Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ ТЯЖЕЛОЙ СТЕПЕНИ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ С ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА В НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

Изобретение относится к области медицины, в частности, к пульмонологии и неонатологии, и может быть использовано для раннего прогнозирования бронхолегочной дисплазии (БЛД) тяжелой степени у недоношенных детей, родившихся с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ).

Бронхолегочная дисплазия (БЛД) - хроническое заболевание легких у детей первых двух лет жизни, возникающее в перинатальном периоде, главным образом у глубоко недоношенных детей, получающих респираторную терапию в неонатальном периоде. В основе заболевания лежит нарушение архитектоники легочной ткани и, часто, бронхиальная гиперреактивность. Заболевание протекает с преимущественным поражением бронхиол и паренхимы легких, развитием эмфиземы, фиброза и/или нарушением репликации альвеол. Проявлениями патологического процесса являются кислородозависимость в возрасте 28 суток и старше, дыхательная недостаточность, бронхообструктивный синдром [1]. Констатация факта наличия клинико-рентгенологических признаков БЛД отдаляет принятие мер, направленных на предупреждение данной патологии. Известно, что «новая» (постсурфактантная) форма БЛД характеризуется более благоприятным течением в связи с доказанным противовоспалительным и протективным эффектом сурфактанта на легочную ткань. В отличие от «классической» БЛД, у детей с ЭНМТ заболевание характеризуется следующими признаками: может возникать без предварительного респираторного дистресс-синдрома (РДС), развивается несмотря на терапию сурфактантом и щадящую искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), длительно сохраняется зависимость от кислорода, бронхообструктивный синдром возникает сравнительно редко, рентгенологически характеризуется диффузным затемнением, минимальной кистозной эмфиземой или перераздуванием легких [2].

Частота развития БЛД зависит от массы тела при рождении, длительности искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и составляет 40-45% у детей с ЭНМТ. Летальность при БЛД составляет 14-36% в течение первых 3 месяцев жизни и 11% в дальнейшем на первом году жизни. Течение БЛД характеризуется хронической дыхательной недостаточностью (ДН), длительной зависимостью от кислорода, рецидивирующим бронхообструктивным синдромом, повторными пневмониями. Часто БЛД трансформируется в облитерирующий бронхиолит и бронхиальную астму [1].

Значимые для диагностики сроки - 28 дней жизни (36 недель постконцептуального возраста для детей, рожденных до 32 недель, или 56 дней жизни для детей, рожденных после 32 недель гестации).

Согласно классификации А.Н. Jobe, Е.Н. Bancalari (2001) выделяют три степени тяжести БЛД: легкая - потребность в кислородной поддержке до 28 дня жизни и старше и ее прекращение до 36 недель гестационного возраста; средняя - потребность в кислородной поддержке до 28 дня жизни и старше с FiO2<0,3 в 36 недель гестационного возраста; тяжелая - необходимость в кислородной поддержке в 36 недель гестационного возраста с FiO2>0,3.

Лечение бронхолегочной дисплазии представляет серьезные трудности и сопровождается высокими экономическими затратами. Поэтому самое серьезное внимание следует уделять раннему прогнозированию БЛД.

Аналогами данного изобретения являются способы, описанные в отечественной и зарубежной литературе, имеющие своей целью диагностику БЛД:

1. Критерии Е. Bankalary и соавт.: ИВЛ в течение первых трех дней жизни, кислородотерапия не менее 28 дней, сохранение в возрасте 28 суток симптомов ДН и рентгенологические изменения в легких [3].

2. Алгоритм диагностики БЛД у детей грудного и раннего возраста, основанный на результатах изучения анамнеза, клинико-рентгенологических данных и определении сатурации крови кислородом [4].

Основными недостатками вышеперечисленных методов является то, что диагноз БЛД устанавливается ретроспективно, констатируя факт наличия клинико-рентгенологических признаков БЛД, что отдаляет принятие мер, направленных на предупреждение данной патологии.

Из патента на изобретение №2401066, опубл. 10.10.2010 г. известен способ оценки степени тяжести бронхолегочной дисплазии методом компьютерной томографии грудной клетки ребенка, в соответствии с которым оценивают структуру легочной ткани и на основании совокупности выявленных качественных и количественных признаков диагностируют тяжесть течения бронхолегочной дисплазии. При всех достоинствах данного способа необходимо использование специального дорогостоящего оборудования с лучевым воздействием на организм, возможность и кратность применения которого лимитирована требованиями, предъявляемыми к использованию рентгенологической техники в медицинской практике [5].

