Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КЕТОНА МАЛИНЫ

Обладая запахом и вкусом малины, содержащийся в ее плодах 4-(4'-гидроксифенил) бутан-2-он (1, он же кетон малины, зарубежные его названия: Raspberry ketone, «rheosmin», «фрамбинон». «оксифеналон»), широко используется в парфюмерии [ЕР 12624473 (2002)]в качестве душистого компонента в получении кулинарных изделий и как отдушка лекарственных средств [US 6222062(2001)].

Соединение 1 малотоксично: ЛД₅₀>5 г/кг (крысы, перорально) [Хейфиц Л.А. Душистые вещества и другие продукты в парфюмерной промышленности. С. 157-158]. Оно - действующее начало средств косметики, используемых с целью защиты кожи человека от лейкодермитов, воспалений, эритерм, возникающих на незащищенной коже под действием солнечных лучей и радиационного облучения [WO 2008/47382 (2008)].

Обладая противовоспалительным [Jin Boo Jeong. Hyung Jin Jeong. Food and Chtv. Toxicology v.48 (2010) 2148-2153] и антимикробным действием US 6248765(2001), кетон малины может выступить как противораковое средство [Glu K.U., Inti H.S., Ozgur A., Seen Н., Tutar Y.// Turkich J. Chem v. 39, N1 (2015) P. 179-193] при лечении меланомы. Кетон малины рекомендуется при лечении диабета второго типа [US 6046227(2000) А-1] и как компонент диеты при похудении тучных лиц [Cube R.V., Vernier J.M., Hutchinson J.U., Gardntr M.F. at all.// Life Sci. v. 77 N2 (2005) P. 194-204]. Он используется в качестве промежуточного продукта в синтезе новых душистых веществ. А.И. Кузнецов, Р.Т. Аласади, И.М. Сенон, Т.М. Серова.// Изв. АН сер. хим. 2015. №4. С. 962-964.

Для внедрения в промышленность разработаны отечественные технологии получения синтетического кетона малины высшего качества, обладающего вкусом и запахом малины.

Наиболее привлекательным казался одностадийный способ получения кетона малины взаимодействием фенола и метилвинилкетона в присутствии различных кислотных катализаторов (H₂SO₄, Н₃РО₄, AlCl₃, FeCl₃). Из них наиболее удобным катализатором оказалась серная кислота [Г.В. Шимайская, Л.А. Хейфиц, Г.И. Молдаванская, О.И. Пахомова //Масло-жировая промышленность 1978. №3. С. 34-36]. Содержание кетона малины в реакционной массе достигает 63% при проведении реакции при -5°С в течение 3.5 часов и молярном соотношении метилвинилкетон, фенол и серная кислота 1:4:0,5.

Однако авторы от дальнейшей технологической проработки этого способа отказались из-за высокой токсичности его для работников, находящихся в контакте с высокотоксичными фенолом и метилвинилкетоном; больших потерь кетона малины в процессе его очистки до требований высшего качества (приобретения им малинового запаха и вкуса), а также из-за наличия фенола в сточных водах производства.

Современное состояние развития этого направления представлено в работе [4] Guo Hui, Zhuang Yu Wei, Cao Jian, Guo Bao/Bulletin of the Korean Chemical Society vol. 34. nb.9 (2013) p. 2594-259, в которой описана конденсация метилвинилкетона с фенолом использованием кислотного катализатора конденсации: 1-метил-3-метилимидозониум гидросульфата [BMIM]HSO₄. Выход продукта конденсации не превышает 51%.

В работе [Jun-ichi Tateiwa, Hiroki Horiuchi at all. J. Org, Chem. 1994, 59, N20, 5901-5904] изучены побочные соединения (эфиры, продукты орто- замещения ароматического кольца), которые образуются из фенола в процессе синтеза кетона малины. Сам кетон малины предложено получать селективно взаимодействием фенола с 4-гидроксибутан-2-оном в присутствии катализатора Zr⁺⁴ или Fe⁺³ - монтмориллонита (montmorillonite). Выход продукта, очищенного методом колоночной хроматографии, составил 35%. Недостатком метода явилась невысокая степень превращения, которую не удалось улучшить увеличением времени контакта с катализатором, что связано, по-видимому, с образованием реакционной воды, уменьшающей активность катализатора.

