СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗИНО[1,2-а]ИНДОЛА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям, содержащим их фармацевтическим композициям и к их использованию в медицине, в частности при лечении боли.

ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В последние годы поиск новых терапевтических агентов значительно расширился благодаря лучшему пониманию строения белков и других биомолекул, связанных с рассматриваемыми заболеваниями. Одним важным классом таких белков являются сигма (σ) рецепторы, рецепторы поверхностей клеток центральной нервной системы (ЦНС), которые могут быть связаны с дисфорическим, галлюциногенным и сердечно-стимулирующим эффектами опоидов. В результате исследований биологии и функций сигма рецепторов были представлены доказательства того, что лиганды сигма рецепторов могут быть полезны при лечении психозов и двигательных нарушений, таких как дистония и старческая дискинезия, и расстройств моторики, связанных с хореей Хантингтона или синдромом Тоуретта и болезнью Паркинсона (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Сообщалось, что известный лиганд сигма рецептора римказол клинически проявляет эффекты при лечении психозов (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1,7). Сайты связывания сигма имеют предпочтительное сродство с правовращающими изомерами некоторых опиатных бензоморфанов, таких как SKF-10047, (+)-циклазоцин и (+)-пентазоцин, и также с некоторыми нарколептиками, такими как галоперидол.

Термины "сигма рецептор/рецепторы" как использовано в рассматриваемом описании, хорошо известны и их определяют, используя следующую формулировку: Указанный сайт связывания представляет собой типичный белок, отличный от семейств опоидов, NMDA, допаминергиков и других известных нейротрансмиттеров или рецепторов гормонов (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)).

Сигма рецептор имеет по меньшей мере два подтипа, которые можно различить по стереоселективным изомерам указанных фармакоактивных лекарственных средств. SKF-10047 обладает наномолярным сродством к сигма 1 (σ-1) сайту, и обладает микромолярным сродством к сигма 2 (σ-2) сайту. Галоперидол обладает сродством, аналогичным для обоих подтипов.

Сигма-1 рецептор представляет собой рецептор неопиоидного типа, экспрессирующий множество тканей взрослых млекопитающих (например, тканей центральной нервной системы, яичников, яичек, плаценты, надпочечников, селезенки, печени, почек, желудочно-кишечного тракта), также как при развитии эмбриона, начиная с его самых ранних стадий, и очевидно, принимает участие в большом числе физиологических функций. Было раскрыто его высокое сродство к различным лекарственным препаратам, таким как SKF-10047, (+)-пентазоцин, галоперидол и римказол, наряду с другими известными лигандами с анальгетической, анксиолитической, антидепрессивной, антиамнезической, антипсихотической и нейрозащитной активностями. Сигма-1 рецептор представляет значительный интерес в фармакологии ввиду его возможной психологической роли в процессах, связанных с анальгезией, беспокойством, зависимостью, амнезией, депрессией, шизофренией, стрессом, нейрозащитой, психозом и нарушениями настроения [Kaiser et al (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5], [Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355], [Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218] и Hayashi, T. et al, Drugs of the Future 2009, 34 (2), 137].

Сигма-2 рецептор также экспрессируется в многочисленных тканях взрослых млекопитающих (например, в тканях нервной системы, иммунной системы, эндокринной системы, печени, почках). Сигма-2 рецепторы могут быть компонентами в новых процессах апоптоза, где могут играть важную роль в регулировании клеточной пролиферации или в развитии клеток. Такая роль, по-видимому, состоит в присоединении сигма-2 рецепторов к внутриклеточным мембранам, расположенным в органеллах хранящих кальций, таких как эндопластический ретикулюм и митохондрии, которые также обладают способностью высвобождать кальций из органелл. Такие кальциевые сигналы можно использовать в процессах передачи сигналов для нормальных клеток и/или при возбуждении апоптоза.

Лиганды сигма-2 рецепторов, особенно агонисты, можно использовать в качестве противоопухолевых средств в дозах, вызывающих апоптоз, или в субтоксичных дозах в комбинации с другими противоопухолевыми средствами для обращения устойчивости к лекарственным средствам, тем самым, позволяя использовать низкие дозы противоопухолевых средствах и значительно снизить их вредные эффекты.

Кроме того, лиганды рецептора сигма-2, особенно антагонисты, могут быть полезны в качестве агентов для исправления ослабленных эффектов поздней дискинезии, возникающих у пациентов в результате хронического лечения психозов типичными антипсихотическими лекарственными средствами, такими как галоперидол. Сигма-2 рецепторы, по-видимому, также играют роль в некоторых дегенеративных нарушениях, при которых может быть полезным блокирование указанных рецепторов.

Эндогенные сигма лиганды неизвестны, хотя были высказаны предположения, что прогестерон является одним из них. Возможные эффекты лекарственных средств, опосредованные сигма-сайтом, включает модуляцию функций глютаматных рецепторов, реакций нейротрансмиттеров, нейропротекции, поведения и сознания (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). Большинство исследований указывали на то, что сигма сайты связывания (рецепторы) представляют собой плазмалеммальные элементы каскада передачи сигналов. Сообщается, что лекарственные средства, являющиеся селективными сигма лигандами, были оценены как антипсихотики (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). Выдвинуто предположение, что, по-видимому, существование сигма рецепторов в ЦНС, иммунной и эндокринной системах может служить связью между указанными тремя системами.

Ввиду потенциальных терапевтических применений агонистов или антагонистов сигма рецепторов, были предприняты интенсивные попытки для обнаружения эффективных лигандов. Имеются сообщения о лигандах сигма рецепторов. Например, в WO 2007098961A1 раскрыты производные 4,5,6,7-тетрагидробензo[b]тиофена, обладающие фармакологической активностью в отношении сигма рецепторов.

