10.05.2018
218.016.4148

3,4-диметил-6-(3-пиридил)-N-фенил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, проявляющий противогрибковое действие в отношении штамма Candida albicans

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к новому производному пиримидина, а именно 3,4-диметил-6-(3-пиридил)-N-фенил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамиду формулы (1). Соединение обладает противогрибковым действием в отношении штамма Candida albicans, что позволяет предположить его использование в медицинской практике в качестве противогрибкового средства. Соединение 1 получают реакцией трехкомпонентной конденсации ацетоацетанилида, 3-пиридинкарбоксальдегида, N-метилмочевины при выдерживании реагентов при температуре 120-150°C до прекращения газовыделения и затвердения реакционной смеси, после охлаждения остаток обрабатывают этанолом. Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с T 243-245°C, растворимое в диметилформамиде, уксусной кислоте, при нагревании - в этаноле, устойчивое при хранении. Соединение обладает противогрибковым действием с минимальной подавляющей концентрацией 31,25 мкг/мл в отношении Candida albicans. ЛД при внутрибрюшинном введении белым мышам составила 5640 мг/кг. 1 табл., 1 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к области органической химии, производным пиримидина, а именно новому биологически активному 3,4-диметил-6-(3-пиридил)-N-фенил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамиду (1) формулы:

обладающему противогрибковым действием в отношении штамма Candida albicans, что позволяет предположить его использование в медицинской практике в качестве противогрибкового средства.

Ближайшим структурным аналогом к заявляемому соединению является соединение формулы 2, проявляющее антигипертензивное свойство [Wan, Jie-Ping. Synthesis of Dihydropyrimidinones and Thiones by Multicomponent Reactions: Strategies Beyond the Classical Biginelli Reaction / Jie-Ping Wan, Yunyun Liu // Synthesis. - 2012. - №23. - P. 3943-3953].

Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных пиримидина соединений, обладающих противогрибковой активностью в отношении штамма Candida albicans.

Поставленная цель достигается получением 3,4-диметил-6-(3-пиридил)-N-фенил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (1), который синтезируют трехкомпонентной реакцией ацетоацетанилида, 3-пиридинкарбоксальдегида, N-метилмочевины [Синтез диарилзамещенных 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В.Л. Гейн, А.Ю. Федотов, Т.М. Замараева [и др.] // Журн. общей химии. - 2013. - Т. 83, №4. - С. 701-702].

Методика получения 3,4-диметил-6-(3-пиридил)-N-фенил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида

Смесь 1.77 г (0.01 моль) ацетоацетанилида, 0.94 мл (0.01 моль) 3-пиридинкарбоксальдегида и 0.74 (0.01 моль) N-метилмочевины выдерживали при температуре 120-150°C до прекращения газовыделения и затвердения реакционной смеси, после охлаждения остаток обрабатывали этанолом, отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход составляет 2.77 г (86%).

Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, уксусной кислоте, при нагревании - в этиловом спирте, устойчивое при хранении. Tпл 243-245°C. Вычислено, % С 67.07; Н 5.63; N 17.38. C18H18N4O2. Найдено, % С 67.19, 66.96; Н 5.71, 5.54; N 17.48, 17.27.

Спектр ЯМР 1Н соединения 1 снят при рабочей частоте 300 Мгц, внутренний эталон ТМС. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. J, Гц: 2.17 с (3Н, 4-СН3), 3.06 с (3Н, 3-СН3), 5.26 д (1Н, 6-СН, J=1.8 Гц), 6.91-7.56 м (9Н, С6Н5, C5H4N), 7.66 д (1Н, 1-NH, J=1.8 Гц), 9.68 с (1Н, NH).

ИК-спектр снят для соединения 1 в вазелиновом масле. В ИК-спектре соединения 1 наблюдаются полосы, обусловленные валентными колебаниями амидной группы (1696 см-1), связи NH (3136 см-1), а также полоса С=С в области 1608 см-1.

Соединение 1 исследовали на наличие противогрибковой активности. Противогрибковую активность определяли методом серийных разведений в жидкой питательной среде Сабуро. Для испытуемого соединения была определена минимальная подавляющая концентрация (МПК, мкг/мл) в отношении фармакопейного штамма Candida albicans.

В качестве эталона сравнения использовали флуконазол. Результаты исследования приведены в таблице 1.

Острую токсичность определяли при внутрибрюшинном введении нелинейным белым мышам массой 20-25 г. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502]. Острая токсичность (ЛД50) заявляемого соединения составила 5640 (>5100) мг/кг.

Таким образом, заявляемое соединение 1 -3,4-диметил-6-(3-пиридил)-N-фенил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид проявляет противогрибковое действие в отношении штамма Candida albicans, равное активности флуконазола, но менее токсичное в 3 раза.

Литература

1. Wan, Jie-Ping. Synthesis of Dihydropyrimidinones and Thiones by Multicomponent Reactions: Strategies Beyond the Classical Biginelli Reaction / Jie-Ping Wan, Yunyun Liu // Synthesis. - 2012. - №23. - P. 3943-3953.

2. Синтез диарилзамещенных 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В.Л. Гейн, А.Ю. Федотов, Т.М. Замараева [и др.] // Журн. общей химии. - 2013. - Т. 83, №4. - С. 701-702.

3. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502.


3,4-диметил-6-(3-пиридил)-N-фенил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, проявляющий противогрибковое действие в отношении штамма Candida albicans
3,4-диметил-6-(3-пиридил)-N-фенил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, проявляющий противогрибковое действие в отношении штамма Candida albicans
Источник поступления информации: Роспатент

Всего документов: 12
Всего документов: 19

Похожие РИД в системе