 26-29).

Анализ литературы позволил выявить следующие способы диагностики исходов перенесенной перинатальной патологии у детей.

Способ ранней диагностики степени тяжести перинатальных гипоксических поражений ЦНС у новорожденных (патент № 2342661 от 27.12.08; Сотникова Н.Ю., Серкина Е.В., Панова И.А.). Авторы выполняют раннюю диагностику степени тяжести перинатальных гипоксических поражений ЦНС у новорожденных по относительному содержанию CD56+CD95L+ лимфоцитов пуповинной крови. Если при рождении ребенка относительное содержание CD56+CD95L+ лимфоцитов равно 7,1% или более, диагностируют перинатальное гипоксическое поражение ЦНС легкой степени тяжести, а при значении показателя, равном 4,4% или менее, диагностируют перинатальное гипоксическое поражение ЦНС средней степени тяжести.

Недостатками этого способа является низкая специфичность изучаемых лимфоцитов, которые, в первую очередь, отражают состояние иммунной системы новорожденного. При этом отдельная популяция CD56-лимфоцитов отвечает за противовирусный, противоопухолевый и трансплантационный иммунитет, а CD95-лимфоциты являются показателем активности апоптоза в тканях организма, при отсутствии специфичности данных маркеров для какой-либо конкретной ткани или органа. Полученные в исследовании данные находятся в пределах референсных значений, указанного возрастного периода и, соответственно, не могут рассматриваться в качестве маркера степени перинатального поражения. Забор крови в исследовании осуществлялся только при рождении, что не позволяет оценить достоверность связи данных маркеров и неврологического дефицита в отдаленном периоде. Представленный способ не дает заявленную возможность своевременно провести лечебные мероприятия и скорректировать тактику лечения в зависимости от степени тяжести поражения ЦНС из-за отсутствия своей специфичности и знания роли в патогенезе имеющегося неврологического дефицита.

Известен способ прогнозирования степени тяжести гипоксического перинатального поражения ЦНС у новорожденных (патент на изобретение №2463603 10.10.2012; Афонин А.А., Логинова И.Г., Друккер Н.А., Баткалова К.Э., Линде В.А.), в котором описан способ прогнозирования степени тяжести перинатального гипоксического поражения центральной нервной системы у новорожденных путем изучения биохимического анализа плазмы крови, где в плазме пуповинной крови определяют уровень пероксинитрита и при его значениях 133,6-258 нмоль/л прогнозируют среднюю степень тяжести поражения ЦНС, а при 259 нмоль/л и выше - тяжелую степень. Однако, существенными недостатками этого способа является то, что само исследование проводилось в раннем неонатальном периоде без возможности исследования отдаленных последствий и только при гипоксически ишемическом поражении ЦНС, что существенно сужает охват новорожденных и детей раннего возраста.

Способ прогнозирования риска развития тяжелого поражения нервной системы у новорожденных детей с различным сроком гестации в неонатальном периоде (патент РФ № 2528907 20.09.2014; Михалев Е.В., Ермоленко С.П., Агаркова Л.А., Кривоногова Т.С., Михаленко И.В., Ряшенцева Н.Е., Филиппова Л.В.) позволяет определить уровень васкуло-эндотелиального фактора роста и нейроспецифической енолазы в сыворотке крови с последующим расчетом вероятности риска развития тяжелого поражения центральной нервной системы (Р) по формуле: p=1/(1+e-F), где е - основание натурального логарифма равное 2,718; F - разделяющая функция, которую рассчитывают по формуле: F=0,0235·VEGF-4,5·NSE-2,46, где VEGF - содержание васкулоэндотелиального фактора роста в сыворотке крови; NSE - содержание нейроспецифической енолазы в сыворотке крови. При Р равном либо более 0,5 прогнозируют низкий риск, а при Р менее 0,5 прогнозируют высокий риск развития тяжелого поражения ЦНС. Способ обеспечивает высокую чувствительность, диагностическую точность и информативность, что дает возможность расширить область применения, в частности, для новорожденных с различным сроком гестации.

Однако расчет вероятности риска патологии требует сложных математических вычислений, требует профессиональной подготовки в этой области. Это делает осуществление метода в клинической практике крайне затруднительным. Оценка вероятности не дает возможность определить этиопатогенез перинатального поражения, да и сама вероятность рассчитывается на очень короткий промежуток времени - неонатальный период, что, сужает использование метода у детей в более широких возрастных диапазонах.