Производные спиро[бензoпирана] и спиро[бензoфурана], проявляющие фармакологическую активность в отношении сигма рецепторов, раскрыты в WO 2007121976A1.

Производные пиразола, представляющие собой пиразольные группы, конденсированные с циклоалкильными кольцами, также рассматриваются как сигма лиганды в WO 2006021463A1. WO2008055932A1 и WO2008055933A1 рассматривают соединения 1,2,4- и 1,2,3-триазола, соответственно, как проявляющие активность в отношении сигма рецепторов.

В WO 2009071657A1 также сообщается о том, что трициклические соединения триазола обладают активностью в отношении сигма рецепторов.

В патенте США 3317524A раскрыты 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-a]индолы и промежуточные соединения, используемые при их получении, которые можно использовать в качестве противовоспалительных агентов, в качестве депрессантов центральной нервной системы, в качестве анальгетиков и в качестве противосудорожных средств.

Несмотря на такой известный уровень техники, все еще существует настоятельная необходимость в обнаружении новых соединений, которые обладали бы фармакологической активностью в отношении сигма рецепторов и, предпочтительно, были бы как эффективны и селективны, так и обладали бы потенциально хорошими характеристиками "эффективности лекарственных средств", т.е. хорошими фармацевтическими характеристиками, связанными с введением, распространением, метаболизмом и экскрецией.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящее изобретение раскрыты новые соединения пиразино[1,2-a]индола, обладающие высокой степенью сродства к сигма рецепторами, которые можно использовать для лечения и/или профилактики нарушений или заболеваний, связанных с сигма рецепторами.

Более конкретно, задачей настоящего изобретения является обеспечение соединения общей формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата:

где

m выбирают из 0,1, 2, 3 и 4;

n выбирают из 0, 1, 2, 3 и 4;

представляет собой простую или двойную связь;

R₁ представляет собой один или более из необязательных и независимых заместителей в бензольном фрагменте, выбранных из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, - COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -N0₂, -N=CR₈R₉ и галогена;

R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, и галогена;

или R₂ и R₃ вместе образуют замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклил;

R₄ и R₅ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного, гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR₈, -C(O)OR₈, и -C(O)NR₈R₉;

или R₄ и R₅ вместе с мостиковым атомом азота образуют замещенный или незамещенный гетероциклил;

R₆ выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, - COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогена;

t выбирают из 0, 1 и 2;

R₈ и R₉ каждый независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила и галогена;

при условии, что не включены следующие соединения:

2-(2-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-оксоэтил)изоиндолин-1,3-дион,

2-(2-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-оксопропил)изоиндолин-1,3-дион,

2-(2-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-oxoбутил)изоиндолин-1,3-дион,

[2-(3,4-дигидро-1H-пиразино[1,2-a]индол-2-ил)-1-(4-гидроксибензил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир,

[2-(3,4-дигидро-1H-пиразино[1,2-a]индол-2-ил)-1-(4-гидроксибензил)-2-оксоэтил]метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир,

[2-(8-фтор-3,4-дигидро-1H-пиразино[1,2-a]индол-2-ил)-1-(4-гидроксибензил)-2-оксоэтил]метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир,

3-(2-[(трифторацетамидо)ацетил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-дион,

3-[2-(аминоацетил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-дион гидрохлорид,

8-хлор-2-(диэтиламиноацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-10-фенилпиразино[1,2-a]индол,

4-(диметиламино)-1-(10-фенил-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)бутан-1-он и

3-морфолино-1-(10-фенил-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он.

Другая цель настоящего изобретения относится к различным способам получения соединений формулы (I), как раскрыто выше, или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов.

Другая цель настоящего изобретения относится к лекарственным средствам или фармацевтическим композициям, включающим по меньшей мере одно соединение общей формулы (I), как раскрыто выше, или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, пролекарство или сольват, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Другая цель настоящего изобретения относится к соединению общей формулы (I), как раскрыто выше, или к его фармацевтически приемлемой соли, изомеру, пролекарству или сольвату, для использования в качестве лекарственного средства, особенно для лечения и/или профилактики опосредованных сигма рецептором заболеваний или состояний.

Другая задача настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I), как раскрыто выше, или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата, для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики опосредованных сигма рецептором заболеваний или состояний.

Другая задача настоящего изобретения относится к способу лечения и/или профилактики опосредованных сигма рецептором заболеваний или состояний, где указанный способ включает введение нуждающемуся в таком лечении или профилактике субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как раскрыто выше, или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата.

В одном варианте, указанные, опосредованные сигма рецептором заболевания или состояния, конкретно представляют собой опосредованные сигма-1 рецептором заболевания или состояния. Внутри группы заболеваний или состояний, опосредованных сигма рецептором, для лечения которых могут быть полезны соединения настоящего изобретения, можно указать следующие: боль, диарею, нарушения липопротеинового профиля, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, ожирение, мигрени, артрит, гипертонию, аритмию, язвы, глаукому, дефицит обучения, памяти и внимания, нарушения когнитивных функций, нейродегенеративные заболевания, демиелинизирующие заболевания, зависимость от лекарственных средств и химических веществ, включая кокаин, амфетамин, этанол и никотин; старческую дискинезию, инсульт, включая ишемический инсульт, эпилепсию, стрессы, рак, психические состояния, в частности депрессии, беспокойства или шизофрению; воспалительные или автоиммунные заболевания. В соответствии с одним предпочтительным вариантом соединения настоящего изобретения используют для лечения и/или профилактики боли, особенно невропатической боли, воспалительной боли или других болезненных состояний, включая аллодинию и/или гипералгезию.

