Способ получения производных N-фениладамантан-1-карбоксамида

Изобретение относится к способам синтеза амидов кислот каркасных соединений, в частности амидов адамантилкарбоновых кислот, которые не только являются интермедиатами синтеза широкого ряда веществ, проявляющих различные виды терапевтической активности [Фармакология адамантанов. / И.С. Морозов, В.И. Петров, С.А. Сергеева. - Волгоград: Волгоградская мед. академия, 2001. - 320 с.], но и сами являются биологически активными соединениями.

Известен способ синтеза адатансерина - антидепресантного средства из адамант-1-илкарбоновой кислоты, включающий стадию получения хлорангидрида [Novel Synthesis of Heterocycle-Containing Adamantane Derivatives. / Xiaojian Xu, Jianwei Guo, Qiang Su, Xing Zhong // Asian Journal of Chemistry. - 2013. - P. 7557-7560]. Реакцию ведут в дихлорметане в атмосфере азота, при охлаждении. После 12-часового синтеза выделяют твердый продукт, который перекристаллизовывают из водно-спиртового раствора. Выход продукта составляет 91%.

Недостатком способа является его многостадийность, использование токсичных реагентов для получения хлорангидридов кислот, а также необходимость проведения процесса в среде азота.

Известен способ получения 1-адамантанацетамидов, при котором раствор хлорангидрида в диэтиловом эфире прикапывают при перемешивании в охлажденный до 0°C насыщенный раствор амина, через полученную смесь дополнительно пропускают газообразный амин и оставляют раствор на ночь [Jiban K. Chakrabarti. Adamantanealkanamines as Potential Antidepressant and Anti-Parkinson Agents. / Michael J. Foulis, Terrence M. Hotten, Stephen S. Szinai, and Alec Todd // Journal of Medicinal Chemistry. - 1974. - Vol. 17. №6. - P. 602-609]. Далее из реакционной массы выделяют продукт и перекристаллизовывают его из петролейного эфира.

Недостатком способа является необходимость получения хлорангидрида, что сопряжено с использованием токсичных реагентов.

Известен способ получения N-(2-аминофенил)адамантан-1-карбоксамида, при котором из адамантан-1-карбоновой кислоты с помощью хлорида фосфора (V) или хлористого тионила получают хлорангидрид, которым ацилируют о-фенилендиамин в присутствии триэтиламина [Получение 2-(1-адамантил)-1H-бензимидазола и его новых производных. / Д.С. Зурабишвили, Т.Дж. Букия, М.О. Ломидзе, М.В. Трапаидзе, Э.Н. Элизбарашвили, Ш.А. Самсония, Т.В. Дорошенко, У. Кацмайер // Химия гетероциклических соединений. - 2015. - Т. 51. - №2. - С. 139-145]. Смесь оставляют на ночь, разлагают холодной водой, выпавший осадок отфильтровывают на фильтре Шотта. Общий выход продукта 95%.

Недостатком способа является его многостадийность, использование токсичных реагентов для получения хлорангидридов кислот.

Наиболее близким является способ получения амида 1-карбоксиадамантана взаимодействием адамантан-1-карбоновой кислоты с ацетамидом при кипячении (при 216°C) в присутствии ацетата марганца в качестве катализатора [Авторское свидетельство SU 1131871, МПК С07С 103/19, опубл. 31.12.1984]. Для выделения продукта реакционную массу, охлажденную до 80°C, выливают в холодный водный раствор щелочи, образующийся осадок отфильтровывают, сушат и переосаждают из этанола в воду. Получают амид 1-карбоксиадамантана с выходом 87%.

Однако способ не позволяет получать N-производные амидов адамантанкарбоновых кислот.

Задачей изобретения является разработка технологичного способа получения N-фениладамантан-1-карбоксамида и его производных.

Технический результат заключается в упрощении способа при сохранении выхода продукта.