В литературе описан способ диагностики тяжелых перинатальных гипоксических поражений ЦНС у новорожденных путем исследования в сыворотке периферической крови концентрации белка S-100 в динамике на 1-е, 3-и, 7-е, 14-е и 21-е сутки жизни. При повышении содержания елка S-100 относительно исходного уровня, превышающего норму, диагностировались тяжелые перинатальные поражения ЦНС (Голосная Г.С., Петрухин А.С., Маркевич К.А., Трифонова О.Е. Изменение уровня белка S-100 у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС. // Педиатрия. - 2004. - №1. - С. 10-15). Недостатками разработанного способа является высокая специфичность белка S-100, изменения уровня которого достоверно повышается только при тяжелых формах перинатальных поражений ЦНС, что не позволяет использовать его для диагностики перинатальных поражений ЦНС легкой и средней степени тяжести. Осуществление метода требуется пятикратный забор крови, что наносит болевую травму новорожденному и может отрицательно сказаться на течении основного заболевания. И одним из важных моментов этого способа является высокая экономическая стоимость: необходимы дорогостоящие наборов реактивов для определения уровня белка S-100 методом непрямого иммуноферментного анализа.

На научных конференциях был представлен способ оценки структурно-метаболических нарушений ЦНС тяжелой степени у новорожденных по комплексу используемых методов: кариометрии, определения активности нейроспецифической енолазы (НСЕ), сукцинатдегидрогеназы (СДГ), альфа-глицерофосфатдегидрогеназы (α-ГФДГ) (Ковтун О.П. Структурно-метаболические нарушения и их диагностическое значение у доношенных новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы тяжелой степени / О.П. Ковтун, // IX Российский конгресс. Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии. Материалы конгресса, Москва // 19-21 октября 2010, с. 190).

Представленный способ требует большого количество как материальных так и интеллектуальных затрат: использование довольно большого числа показателей циркулирующей крови; определение маркеров в разных биологических жидкостях (ликвор и сыворотка крови), что в свою очередь травмоопасно для ребенка. Описанный метод не дает возможность определить этиопатогенез перинатального поражения, а также нет данных о диагностическом значение маркеров в более старшей возрастной группе.

Существует способ диагностики перинатального поражения ЦНС по уровню интерлейкинов-1α, 2, 6 (ИЛ-1α, ИЛ-2, ИЛ-6) и фактора некроза опухоли (ФНО). Высокое содержание последних может являться прогностическим критерием по развитию неврологических нарушений в раннем неонатальном периоде (Александрова Ю.Н. Цитокиновый статус у новорожденных детей различного гестационного возраста с различными поражениями ЦНС // IX Российский конгресс. Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии. Материалы конгресса, Москва // 19-21 октября 2010, с. 177.), но отсутствие специфичности маркеров (рост уровня провоспалительных цитокинов является первоначально маркерами воспаления и характерен для множества заболевания), большое количество исследуемых маркеров, что отражается на себестоимости диагностики пациента и применение метода только в период новорожденности - делают этот способ диагностики довольно громоздким и затратным.

Способ прогнозирования течения неврологических расстройств у детей раннего возраста с перинатальным поражением ЦНС (Афонин А.А., Авилов С.Е., Шокарев А.В., Зайцева Н.Г., Строгулин В.В., Афонина Т.А.) - патент РФ № 2286575 27.10.2006, заключающийся в том, что в сыворотке крови новорожденного определяют уровень нейроспецифической енолазы и гомокарнозина и рассчитывают прогностический коэффициент: Р=0, 328*ГК+0, 0004*NSE2-0, 041хНСЕ+0, 604, где NSE - нейроспецифическая енолаза (в нг/м), ГК - гомокарнозин (в нмоль/м). Если величина рассчитанного коэффициента меньше 0,54, то прогнозируют благоприятное течение заболевания на фоне стандартной базисной терапии с исчезновением неврологической симптоматики к концу первого года жизни, при коэффициенте больше 0,54, диагностируют неблагоприятное течение заболевания.

Способ громоздок, требует применения математических расчетов, при этом не диагностируется степень уже имеющегося неврологического дефицита, прогнозируется течение неврологических расстройств у детей раннего возраста с перинатальным поражением ЦНС только средней степени тяжести. Указанное выше позволяет предполагать, что метод применим только к доношенным новорожденным.

Известен способ диагностики минимальных дисфункций мозга у детей (патент РФ №200510238 6/14 31.01.2005; Федоров Г.Н., Клименко И.И., Константинова М.А., Григорьева В.Н.). Однако и этот способ имеет ряд существенных недостатков: он не позволяет диагностировать степень тяжести неврологического дефицита; определяет неврологические отклонения, связанный с задержкой развития нейронов и глиальных клеток или их повреждение и не учитывает другие этиопатогенетические механизмы развития последствий перинатального повреждения ЦНС у детей.

Технический результат разработанного нами способа заключается в повышении повышении точности диагностики наличия и степени выраженности неврологического дефицита у детей раннего возраста, до трех лет, сокращении затрат времени на осуществление диагностики, снижении потребности в материальных и кадровых ресурсах.