Из патента на изобретение №2439569, опубл. 10.01.2012 г. известен способ прогнозирования бронхолегочной дисплазии у детей с врожденной пневмонией, в котором предлагается определение в разовой порции бронхоальвеолярного лаважа у новорожденных с внутриутробной пневмонией, находящихся на ИВЛ, содержания белка клеток Клара (СС 16) на 3-5-е сутки жизни [6]. При его значении менее 53 нг/мл прогнозируют развитие БЛД, когда ее клинические проявления отсутствуют. Недостатком метода является прогнозирование только классической формы БЛД у детей с врожденной пневмонией на ИВЛ.

Из патента на изобретение №2514013, опубл. 27.04.2014 г. известен способ прогнозирования развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении [7]. Сущность способа состоит в том, что исследуют пуповинную кровь ребенка на основе определения информативных показателей: гестационного возраста ребенка при рождении, концентрации интерферона и С-реактивного белка в сыворотке пуповинной крови с последующим вычислением прогностического индекса по формуле. Использование способа позволяет осуществить раннее доклиническое прогнозирование развития бронхолегочной дисплазии у новорожденного с ЭНМТ, однако, не дает возможности определить прогноз развития БЛД тяжелой степени, которая определяет высокую летальность и инвалидизацию детей.

Ближайшим аналогом (прототипом) изобретения нами избраны результаты исследования А.С. Панченко (2014), демонстрирующие, что прогностическими предикторами риска развития тяжелой бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей, определенных с помощью математической модели являются: гестационный возраст ребенка, уровень IgG и IL-10, содержание эластазы нейтрофилов в сыворотки крови [8].

Задачей изобретения является разработка способа прогнозирования развития бронхолегочной дисплазии тяжелой степени у детей с экстремально низкой массой тела в неонатальном периоде, заключающегося в определении относительного содержания CD14⁺HLA-DR⁺-моноцитов и абсолютного количества CD4⁺CD25⁺-лимфоцитов в пуповинной крови, с учетом развития анемии тяжелой степени, требующей проведения гемотрансфузии в периоде новорожденности, и последующим вычислением прогностического индекса (PI).

Технический результат: возможность раннего прогнозирования бронхолегочной дисплазии тяжелой степени у недоношенных детей, родившихся с экстремально низкой массой тела для коррекции тактики ведения недоношенных детей на этапах выхаживания.

Заявляется способ прогнозирования развития бронхолегочной дисплазии тяжелой степени у детей с помощью математической модели, отличающийся тем, что прогнозируют развитие БЛД у детей с ЭНМТ, для чего в пуповинной крови новорожденных методом проточной цитофлюорометрии определяют относительное содержание CD14⁺HLA-DR⁺-моноцитов и CD4⁺CD25⁺-лимфоцитов, учитывают наличие анемии тяжелой степени, требующей проведения гемотрансфузии в неонатальном периоде, вычисляют прогностический индекс (PI) по формуле:

PI=0,074×Х1+6,72×Х2+3,27×Х3-5,31,

где:

X1 - относительное содержание CD14⁺HLA-DR⁺ - моноцитов крови, %;

Х2 - абсолютное количество CD4⁺CD25⁺ - лимфоцитов, 10⁹/л;

Х3 - наличие/отсутствие анемии тяжелой степени в неонатальном периоде, требующей проведения гемотрансфузии (1/0);

5,31 - constanta,

и при PI<0 прогнозируют высокий риск развития бронхолегочной дисплазии тяжелой степени, а при PI>0 делают заключение о низком риске развития бронхолегочной дисплазии тяжелой степени у детей с экстремально низкой массой тела в неонатальном периоде.

Способ осуществляют следующим образом.

Производят забор венозной крови из вены пуповины в пробирку с ЭДТА, которую используют для определения относительного содержания CD14⁺HLA-DR⁺-моноцитов и абсолютного количества CD4⁺CD25⁺-лимфоцитов в пуповинной крови детей с ЭНМТ методом проточной цитофлюориметрии. Полученные значения с учетом данных анамнеза ребенка (наличия тяжелой степени анемии в неонатальном периоде, требующей проведения гемотрансфузии) используют для вычисления прогностического индекса (PI) по формуле, разработанной с использованием метода дискриминантного анализа:

PI₁=0,074×Х1+6,72×Х2+3,27×Х3-5,31, где

X1 - относительное содержание CD14⁺HLA-DR⁺-моноцитов крови, %;

Х2 - абсолютное количество CD4⁺CD25⁺-лимфоцитов, 10⁹/л;

Х3 - наличие/отсутствие анемии тяжелой степени в неонатальном периоде, требующей проведения гемотрансфузии (1/0);

5,31 - constanta.