Указанные аспекты и их предпочтительные варианты кроме того, также определены в подробном описании и в формуле изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

В контексте настоящего изобретения следующие термины имеют подробно раскрытые далее значения.

"Алкил" относится к разветвленной или неразветвленной цепи углеводородного радикала, не содержащего ненасыщенности, и который присоединен к остальной части молекулы простой связью. Обычно алкильные группы содержат от 1 до около 12, от 1 до около 8 или от 1 до около 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и т.д. Если алкил замещен циклоалкилом, он соответствует "циклоалкилалкильному" радикалу, такому, как циклопропилметил. Если алкил замещен арилом, он соответствует "арилалкильному" радикалу, такому, как бензил, бензгидрил или фенэтил. Если алкил замещен гетероциклилом, он соответствует "гетероциклилалкильному" радикалу.

"Алкенил" относится к радикалу с разветвленной или неразветвленной углеводородной цепью, содержащему по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну ненасыщенность, и который присоединен к остальной части молекулы простой связью. Типичные алкенильные радикалы содержат от 2 до около 12, от 2 до около 8 или от 2 до около 6 атомов углерода. В конкретном варианте, алкенильная группа представляет собой винил, 1-метилэтенил, 1-пропенил, 2-пропенил или бутенил.

"Алкинил" относится к радикалу с разветвленной или неразветвленной углеводородной цепью, содержащему по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, и который присоединен к остальной части молекулы простой связью. Типичные алкинильные радикалы содержат от 2 до около 12, от 2 до около 8 или от 2 до около 6 атомов углерода. В конкретном варианте алкинильная группа представляет собой этинил, пропинил (например, 1-пропинил, 2-пропинил), или бутинил (например, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил).

"Циклоалкил" относится у алициклическому углеводороду. Типичные циклоалкильные радикалы содержат от 1 до 4 разделенных и/или конденсированных колец и от 3 до около 18 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 10 атомов углерода, такие как циклопропил, циклогексил или адамантил. В конкретном варианте, циклоалкильный радикал содержит от 3 до около 6 атомов углерода.

"Арил" относится радикалам с одним или множеством колец, включая радикалы с множеством колец, которые содержат разделенные и/или конденсированные арильные группы. Типичные арильные группы содержат от 1 до 3 разделенных и/или конденсированных колец и от 6 до около 18 кольцевых атомов углерода, предпочтительно от 6 до около 14 кольцевых атомов углерода, такие как фенильный, нафтильный, бифенильный, инденильный, фенантрильный или антрацильный радикалы.

"Гетероциклил" включает гетероароматические и гетероалициклические группы, содержащие от 1 до 3 разделенных и/или конденсированных колец и от 3 до около 18 кольцевых атомов. Предпочтительно, гетероароматические и гетероалициклические группы содержат от 5 до около 10 кольцевых атомов. Подходящие гетероароматические группы в соединениях настоящего изобретения содержат дин, два или три гетероатома, выбранные из атомов N, O или S, и включает, например кумаринил, включая 8-кумаринил, хинолил, включая 8-хинолил, изохинолил, пиридил, пиразинил, пиразолил, пиримидинил, фурил, пирролид, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензoтиенил, бензoтиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нифтиридинил и фуропиридинил. Подходящие гетероалициклические группы соединений настоящего изобретения содержат один, два или три гетероатома, выбранные из атомов N, O или S, и включает, например пирролидинил, тетрагидрофурил, дигидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксалинил, пиперазинил, азетидинил, оксэтанил, тиэтанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, азепинил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, 3-азабицикло[4.1.0]гептил, 3H-индолил и хинолизинил.

Вышеперечисленные группы могут быть замещены по одной или более из доступных позиций одной или более из подходящих групп, таких как OR', =O, SR', SOR', SO₂R', OSO₂R', OSO₃R', NO₂, NHR', N(R')₂, =N-R', N(R')COR', N(COR')₂, N(R')SO₂R, N(R')C(=NR')N(R')R', N₃, CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCOOR', OCONHR', OCON(R')₂, CONHR', CON(R')₂, CON(R')OR', CON(R')SO₂R', PO(OR')₂, PO(OR')R', PO(OR')(N(R')R'), C₁-C₁₂ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, C₂-C₁₂ алкенил, C₂-C₁₂ алкинил, арил и гетероциклическая группа, где каждую из R' групп независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, OH, NO_2, NH₂, SH, CN, галогена, групп COH, CO алкила, COOH, C₁-C₁₂ алкила, C₃-C₁₀ циклоалкила, C₂-C₁₂ алкенила, C₂-C₁₂ алкинила, арила и гетероциклила. Если такие группы сами являются замещенными, такие заместители можно выбрать из предыдущего списка.

"Галоген", "гало" или "гал" относятся к брому, хлору, йоду или фтору.