Технический результат достигают тем, что используют широкодоступный диагностический и прогностический маркер -гомоцистеин (Гц). Если уровень Гц в плазме крови обследуемого от 5,147 до 6,119 мкмоль/мл диагностируют легкую степень неврологического дефицита (НД).

Если значение Гц в плазме крови от 6,120 до 8,943 мкмоль/мл - диагностируют среднюю степень НД, при показателях свыше 8,944 мкмоль/мл - тяжелую степень НД.

Способ разработан путем динамического наблюдения 439 детей с установленным диагнозом: последствия перинатального поражения нервной системы - МКБ-10: отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде - Р00-Р96.

Проводят забор венозной крови в стерильную пробирку (3-5 мл) в условиях процедурного кабинета, затем центрифугируют (аппарат Himac СТ 6Е/СТ 6EL) для получения сыворотки. Для определения уровня гомоцистеина используют тест-систему для количественного определения общего L-гомоцистеина в человеческой сыворотке или плазме (каталожный номер 414-8880-96 определений, фирма производитель «Axis-Shield», фирма поставщик - «БиоХимМак», Россия). Тест-система предназначена для определения гомоцистеина в крови методом иммуноферментного анализа.

У ребенка раннего возраста с последствиями перенесенной перинатального поражения ЦНС, определяют уровень гомоцистеина в крови методом иммуноферментного анализа и проводят стандартные клинические обследования с определением степени тяжести развития неврологического статуса (Таблица 1) по шкале Л.Т. Журба, Е.М. Мастюковой (Журба Л.Т. Нарушение психомоторногоразвития детей первого года жизни / Л.Т. Журба, Е.М. Мастюкова. - М., 1981. - 272 с., - С. 116-153). Выбор шкалы обусловлен не только простотой применения для врача первичного звена, не требующей большого количества времени, технического обеспечения, но и тем, что наличие определенного «бального коридора», от 0 до 3 баллов, позволяет оценить как доношенного, так и недоношенного ребенка в каждом возрастном периоде.

Таблица 1

Количественная оценка возрастного развития детей первого года жизни (Л.Т. Журба, 1981)

Примечание: АШТР - ассиметричный шейно-тонический рефлекс, ЦСР - цепные симметричные рефлексы; СМП - сенсорно-моторное поведение; ЧН - черепные нервы

Все обследованные дети в соответствии с рекомендациями монографии Л.Т. Журба разделены на группы по степени выраженности неврологического дефицита.

Максимальная сумма по шкале возрастного развития составляет 30 баллов и соответствует оценке «здоров». (Таблица 1). Суммарную оценку 27-29 баллов на одном возрастном этапе можно расценивать как вариант возрастной нормы. Но необходимо учитывать, что если ребенок теряет 3 балла по показателям какой-либо одной функции или из-за наличия факторов риска в отношении нарушений дальнейшего развития или возможности выявления локальных нарушений зрения, слуха и других функций, то такой ребенок нуждается в динамическом наблюдении.

Таким образом, бальное распределение по степени тяжести поражения составило: от 30 до 27 баллов - «условно здоровые», мы отнесли таких детей к группе сравнения. Дети, набравшие от 26 до 22 баллов отнесены к группе с легкой степенью неврологического дефицита.

В группе со средней степенью неврологического дефицита сумма баллов составила от 21 до 14.

Детей, набравших 13 балов и менее отнесли к группе с тяжелой степенью неврологического дефицита.

Наши наблюдения позволили установить, что у 83 детей из группы сравнения «условно здоровые» уровень гомоцистеина находился в переделах от 4,049 до 5,147 мкмоль/мл.

В группе с легкой степенью неврологического дефицита, которая была выявлена у 112 обследуемых, уровень гомоцистеина в крови определялся от 5,147 до 6,119 мкмоль/мл.

В группе со средней степенью неврологического дефицита - 118 обследуемых, уровень гомоцистеина достигал значений от 6,12 до 8,943 мкмоль/мл.

Тяжелая форма неврологического дефицита была установлена у 126 пациентов. Показатели гомоцистеина в крови у них превышал 8,944 мкмоль/мл.

Таким образом, выявлено соответствие повышения уровня гомоцистеина более 6,11 мкмоль/мл при легкой степени неврологического дефицита (НД), в диапазоне от 7,8-8,9 мкмоль/мл средней степени НД и при уровне свыше 9 мкмоль/мл тяжелой степени НД (Таблица 2).