Из-за этих недостатков способа исследователи вынужденно переходили к разработке других методов получения кетона малины без использования фенола. Известен способ получения кетона малины взаимодействием фенола с 4-гидроксибутан-2-оном в присутствии большого избытка серной кислоты ФРГ 2145308 (1971) РЖХим 23Р379П. Главный недостаток метода - необходимость тщательной очистки кетона малины от фенола, что приводит к большим потерям продукта.

Известен способ получения кетона малины в две стадии. Конденсация 4-гидроксибензальдегида (2) с ацетоном в присутствии NaOH (мольное соотношение 1:2:2-5 при комнатной температуре в течение суток) приводит к получению 4-(4-гидроксифенил)-2-бутен-3-она (3) с выходом 70-80% [Г.И. Молдаванская, А.И. Платова, О.И. Пахомова, Г.В. Шимайская, Л.А. Хейфиц. Масло-жировая промышленность 1981. №11. С. 27-28]. Как показано авторами этой работы, восстановление ненасыщенного кетона (3) водородом с образованием кетона малины (1) наиболее селективно протекает в присутствии формиатного никеля или никеля на кизельгуре.

Образование побочного спирта 4 (с восстановлением кетогруппы до спиртовой) в присутствии этих катализаторов заметно не протекает. Выход технического кетона малины по двум стадиям, исходя из гидроксибензальдегида, составляет 40%. Использование других катализаторов гидрирования соединения (3) приводит наряду с кетоном малины (1) к образованию заметных количеств соединения (4).

Получение и использование никелевого катализатора для восстановления ненасыщенного кетона (3) демонстрируется в работе [Bandarenko, М.; Kovalenko, V.: Zeitschrift fur Naturforschung. Section В. Journal of Chemical Sciences; vol. 69; nb. 8; (2014); p.885-888]. Выход чистого кетона малины на этой стадии восстановления составляет 75%. Одним из недостатков способа получения кетона малины, исходя из 4-гидроксибензальдегида, является его малая масштабность получения как побочного продукта при производстве кумарина.

Известен способ получения соединения 1 путем окисления 4-(4'-гидроксифенил)-2-бутанола (4) [Kosjek, Birgit; Stampfer, Wolfgang; Van Deursen, Ruud; Faber, Kurt; Kroutil, Wolfgang; Tetrahedron, vol. 59. N48 (2003). p. 9517-9521]. К этому способу получения кетона малины приходится практически прибегать в случае, когда используют методы восстановления 4-(4'-гидроксифенил)-1-бутен-2-она (3) с образованием побочного спирта 4. При наличии в России высокоселективных никелевых катализаторов восстановления соединения 3, открытых в работе [Г.И. Молдаванская, А.И. Платова, О.И. Пахомова, Г.В. Шимайская, Л.А. Хейфиц. Масло-жировая промышленность 1981. №11. С. 27-28], этот метод получения 1 не является актуальным.

Отмечены высокие потери кетона малины в процессе очистки его от технического образца до высокочистого (приобретения им малинового запаха и вкуса [Г.В. Шимайская, Л.А. Хейфиц. Г.И. Молдаванская, О.И. Пахомова. Масло-жировая промышленность 1978, №3. С. 34].