Термин "соль" следует понимать, как любую форму соединения, используемую в соответствии с настоящим изобретением, где указанное соединение находится в ионной форме или заряжено и присоединено к противоиону (катиону или аниону), или находится в растворе. Указанное определение также включает четвертичные соли аммония и комплексы молекул с другими молекулами и ионами, в частности, комплексы, образованные за счет ионных взаимодействий. Такое определение включает, в частности, физиологически приемлемые соли; указанный термин следует понимать как эквивалент терминам "фармакологически приемлемые соли" или "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" в контексте настоящего изобретения означает любую соль, которая переносится физиологически (обычно означает, что она не является токсичной, в частности, в результате противоиона), если ее используют соответствующим образом для лечения, профилактики или используют, в частности, для людей и/или млекопитающих. Указанные физиологически приемлемые соли могут быть получены с катионами или основаниями и, в контексте настоящего изобретения, следует понимать как соли, полученные по меньшей мере с одним соединением, используемым в соответствии с настоящим изобретением (обычно кислотой (депротонированной)), таким как анион и по меньшей мере одним физиологически приемлемым катионом, предпочтительно неорганическим, особенно если используют для людей и/или млекопитающих. Соли щелочных и щелочноземельных металлов особенно предпочтительны, также как соли, образованные с катионами аммония (NH₄⁺). Предпочтительными солями являются соли, образованные с (моно) или (ди)натрием, (моно) или (ди)калием, магнием или кальцием. Указанные физиологически приемлемые соли можно также получить с анионами или кислотами и, в контексте настоящего изобретения, следует понимать как соли, образованные по меньшей мере одним соединением, используемым в соответствии с настоящим изобретением (обычно протонированным, например, азотом) таким как катион и по меньшей мере одним физиологически переносимым анионом, в частности, если используют для людей и/или млекопитающих. Такое определение специально включает в контексте настоящего изобретения соли, образованные физиологически переносимыми кислотами, т.е. соли специфически активного соединения с физиологически переносимыми органическими или неорганическими кислотами - особенно если используют для людей и/или млекопитающих. Примерами такого типа солей являются соли, образованные с: хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой или лимонной кислотой.

Термин "сольват" в соответствии с настоящим изобретением следует понимать как любую форму соединения в соответствии с настоящим изобретением, в которой указанное соединение связано нековалентной связью с другой молекулой (обычно полярным растворителем), включая особенно гидраты и алкоголяты, такие, как например, метанолат. Предпочтительным сольватом является гидрат. Любое соединение, которое представляет собой пролекарство соединения формулы (I), также включено в объем настоящего изобретения. Термин "пролекарство" используют в его широком смысле, и оно включает те производные, которые превращаются in vivo в соединения настоящего изобретения. Примеры пролекарств включает, но ими не ограничиваются, производные и метаболиты соединений формулы (I), которые включают аналоги биогидролизуемых фрагментов, таких как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфаты. Предпочтительно, чтобы пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами были низшими алкилами эфиров карбоновых кислот. Карбоксилатные эфиры обычно образуются при этерификации любых фрагменты карбоновых кислот, присутствующих в молекуле. Пролекарства обычно получают, используя хорошо известные способы, такие как те, что раскрыты Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers).

Любые соединения, упомянутые в описании, представляют такие специфические соединения, также как их некоторые варианты или формы. В частности, упомянутые в описании соединения могут иметь асимметрические центры, и поэтому могут существовать в различных энантиомерных или диастереоизомерных формах. Так, любое конкретное упомянутое в описании соединение представляет собой одно из рацемата, одну или более из энантиомерных форм, одну или более из диастереоизомерных форм, и их смеси. Аналогично, также возможен стереоизомеризм или геометрический изомеризм вокруг двойной связи, поэтому в некоторых случаях молекулы могут существовать как (E)-изомеры или (Z)-изомеры (транс и цис изомеры). Если в молекуле имеются несколько двойных связей, каждая двойная связь обладает своим собственным стереоизомеризмом, которые могут быть одинаковыми или могут отличаться стереоизомеризмом от других двойных связей молекулы. Кроме того, указанные в описании соединения могут существовать как атропоизомеры. Все стереоизомеры, включая энантиомеры, диастереоизомеры, геометрические изомеры и атропоизомеры указанных в описании соединений, и их смеси, включены в объем настоящего изобретения.

Кроме того, любые указанные в описании соединения могут существовать в виде таутомеров. Более конкретно, термин таутомер относится к одному, двум или более из структурных изомеров соединений, которые существуют в равновесии и легко переходят из одной изомерной формы в другую. Обычные таутомерные пары представляют собой енамин-имин, амид-имидная кислота, кето-енол, лактам-лактим и т.д.

Если не указано иначе, следует понимать, что соединения настоящего изобретения включают меченные изотопами формы, т.е. соединения, которые отличаются только присутствием одного или более из изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, обладающие строением соединений настоящего изобретения, за исключением замены по меньшей мере одного атома водорода на дейтерий или тритий, или замены по меньшей мере одного углерода на ¹³C- или ¹⁴C-обогащенный углерод, или замены по меньшей мере одного азота на ¹⁵N-обогащенный азот, включены в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) или их соли или сольваты предпочтительны в фармацевтически приемлемой или практически чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой подразумевают, наряду с другим, фармацевтически приемлемый уровень степени чистоты, исключая обычные фармацевтические добавки, такие как разбавители и носители, и не включая материалы, считающиеся токсичными при нормальном уровне доз. Степень чистоты лекарственных веществ обычно составляет, предпочтительно, выше 50%, более предпочтительно выше 70%, наиболее предпочтительно выше 90%. В предпочтительном варианте степень чистоты составляет выше 95% соединения формулы (I), или его солей, сольватов или пролекарств.