Таблица 2

Уровень гомоцистеина у детей раннего возраста с различной степенью выраженности неврологического дефицита

Примечание: * - р<0,01 - достоверность различия в группах при сравнении

В патогенезе неврологического дефицита ведущую роль играют ишемическо-гипоксические явления, вызывающие первичную дистрофическую реакцию на более дифференцированные структуры сосудистого компонента: эндотелиоциты микроциркуляторного русла. Ведущим маркером диагностики патоморфологического состояния плоскоформных эпителиоцитов микроциркуляции является гомоцистеин, который высвобождается в больших концентрациях при повреждении капиллярных структур фильтрации. Гипергомоцистеинэмия, за счет энзиматических реакций метаболизма вещества, приводит к нарушению проведения импульсов между нейронами головного мозга, нарушая миелинизацию нейроструктур, сопряженную с дисфункцией коллагено- и ретикулообразования. Заявленная в способе зависимость между уровнем гомоцистеина и неврологическим дефицитом подтверждалась наличием высоких корреляционных связей между определяемым маркером и цепными симметричными рефлексами (r=0,84), СМП (r=0,79), мышечным тонусом (r=0,89), сухожильными рефлексами (r=0,71) и АШТР (r=0,92).

Использование способа позволяет повысить точность и объективность диагностики НД на ранних стадиях, что дает возможность своевременно и обоснованно назначать адекватную терапию, тем самым предупреждая развитие двигательных и интеллектуальных расстройств, приводящих нередко к инвалидизации. Способ расширяет существующие методы диагностики неврологического дефицита у детей раннего возраста.

Исходя из вышеизложенного заявляемый способ диагностики степени выраженности неврологического дефицита у детей раннего возраста по сравнению с существующими методами имеет следующие преимущества.

Способ позволяет с высокой точностью прогнозировать степень выраженности и интенсивность развития неврологического дефицита у детей раннего возраста, главным образом в периоде от рождения до полугода, когда клиническая симптоматика зачастую отсутствует или имеет разнонаправленный характер и не позволят полноценно поставить диагноз. Все это позволяет использовать заявленный способ ранней диагностики для выбора и назначения своевременной патогенетически обоснованной терапии.

Способ относится к экспресс-диагностике, время выполнения занимает не более 30-40 минут.

Предлагаемый способ требует всего лишь наличия стандартного клинико-лабораторного базисного оборудования.

Представляемый способ обладает высокой точностью и найдет широкое применение не только в педиатрических отделениях, но и на этапе амбулаторно-поликлинического ведения детей раннего возраста.

Примеры осуществления.

Пример 1.

Мальчик П., 2 мес. Жалобы: нет.

Объективно: тремор подбородка, запрокидывание головы, плохо удерживает голову, акроцианоз. ЧМН: движение глазных яблок не ограничено. Голова конфигурирована, ОГ 41 см Б.Р - 4,0-4,0 см с расхождением швов. Венозная сеть выражена умеренно (2 балла). Мышечный тонус в руках в пределах нормы (0), в ногах повышен (2). Мозжечковой симптоматики нет. Опора, ходьба - отклонения соответствуют средней степени неврологического дефицита. Симптомы поражения шейно-воротниковой зоны - 2. Рефлексы новорожденного -2. Пирамидные знаки -2.

Заключение: Последствия перинатального поражения ЦНС, 2-х сторонняя пирамидная недостаточность средней тяжести, в\ч гипертензия вследствие перинатального поражения ЦНС, субкомпенсированная, неврологический дефицит средней степени тяжести.

Гомоцестеин крови - 8,7 мкмоль\мл, что соответствует по нашему способу неврологическому дефициту средней степени тяжести.

Пример 2.

Девочка Д. 4,5 мес.

Жалобы: срыгивание с рождения, с возрастом стало меньше, тремор рук при плаче, плохо спит, часто плачет. Не переворачивается самостоятельно, игрушками интересуется мало, отличает мать от окружающих.

Объективно: на осмотр реагирует плачем. ЧМН: сходящееся косоглазие справа. Симптом Грефе. Голова гидроцефальной конфигурации, ОГ - 40 см, венозная сеть умеренно выражена. Мышечный тонус повышен (3), в ногах больше, слева выше. Мозжечковой симптоматики нет. Синдром короткой шеи. Цианоз носогубного треугольника.

Заключение: Последствия перинатального поражения ЦНС, ликвородинамические расстройства, 2 сторонняя пирамидная недостаточность, больше слева, в\ч гипертензия вследствие перинатального поражения ЦНС тяжелой степени, субэпиндимальная киста слева, что соответствует неврологическому дефициту тяжелой степени тяжести.

Уровень гомоцестеина крови - 24,3 мкмоль\мл - что по нашему способу полностью соответствует установленному диагнозу.

Пример 3.

Девочка Р., 1 мес. Жалобы: нет.

Объективно: движение глазных яблок не ограничено. Голова конфигурирована, ОГ 40 см. Мышечный тонус в руках в пределах нормы (0), в ногах повышен (1). Мозжечковой симптоматики нет. Опора, ходьба - норма. Симптомы поражения шейно-воротниковой зоны - 0. Рефлексы новорожденного - 1. Пирамидные знаки -0.

Гомоцестеин крови - 3,4 мкмоль\мл

Заключение: здоров.