Известны патенты, цель которых направлена на получение высокочистьгх образцов соединения 1. Цель достигается получением из технического кетона малины 1 его метилового [Nomura Nozawa Sci. Rep. Tohoku Univ., Ser. 1.Phys. Chem. Astron. vol. 7. p. 84.9], трет-бутилового [BASF Aktiengesellschaft. Patent; US 4908481(1990)/ A-1] или кремнийсодержащего эфиров [Carlson E.E., Trader D. Patent US 2014/ 107328 (2014) А-1]. После очистки эфиров проводят их гидролиз с получением кетона малины высокой степени чистоты. Недостатком этих способов получения чистого кетона малины является введение в технологический процесс получения 1 дополнительных химических стадий. Наша цель: получение технических образцов кетона малины, не содержащих трудно отделяемых от него примесей с портящим его запахом. К ним относятся продукты орто- и мета- замещения фенола и их эфиры. Отсутствие этих примесей и самого фенола обеспечивает эффективность очистки кетона малины его кристаллизацией.

Цель достигается применением в качестве исходного соединения синтеза кетона малины доступного и дешевого 2,6-ди-трет-бутилфенола, обеспечивающего любой масштаб производства соединений, полученных на его основе. Наличие в этом соединении в орто- положениях трет-бутильных групп блокирует образование эфиров и побочных продуктов: орто - и мета- замещения ароматического кольца.

Процесс получения кетона малины осуществляется по схеме:

На первой стадии 2,6- ди-трет-бутилфенол (5) нагревают с 4- N,N-диэтиламино-бутан-2-оном в присутствии катализаторов: калиевых или натриевых фенолятов соединений 5 или 6. Процесс получения соединения 6 протекает при нагревании без образования побочных продуктов и сопровождается высвобождением диэтиламина из зоны реакции, что очень важно для сохранения ее реакционной способности. Из реакционной массы перегонкой выделяют последовательно соединение 5, а затем целевой продукт 6, который очищают от следов исходного соединения кристаллизацией. Кубовый остаток, содержащий калиевую соль соединения 6, используют при его повторных наработках в качестве катализатора. В этом случае исключается процесс предварительного синтеза катализатора, а получение соединения 6 реализуется без образования сточных вод.

Де- трет-бутилирование соединения 6 проводят в токе инертного газа толуолом в нитрометане под действием сухого хлорида алюминия при температуре 30-50°С в течение 0,5 - 3-х часов. Методом ГЖХ контролируют отсутствие в реакционной массе фенолов, содержащих трет-бутильные группы. По окончании времени протекания процесса из реакционной массы отгоняют под вакуумом нитрометан, органический слой отделяют и нейтрализуют, промывая теплой водой.

Из органического слоя (кетон малины в растворе толуола и трет-бутилтолуола) продукт выпадает с содержанием 95-98% основного вещества. При необходимости получения чистого вещества 1 проводят повторную кристаллизацию. Выход кетона малины на этой стадии составляет 80%. Параллельно мы применили и рекомендованный ранее метод очистки, который заключается в перегонке технического кетона малины с последующей двойной кристаллизацией. В этом случае получен кетон малины высокой степени чистоты с выходом 50%. Как видим, перегонка и двойная кристаллизация существенно уменьшают выход продукта.

Получение кетона малины на основе очищенного от исходного 2.6-ди-трет-бутилфенола образца соединения 6 существенно облегчает очистку соединения 1 от образующихся трет-бутилфенолов из примеси соединения 5 в продукте 6 в ходе их де- трет-бутилирования.

Способ отличается простой технологией, доступностью сырья и упрощенной методикой очистки продукта от примесей и демонстрируется следующими примерами.

Пример 1

4-(N,N-диэтиламин)бутан-2-он. В стальной вращающийся автоклав помещают 253 мл (3.44 мол) ацетона, 100 г (3.33 мол) параформа, 400 г (3.65 мол) солянокислого диэтиламина, 20 мл 36%-ной соляной кислоты и 100 мл воды, закрывают автоклав и при его вращении содержимое нагревают 1.5 часа при температуре 100°С. Из реакционной массы под вакуумом отгоняют ацетон и 90 г воды, остаток охлаждают до комнатной температуры и осторожно в течение 15 минут переливают в 2-литровую емкость, содержащую 160 г NaOH в виде мелких шариков. В емкость добавляют 0.5 кг NaCl и отделяют органический слой. Неорганический остаток отжимают. Всего получают 365 г 95%-ного 4-(N,N,-диэтиламин-2- бутанона (2.5 мол). Продукт хранят в холодильнике при температуре не выше 4°С.