Специалисты смогут легко определить, какое из веществ попадает в определение "уходящая группа". Для целей настоящего изобретения термин "уходящая группа" имеет общепринятые значения; на стр. 275 March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism and Structure", 5th Ed., Wiley-lnterscience, a уходящую группу определяют как часть молекулы, которая отщепляется в процессе реакции. Подходящие уходящие группы поэтому являются фрагментами молекул, подверженных отщеплению в определенных условиях реакции. Они могут присутствовать в молекуле с самого начала реакции, или могут быть образованы in situ. Для раскрытых в описании способов подходящие уходящие группы обычно известны и их можно найти в справочниках, например на стр. 484-488, of March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism and Structure", 5th Ed., Wiley-lnterscience. Примеры конкретных уходящих групп включают, но ими не ограничиваются, галогены, метилсульфонил, p-толуолсульфонил, трифторметилсульфонил, p-нитрофенил, этилтрифторацетат и т.п.

В том смысле, как использованы в описании, термины "лечить", "лечение" и "процесс лечения" включает радикальное удаление, удаление, реверсию, облегчение, модификацию или контроль заболевания или состояния после его возникновения.

В том смысле, как использованы в описании, термины "предотвращение", "предотвращая", "превентивный" "предотвращать" и "профилактика" относятся к способности терапевтического средства избежать, минимизировать или затруднить возникновение или развитие заболевания или состояния до его возникновения.

Поэтому под терминами "процесс лечения" или "лечение" и/или "предотвращение" или "профилактика", в целом, подразумевают, по меньшей мере, подавление или облегчение симптомов, связанных с состоянием, причиняющим боль субъекту, где подавление и ослабление используют в широком смысле, обозначая по меньшей мере уменьшение величины параметра, например симптома, связанного с подлежащим лечению состоянием. Например, в случаях, когда указанный способ настоящего изобретения также включает ситуации, при которых состояние полностью подавляется или останавливается, например, предотвращают его возникновение или прекращают, например, заканчивая таким образом, что субъект больше не испытывает указанного состояния.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения пиразино[1,2-a]индола общей формулы (I), как раскрыто выше, неожиданно демонстрируют сродство к сигма рецептору в интервале от хорошего до превосходного. Поэтому указанные соединения особенно пригодны в качестве фармакологически активных веществ в лекарственных средствах для профилактики и/или лечения нарушений или заболеваний, связанных с сигма рецепторами.

В частности, предпочтительны соединения пиразино[1,2-a]индола общей формулы (I), как раскрыто выше, действующие как лиганды сигма-1 рецепторов.

Более конкретно, предпочтительны соединения пиразино[1,2-a]индола общей формулы (I), как раскрыто выше, действующие как лиганды антагонисты сигма-1 рецепторов.

В конкретном варианте, R₁ представляет собой один или более из необязательных и независимых заместителей в бензольном фрагменте, выбранных из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила и замещенного или незамещенного гетероциклилалкила.

В более предпочтительном варианте, R₁ представляет собой один или более из необязательных и независимых заместителей в бензольном фрагменте, выбранных из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила и галогена.

Предпочтительно, R₁ представляет собой один или более из необязательных и независимых заместителей в бензольном фрагменте, выбранных из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила и галогена. Более предпочтительно, R₁ представляет собой один или более из необязательных и независимых заместителей в бензольном фрагменте, независимо выбранных из метила и фтора. В соответствии с конкретным вариантом, R₁ в соединении общей формулы (I) представляет собой от одного до трех (один, два или три) заместителей в бензольном фрагменте. Кроме того, было обнаружено, что соединения, замещенные в положении 8 пиразино[1,2-a]индольного кольца, особенно предпочтительны.

Из соображений недвусмысленности далее представлена нумерация атомов пиразино[1,2-a]индольного кольца.

В конкретном варианте, m выбирают из 0, 1 и 2 и/или n выбирают из 0, 1 и 2. В более конкретном варианте m выбирают из 0 и 1 и/или n выбирают из 0 и 1. Предпочтительны соединения общей формулы (I), в которых сумма m и n равна 0, 1 или 2.

В конкретном варианте, R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, и замещенного или незамещенного гетероциклилалкила.

В другом предпочтительном варианте R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного циклоалкила, или R₂ и R₃ вместе образуют замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

В более предпочтительном варианте, R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного алкила, или R₂ и R₃ вместе образуют замещенный или незамещенный циклоалкил.

Предпочтительно, R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, или R₂ и R₃ вместе образуют замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил. Более предпочтительно, R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, метила и этила, или R₂ и R₃ вместе образуют циклопропил или циклопентил.

В конкретном варианте настоящего изобретения, R₂ и R₃ независимо не представляют собой замещенный или незамещенный бензил.

В конкретном варианте R₄ и R₅ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила и замещенного или незамещенного гетероциклилалкила.

В другом предпочтительном варианте, R₄ и R₅ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного циклоалкила, или R₄ и R₅ вместе с мостиковым атомом азота образуют замещенный или незамещенный гетероциклил.

В другом предпочтительном варианте, R₄ и R₅ вместе с мостиковым атомом азота образуют гетероциклильную группу, необязательно замещенную замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом или галогеном.

В более предпочтительном варианте, R₄ и R₅ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, или R₄ и R₅ вместе с мостиковым атомом азота образуют замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероциклил, предпочтительно, замещенный или незамещенный 5-, 6- или 7-членный гетероциклил. Указанный замещенный или незамещенный 5-, 6- или 7-членный гетероциклил предпочтительно не является ароматической (гетероалициклической) группой.

В конкретном варианте настоящего изобретения, гетероциклил, образованный R₄ и R₅ вместе с мостиковым атомом азота, не является фталимидилом.