При PI₁<0 прогнозируют высокий риск реализации бронхолегочной дисплазии тяжелой степени, а при PI₁>0 делают заключение о низком риске развития данного патологического состояния у недоношенных детей с ЭНМТ.

Чувствительность предлагаемого способа, рассчитанная на экзаменационной выборке, состоящей из дополнительно обследованных 47 недоношенных детей с ЭНМТ, составляет 90%, специфичность - 88,9%. Эффективность способа - 89,5%.

Пример 1. Новорожденный мальчик М. (история родов №53117) родился у 24-летней первобеременной никотинзависимой женщины. Беременность первая настоящая протекала на фоне хронической плацентарной недостаточности, субкомпенсированная форма, нарушения маточно-плацентарного кровотока I степени, острой гипоксии плода. Преждевременные оперативные роды в головном предлежании в сроке гестации 26 недель. Масса тела при рождении составила 990 г, длина 33 см, оценка по шкале Апгар 6/7 баллов. ИВЛ с рождения в течение 19 суток, затем дыхательная поддержка методом BNCPAP 5 суток. На этап реабилитации переведен в возрасте 27 суток жизни. В неонатальном периоде гемотрансфузии не проводились. При исследовании сыворотки пуповинной методом проточной цитофлюорометрии крови получены следующие данные: CD14⁺HLA-DR⁺-моноциты - 21%, CD4⁺CD25⁺-лимфоциты - 0,07×10⁹/л.

По формуле определили значение прогностического индекса:

PI=0,074×21+6,72×0,07+3,27×0-5,31=-3,2856, что меньше 0 и свидетельствует о высоком риске развития БЛД тяжелой степени.

В возрасте 88 суток жизни ребенок в удовлетворительном состоянии был выписан домой с массой тела 2536 г с диагнозом БЛД, классическая форма, тяжелая степень тяжести, стадия ремиссии. ДН 0-I степени.

Пример 2. Новорожденный мальчик П. (история родов №52391) родился у 35-летней повторнородящей женщины, соматически отягощенной варикозной болезнью нижних конечностей, миопией I степени. В анамнезе одно искусственное прерывание беременности, одни срочные самостоятельные роды в доношенном сроке без особенностей, ребенок здоров. Данная беременность третья настоящая протекала на фоне отягощенного акушерского анамнеза (медицинский аборт), хронической плацентарной недостаточности, декомпенсированная форма, нарушения маточно-плацентарного кровотока II-III степени, маловодия, умеренной преэклампсии, прогрессирующее течение. Роды преждевременные оперативные в 28 недель, ножное предлежание. Масса тела при рождении 790 грамм, длина - 33 см, оценка по шкале Апгар 4/6 баллов. ИВЛ с рождения в течение 2 суток, затем дыхательная поддержка методом BNCPAP 2 суток. На этап ранней реабилитации переведен в возрасте 12 суток жизни. Гемотрансфузия в неонатальном периоде не проводилась. При исследовании сыворотки пуповинной методом проточной цитофлюорометрии крови получены следующие данные: CD14⁺HLA-DR⁺-моноциты - 61%, CD4⁺CD25⁺-лимфоциты - 0,2816×10⁹/л.

По формуле определили значение прогностического индекса:

PI=0,074×61+6,72×0,2816+3,27×0-5,31=1,0963, что больше 0 и свидетельствует о низком риске развития бронхолегочной дисплазии тяжелой степени.

В возрасте 79 дней жизни ребенок в удовлетворительном состоянии был выписан домой с массой тела 2360 грамм с диагнозом БЛД, классическая форма, легкая степень тяжести, стадия ремиссии. ДН 0 степени.