Пример 2.

4-(2',6'-ди-трет-бутил-гидроксифенил)-бутан-2-он (6). В перегонную колбу с дефлегматором длиной 10 см, капельной воронкой, широким капилляром, доходящим до дна колбы, приемным устройством с холодильником с выходом на вакуумную систему, помещают 70 г (0.34 мол) 2.6-ди-трет-бутилфенола 5, 7 г растертого КОН и 100 мл диметилформамида (ДМФА). Содержимое доводят до кипения и отгоняют 8 г фракции, содержащей преимущественно воду, образующееся в ходе синтеза фенолята 5. Затем при слабом кипении реакционной массы в реактор под вакуумом 70 мм рт.ст. в течение 2.5 часа прикапывают в токе азота 70 г 4-(N,N-диэтиламин)бутан-2-она с одновременной отгонкой в приемник диэтиламина. После чего реакционную массу выдерживают еще 0.5 часа. В нейтральной пробе реакционной массы по данным ГЖХ кроме растворителя содержится 80% продукта и 20% 2.6-ди-трет-бутилфенола.

Из реактора под вакуумом 5-7 мм рт.ст. отгоняют последовательно 50 г ДМФА, 15.5 г (0.075 мол) 2.6-ди-трет-бутилфенола и в интервале 170-180°С/5 мм рт.ст. собирают фракцию 50.5 г (0.19 мол) 4-(2',6'-ди-трет-бутил-гидроксифенил)-бутан-2-она. Кристаллизацией ее из спирта получают чистый образец 6 с т. пл. 45-46°С. Точка плавления и спектральные характеристики соответствуют литературным данным образца, полученного нами ранее взаимодействием 2.6-ди-трет-бутилфенола с метилвинилкетоном [Т.Ф. Титова, А.П. Крысин, М.М. Шакиров, В.И. Маматюк. ЖОрХ. Т. 20 №2 (1984) С. 331-338].

При повторной наработке соединения 6 вместо калиевой соли 2.6-ди-трет-бутилфенола, приготовляемой в качестве катализатора, используют полученный ранее кубовый остаток перегонки реакционной массы, состоящей в основном из калиевой соли 4-(2',6'-ди-трет-бутил--гидроксифенил)-бутан-2-она. Этот подход исключает стадию приготовления катализатора, исходя из соединения 5, и увеличивает выход продукта 1. Процесс получения продукта 6 реализуется без образования сточных вод.

Последовательность получения кетона малины демонстрируется на следующем примере.

Пример 3.

4-(4'гидроксифенил)-бутан-2-он, 1. В трехгорлую колбу вместимостью 0.5 л с мешалкой, обратным холодильником капельной воронкой и вводом инертного газа загружают 20 г. AlCl₃ и 40 мл нитрометана и при перемешивании получают прозрачный раствор. Из капельной воронки к нему в течение 0.5 часа прикапывают раствор 50 г 4-(2',6'-ди-трет-бутил-гидроксифенил)-бутан-2-она (0.17 мол) в 100 мл толуола, следя за тем, чтобы температура реакционной массы не превышала 50°С. Реакционную массу выдерживают 2 часа при температуре 30-50°С и выливают на 0.5 кг льда. Органический слой отделяют и из него перегонкой выделяют 35 г нитрометана. Из кубового остатка (кетон малины в толуоле и трет-бутилтолуоле) выпадает светлый кристаллический осадок 23.5 г (0.145 мол) 95%-ного 4-(-гидроксифенил)-бутан-2-она, который кристаллизуют из толуола, получая 20 г (0.21 мол) кетона малины с запахом малины с т.пл. 83-85°С.