Предпочтительно, R₄ и R₅ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного метила или этила, или R₄ и R₅ вместе с мостиковым атомом азота образуют замещенный или незамещенный азепанил, диазепанил, оксазепанил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропирролид или морфолинил. Конкретные гетероциклильные радикалы, образованные R₄ и R₅ вместе с мостиковым атомом азота, представляют собой 4-метилпиперазин-1-ил, 3,5-диметилпиперазин-1-ил, 4-ацетилпиперазин-1-ил, 4- циклогексилпиперазин-1-ил, (4-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил, 1,4'-бипиреридин-1'-ил, 4-метил-1,4-диазепан-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, азепан-1-ил, пиперидин-1-ил, 4-бензилпиперидин-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил, 9-метил-3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-ил, 5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пирролид и морфолинил.

В некоторых вариантах настоящего изобретения, R₄ и R₅ независимо не представляют собой водород или R₄ и R₅ одновременно не представляют собой водород.

В конкретном варианте R₆ выбирают из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного алкила, такого как замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил. Предпочтительно, R₆ выбирают из группы, состоящей из водорода и метила.

В следующем варианте, R₆ не представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

В следующем предпочтительном варианте раскрытые выше предпочтения в отношении различных заместителей объединены. Настоящее изобретение также относится к таким комбинациям предпочтительных заместителей в вышеприведенной формуле (I). Конкретные индивидуальные соединения настоящего изобретения, соответствующие формуле (I), включают перечисленные выше соединения:

[1] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он

[2] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он

[3] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-он

[4] 2-(азепан-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)этанона гидрохлорид

[5] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(пиперидин-1-ил)этанона гидрохлорид

[6] 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)этанона гидрохлорид

[7] 2-(азепан-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[8] 2-(азепан-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он малеат

[9] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он

[10] 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[11] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-4-(диметиламино)бутан-1-он

[12] 2-(азепан-1-ил)-1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)этанон

[13] 2-(азепан-1-ил)-1-(8-метил-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[14] 1-(10-метил-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(пиперидин-1-ил)этанон

[15] 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-1-(10-метил-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)этанон

[16] 1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бутан-1-он

[17] 3-(азепан-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[18] (R)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он

[19] (S)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он

[20] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бутан-1-он

[21] 4-(азепан-1-ил)-1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)бутан-1-он

[22] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-он

[23] 1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-он

[24] 2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[25] 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[26] 1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он

[27] 2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[28] 1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пропан-1-он

[29] 2-(4-этилпиперазин-1-ил)-1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[30] 2-(2-(диэтиламино)этиламино)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[31] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(1,4-оксазепан-4-ил)пропан-1-он

[32] (R)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-((S)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[33] (S)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-((R)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[34] (S)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-((S)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[35] (R)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-((R)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[36] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он

[37] 2-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[38] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-он

[39] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)бутан-1-он

[40] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)пропан-1-он

[41] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он

[42] 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)бутан-1-он

[43] 4-(диметиламино)-1-(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)бутан-1-он

[44] 2-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[45] (R)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-он

[46] (S)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-он

[47] (R)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он

[48] (S)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он

[49] (S)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-он

[50] (R)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-он

[51] (R)-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1-((S)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[52] (S)-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1-((R)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[53] (S)-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1-((S)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[54] (R)-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1-((R)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[55] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-морфолиноэтанона гидрохлорид

[56] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанона гидрохлорид

[57] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(диметиламино)пропан-1-он

[58] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(диметиламино)пропан-1-она малеат

[59] 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[60] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропан-1-он

[61] (3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)(1-(пиперидин-1-ил)циклопропил)метанон

[62] (8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)(1-(пиперидин-1-ил)циклопропил)метанон

[63] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)пропан-1-он

[64] (3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)(1-(4-метилпиперазин-1-ил)циклопентил)метанон

[65] (1-(4-метилпиперазин-1-ил)циклопентил)(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)метанон

[66] 2-(пиперазин-1-ил)-1-(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[67] 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1-(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он

[68] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-((3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)бутан-1-он

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

Соединения общей формулы (I) можно получить, используя доступные процедуры синтеза. Например, их можно получить в соответствии со следующими общими способами:

СПОСОБ A

Способ получения соединений формулы (I), как раскрыто выше, или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов, где указанный способ включает осуществление взаимодействия между соединением общей формулы (II) X

где m, n, , R₁; R₂; R₃ и R₆ принимают значения, указанные для общей формулы, и X представляет собой подходящую уходящую группу,

с соединением общей формулы (III)

где R₄ и R₅ принимают значения, указанные для общей формулы (I).

Соединения общей формулы (II) можно получить, в свою очередь, осуществляя взаимодействие соединения общей формулы (IV)

где , R₁ и R₆ принимают значения, указанные для общей формулы (I), с соединением общей формулы (V)

где m, n, R₂ и R₃ принимают значения, указанные для общей формулы (I) и X и Y независимо представляют собой подходящую уходящую группу. Вышеуказанные реакции можно вести в присутствии подходящего основания и органического растворителя. Примеры оснований включают, но ими не ограничиваются, неорганические основания, такие как гидроксиды, карбонаты и сульфаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, и органические основания, такие как моно(C₁-C₅ алкил)амины, ди(C₁-C₅ алкил)амины и т.д. Примеры растворителей включают, но ими не ограничиваются, органические растворители, обычно используемые в областях, имеющих отношение к настоящему изобретению, предпочтительно, инертные органические растворители. Более конкретно, примеры органических растворителей, которые можно использовать в настоящем изобретении, являются простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран; C₁-C₆ первичные спирты, такие как метанол, этанол, пропанол; галогенированные соединения, такие как хлороформ, метиленхлорид; соединения нитрила, такие как ацетонитрил и т.д. Указанные реакции обычно ведут при температуре между -30°C и температурой кипения с обратным холодильником используемого растворителя. Для таких реакций в качестве подходящей уходящей группы используют галогены.