Пример 3. Новорожденная девочка (история родов №52039) родилась у 33-летней повторнородящей женщины. В анамнезе одни срочные роды и три медицинских аборта по желанию женщины. Беременность пятая настоящая протекала на фоне отягощенного акушерского анамнеза, бактериального вагиноза (без санации), генитального герпеса, анемии I степени, синдром задержки развития плода (СЗРП) I-II степени. Роды быстрые преждевременные в 29 недель, затылочное предлежание.

Масса тела при рождении составила 840 г, длина 32 см, оценка по шкале Апгар 4/6 баллов. ИВЛ с рождения в течение 6 суток, затем дыхательная поддержка методом BNCPAP 6 суток. На этап реабилитации переведена в возрасте 25 суток жизни. Проводилась гемотрансфузия в неонатальном периоде однократно. При исследовании сыворотки пуповинной методом проточной цитофлюорометрии крови получены следующие данные: CD14⁺HLA-DR⁺-моноциты - 14%, CD4⁺CD25⁺-лимфоциты - 0,13×10⁹/л.

По формуле определили значение прогностического индекса:

PI=0,074×14+6,72×0,13+3,27×1-5,31=-0,1304, что меньше 0 и свидетельствует о высоком риске развития БЛД тяжелой степени.

В возрасте 94 суток жизни ребенок в удовлетворительном состоянии был выписан домой с массой тела 2000 грамм с диагнозом БЛД, классическая форма, тяжелая степень тяжести, стадия ремиссии. ДН 0-I степени.

Пример 4. Новорожденная девочка Б. (история родов №50427) родилась у 17-летней первобеременной матери, отягощенной синдромом Клиппеля-Фейля. Беременность первая настоящая протекала на фоне хронической плацентарной недостаточности, декомпенсированная форма, нарушения маточно-плацентарного кровотока III степени без централизации с исходом в СЗРП I степени. Преждевременные оперативные роды в тазовом предлежании в 28 недель.

Масса тела при рождении составила 890 г, длина 34 см, оценка по шкале Апгар 5/6 баллов. ИВЛ с рождения в течение 18 суток, затем дыхательная поддержка методом BNCPAP 2 суток. На этап реабилитации переведена в возрасте 22 суток жизни. Проводилась гемотрансфузия в неонатальном периоде однократно. При исследовании сыворотки пуповинной методом проточной цитофлюорометрии крови получены следующие данные: CD14⁺HLA-DR⁺ - моноциты - 25%, CD4⁺CD25⁺ - лимфоциты - 0,42×10⁹/л.

По формуле определили значение прогностического индекса:

PI=0,074×25+6,72×0,42+3,27×1-5,31=2,6324, что больше 0 и свидетельствует о низком риске развития БЛД тяжелой степени.

В возрасте 74 суток жизни ребенок в удовлетворительном состоянии был выписан домой с массой тела 2040 грамм без диагноза БЛД.

Таким образом, способ позволяет прогнозировать БЛД тяжелой степени в неонатальном периоде, что дает возможность коррекции тактики ведения недоношенных детей на этапах выхаживания.

Заявляемый способ прогнозирования развития БЛД тяжелой степени недоношенных детей с экстремально низкой массой тела в сравнении с существующими имеет следующие преимущества: прост в исполнении, включает оценку клинических и лабораторных исследований, неинвазивен (пуповинная кровь).

Литература

1. Д.Ю. Овсянников, И.В. Давыдова, Российский педиатрический журнал №2, стр. 18-23, 2008.

2. Геппе Н.А., Розинова Н.Н., Волков И.К. и др. Новая рабочая классификация бронхолегочных заболеваний у детей / Доктор. ру, 2009. - №1. - С. 7-13.

3. Bankalary Е. Bronchopulmonary dysplasia / E. Bankalary, Gerchardt Т. // Pediatr. Clin. J. Amer. 1986. - 1. - P. 1-23.

4. Овсянников Д.Ю. Течение бронхолегочной дисплазии у детей грудного и раннего возраста. Д.Ю. Овсянников, Л.Г. Кузьменко, Е.А. Дегтярева, Э.Г. Зайцева // Педиатрия. 2007. - 4. - С. 35-42.

5. Патент на изобретение №2401066, опубл. 10.10.2010 г.

6. Патент на изобретение №2439569, опубл. 10.01.2012 г.

7. Патент на изобретение №2514013, опубл. 27.04.2014 г.

8. Панченко А.С. Некоторые факторы риска и маркеры тяжести бронхолегочной дисплазии у детей // Дальневосточный медицинский журнал. - 2014. - №4. - С. 59-62.