Технический результат достигается при реализации способа получения производных N-фениладамантан-1-карбоксамида кипячением адамантан-1-карбоновой кислоты с первичным амином в присутствии катализатора, при этом в качестве первичного амина используют анилин или n-броманилин, в качестве катализатора - борную кислоту, а реакцию ведут в среде о-ксилола при мольном соотношении адамантан-1-карбоновой кислоты и первичного амина равном 2:3.

Сущность способа заключается в каталитическом синтезе производных N-фениладамантан-1-карбоксамида из адамантан-1-карбоновой кислоты, который позволяет получить целевое соединение с хорошим выходом и высокой степенью чистоты без использования высокотоксичных реагентов в одну стадию.

Наиболее оптимальными условиями синтеза производных N-фениладамантан-1-карбоксамида в присутствии борной кислоты являются кипячение в течение 18 часов в среде о-ксилола при мольном соотношении адамантан-1-карбоновой кислоты и первичного амина (анилина или n-броманилина) равном 2:3.

Пример 1. Синтез М-фениладамантан-1-карбоксамида

В круглодонную колбу, снабженную насадкой Дина-Старка и обратным холодильником, загружают 22 г (0,12 моль) 1-адамантанкарбоновой кислоты, 17,05 г (0,18 моль) анилина, 0,48 г (0,0078 моль) борной кислоты и 150 мл о-ксилола. Реакционную массу кипятят в течение 18 часов. По окончании реакции о-ксилол отгоняют, остаток отфильтровывают на фильтре Шотта, промывают водой, сушат. Кристаллизуют из петролейного эфира. Получают 28,5 г (выход 93%, Т_пл 180-183°C).

ЯМР ¹Н в CCl₄, δ, м.д: 7.5 (m, J=7.9, 3.0, 1.8, 1.2, 0.9 Hz, 2Н) 7.3 (m, 2Н) 7.1 (m, 1Н) 2.2 (m, 3Н) 1.6 (m, 13Н).

Масс-спектр m/e (I_oтн): 255 (M⁺, 33%), 227 (1,5%), 171 (1,8%), 170 (11,6%), 136 (11,6%), 135 (100%), 133 (1,4%), 107 (10,8%), 93 (12,6%), 91 (6%), 79 (10,4%), 77 (10,2%), 67 (3,4%), 65 (8,4%), 51 (3,2%).

Пример 2. Синтез N-(4-бромфенил)адамантан-1-карбоксамида

В круглодонную колбу, снабженную насадкой Дина-Старка и обратным холодильником, загружают 22 г (0,12 моль) 1-адамантанкарбоновой кислоты, 91,08 г (0,18 моль) анилина, 0,48 г (0,0078 моль) борной кислоты и 250 мл о-ксилола. Реакционную массу кипятят в течение 18 часов. По окончании реакции о-ксилол отгоняют, остаток отфильтровывают на фильтре Шотта, промывают водой, сушат. Кристаллизуют из петролейного эфира. Получают 34,4 г (выход 86%, Т_пл 176-178°C).

ЯМР ¹Н в ДМСО-d6, δ, м.д: 1.64 (уш. с, 6H (Ad)); 1.85 (уш. с, 5H (Ad)); 1.95 (уш. с, 3H (Ad)); 2.22 (уш. с, 1H (Ad)); 6.98 (д, J=7.03 Hz, 1H (Ph)); 7.22-7.37 (м, 2H (Ph)); 7.59 (д, J=7.94 Hz, 2 H(Ph)); 9.03 (уш. с, 1H (NH)).

Масс-спектр m/e (I_oтн): 335 (M⁺¹ 14.5%), 334 (M⁺ 4.6%), 333 (M^-1 14.8%), 136 (11.0%), 135 (100%), 107 (8.9%), 93 (9.8%), 91 (10.3%), 79 (10.7%), 77 (7.1%).

Таким образом, одностадийный способ получения производных N-фениладамантан-1-карбоксамида кипячением адамантан-1-карбоновой кислоты с анилином или n-броманилином в присутствии борной кислоты в среде о-ксилола при мольном соотношении адамантан-1-карбоновой кислоты и амина равном 2:3 является простым и не требующим использования высокотоксичных реагентов.