Соединения общей формулы (III), (IV) и (V) коммерчески доступны или их можно синтезировать из коммерчески доступных продуктов известными или модификациями таких способов.

СПОСОБ B

Способ получения соединений формулы (I), как раскрыто выше, или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов, где указанный способ включает осуществление взаимодействия соединения общей формулы (IV):

где , R₁ и R₆ принимают значения, указанные для общей формулы (I), с соединением общей формулы (VI)

где m, n, R₂, R₃, R₄ и R₅ принимают значения, указанные для общей формулы (I), Y представляет собой OH или подходящую уходящую группу. Амидирование можно осуществить различными способами. Например, амидирование можно осуществить путем активирования карбоновых кислот кадбодиимидом, таким как 1,1-дициклогексилкарбодиимид (DCC), или 1-этил 3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC), в присутствии каталитического количества органического основания, такого как DMAP или HOBT, в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан или N,N-диметилформамид. Указанное амидирование можно также осуществить, используя ацилхлориды в присутствии апротонного растворителя, такого как дихлорметан, и органического основания, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин. Указанную реакцию можно также осуществить, исходя из сложного эфира (Y=OR), если R представляет собой подходящую уходящую группу, такую как p-нитрофенил или этилтрифторацетат, используя условия щелочного катализа.

Соединения общей формулы (IV) и (VI) коммерчески доступны или их можно получить из коммерчески доступных продуктов известными способами или модификациями таких способов.

СПОСОБ C

Способ получения соединений формулы (I), как раскрыто выше, или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов, где указанный способ включает осуществление взаимодействия соединения общей формулы (VII)

где , R₁ и R₆ имеют значения, указанные для общей формулы (I), и

R₁₀ и R₁₁ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила и замещенного или незамещенного гетероциклилалкила;

с соединением общей формулы (III)

где R₄ и R₅ принимают значения, указанные для общей формулы (I).

Вышеприведенный способ является ценным для получения соединений общей формулы (I), где n или m раны 0 (нулю) и по меньшей мере один из R₁₀ или R₁₁ представляет собой водород. Соединения общей формулы (VII) можно получить, в свою очередь, в результате осуществления взаимодействия соединения общей формулы (IV)

где R₁ и R₆ принимают значения, указанные для общей формулы (I), с соединением общей формулы (VIII)

где R₁₀ и R₁₁ принимают значения, указанные для общей формулы (VII), и X представляет собой подходящую уходящую группу.

Вышеуказанную реакцию можно вести в присутствии подходящего основания и органического растворителя. Примеры оснований включают, но ими не ограничиваются, неорганические основания, такие как гидроксиды, карбонаты и сульфаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, и органические основания, такие как моно(C₁-C₅ алкил)амины, ди(C_i-C₅ алкил)амины и т.д. Примеры растворителей включают, но ими не ограничиваются, органические растворители, обычно используемые в области, относящейся к настоящему изобретению, предпочтительно инертные органические растворители. Более конкретно, примерами органических растворителей, которые необходимо использовать в настоящем изобретении, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран; C₁-C₆ первичные спирты, такие как метанол, этанол, пропанол; галогенированные соединения, такие как хлороформ, метиленхлорид; соединения нитрила, такие как ацетонитрил, и т.д. Реакцию обычно ведут при температуре между -30°C и температурой кипения с обратным холодильником используемого растворителя. Для указанной реакции особенно предпочтительными уходящими группами являются галогены.

Соединения общей формулы (IV) и (VIII) коммерчески доступны, или их можно синтезировать из коммерчески доступных продуктов известными способами или модификациями известных способов.

Общие способы получения соединений общей формулы (I) представлены на следующих схемах:

Задачей настоящего изобретения является также создание лекарственных средств или фармацевтических композиций, включающих по меньшей мере одно из соединений общей формулы (I), как раскрыто выше, или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов, и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Термин "эксципиент" относится к соединениям лекарственного средства, которые отличаются от активного ингредиента (определение Европейского агентства по лекарственным средствам - EMA). Эксципиенты, предпочтительно, включают "носитель, адъювант и/или средство доставки". Носители представляют собой формы, в которые включены вещества для улучшения доставки и эффективности лекарственных средств. Носители лекарственных средств используют в системах доставки лекарственных средств, таких как технологии доставки с контролируемым высвобождением, для пролонгирования in vivo действия лекарственных средств, уменьшения метаболизма лекарственных средств, и снижения токсичности лекарственных средств. Носители также используют в композициях для повышения эффективности доставки лекарственных средств в мишеневые сайты фармакологической активности (U.S. National Library of Medicine. National Institutes of Health). Адъюванты представляют собой вещества, которые добавляют в композиции лекарственных средств, которые влияют на действие активных ингредиентов предсказуемым образом. Носители представляют собой эксципиенты или вещества, предпочтительно, без терапевтического действия, которые используют в качестве среды для создания объема для введения лекарственных средств (Stedman's Medical Spellchecker, © 2006 Lippincott Williams & Wilkins). Такие фармацевтические носители, адъюванты или средства доставки могут быть стерильными жидкостями, такими как вода и масла, включая жидкости нефтяного, животного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п., эксципиенты, вещества, препятствующие агрегации, смачивающие агенты или разбавители. Подходящие фармацевтические носители раскрыты в "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin. Выбор и количества используемых указанных эксципиентов зависят от формы применения фармацевтических композиций.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением можно адаптировать для введения любым способом введения, пероральным или парэнтеральным, таким как пульмонарный, назальный ректальный, и/или внутривенный. Поэтому композиции в соответствии с настоящим изобретением можно адоптировать для местного или системного применения, в частности, для кожного подкожного, внутримышечного, внутрисуставного, внутрибрюшинного, пульмонарного, буккального, сублингвального, назального, чрескожного, вагинального, перорального или парэнтерального применений. Предпочтительной формой ректального введения являются суппозитории.

Подходящими лекарственными формами для перорального введения являются таблетки, пилюли, жевательные резинки, капсулы, гранулы, капли или сиропы. Подходящими лекарственными формами для парэнтерального введения являются растворы, суспензии, восстанавливаемые сухие лекарственные формы или спреи.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть получены в форме депо в растворенной форме или в виде пластырей для чрескожного введения. Кожные лекарственные формы включают мази, гели, кремы, лосьоны, суспензии или эмульсии.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики опосредованных сигма рецептором заболеваний или состояний, где указанный способ включает введение нуждающемуся в таком лечении или профилактике субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как раскрыто выше, или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата.

Обычно эффективное вводимое количество соединения, используемого в настоящем изобретении, зависит от относительной эффективности выбранного соединения, тяжести подлежащего лечению нарушения или возраста, массы или способа введения. Однако активные соединения обычно вводят один или более раз в день, например, 1, 2, 3 или 4 раза ежедневно, при типичных дневных дозах в интервале от 0,1 до 500 мг/кг/день.

Изложенное общими терминами настоящее изобретение будет более легко понять со ссылками на следующие примеры, которые представлены в качестве иллюстрации и, никоим образом, не ограничивают настоящее изобретение.

ПРИМЕРЫ

Способ A

Пример 1: 1-(3,4-дигидропиразин[1,2-а]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он

1.1 Синтез 2-хлор-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она

К смеси 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-a]индола (200 мг, 1,16 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют диизопропилэтиламин (300 мг, 2,3 ммоль), затем по каплям добавляют 2-хлорпропаноилхлорид (162 мг, 1,28 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, гасят водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем выпаривают досуха, получая сырой продукт (283 мг, 93% выход) в виде масла оранжевого цвета.

1.2 Синтез 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-она

К смеси 2-хлор-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она (170 мг, 0,65 ммоль) в безводном ацетонитриле (20 мл), добавляют диизопропилэтиламин (167 мг, 1,3 ммоль), затем по каплям добавляют метилпиперазин (130 мг, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения и выпаривания досуха, добавляют воду, и полученную смесь экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают водой, солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем выпаривают досуха, получая сырой продукт (100 мг, 47% выход) в виде масла коричневого цвета.

Способ B

Пример 2: 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он

К суспензии дигидробромида 2-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропановой кислоты (308 мг, 0,89 ммоль) в безводном ТГФ (18 мл), добавляют диизопропилэтиламин (225 мг, 1,74 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 10 минут. К полученной суспензии белого цвета добавляют 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-a]индол (150 мг, 0,87 ммоль) и 2-(1H-7-азабензoтриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат метанаминий (HATU) (519 мг, 1,36 ммоль), и полученную смесь перемешивают при 55-65°C в течение 6 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт концентрируют, гасят водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои последовательно промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем выпаривают досуха, получая сырой продукт, который обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение (155 мг, 52% выход).

Способ C

Пример 3: 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-он

3.1 Синтез 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)бут-2-ен-1-она

К смеси 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-a]индола (2 г, 11,6 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют бикарбонат натрия (1,95 г, 22,3 ммоль), затем по каплям добавляют кротоноилхлорид (1,82 г, 17,4 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, гасят водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем выпаривают досуха, получая сырой продукт (1,11 г, 40% выход) в виде масла.

3.2 Синтез 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бута-1-она

К N-метилпиперазину (3 мл) добавляют 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)бут-2-ен-1-он (112 мг, 0,6 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 дней до завершения реакции по данным ТСХ, гасят водой, и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем выпаривают досуха, получая сырой продукт (56 мг, 35% выход) в виде твердого вещества.

Конкретные соединения формулы (I) перечислены далее в таблице (I).

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Фармакологические исследования

Анализ радиолигандов человеческого рецептора сигма 1

Для изучения характеристик связывания лигандов человеческого рецептора сигма 1 используют в качестве радиолигандов трансфектированные HEK-293 мембраны и [³H](+)-пентазоцин (Perkin Elmer, NET-1056). Анализ осуществляют, используя 7 мкг мембранной суспензии, 5 нМ [³H](+)-пентазоцина в присутствии или в отсутствии или буфера или 10 мкМ галоперидола для полного и неспецифического связывания, соответственно. Буфер связывания содержит Tris-HCl 50 мМ при pH 8. Планшеты инкубируют при 37°C в течение 120 минут. После периода инкубирования реакционную смесь переносят в Multiscreen HTS, FC планшеты (Millipore), фильтруют и планшеты трижды промывают охлажденными льдом 10 мМ Tris-HCl (pH 7,4). Фильтры высушивают, и результаты подсчитывают с приблизительно 40% эффективностью в сцинтилляционном счетчике MicroBeta (Perkin-Elmer), используя жидкий сцинтилляционный коктейль EcoScint.

Некоторые из полученных результатов представлены далее в таблице (II):

Таблица II