25.08.2017
217.015.d12e

АНАЛИЗЫ И СПОСОБЫ ВЫБОРА РЕЖИМА ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТА С ДЕПРЕССИЕЙ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Группа изобретений относится к области биохимии. Предложен способ для идентификации субъекта с депрессией или имеющего риск развития депрессии, который имел бы положительный эффект от или ответил на режим лечения, включающий фолат-содержащее соединение, где указанный субъект идентифицируется таким, как указанно выше при условии детекции в генотипах двух локусов наличия аллеля с тимином Т в положении 677 (в гене MTHFR) и аллеля с гуанином G в положении SNP2756 (в гене MTR). Предложено применение фолат-содержащей композиции в комбинации с антидепрессантом при лечении депрессии у человека, который несет вышеуказанные однонуклеотидные полиморфизмы. Группа изобретений позволяет наиболее эффективно решить проблему назначения фолат-содержащего соединения пациентам с депрессией или риском ее развития за счет выбора оптимальной комбинации полиморфизмов генов фолатного пути для генотипирования, в результате чего пациенты с указанным заболеванием получают наибольшую пользу от приема фолат-содержащего соединения. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 24 ил., 42 табл., 4 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Перекрестная ссылка на связанные заявки

Данная заявка испрашивает приоритет согласно 35 U.S.C §119(е) по Предварительной Заявке на патент США No. 61/559,541, поданной 14 ноября 2011 года, содержание которой включено в данный документ ссылкой в полном объеме.

Область техники, к которой относится изобретение

Воплощения изобретения, в общем, относятся к анализам, способам и системам для выбора режима лечения субъекта с депрессией, например, с большим депрессивным расстройством. Изобретения также относятся к способам лечения субъекта с депрессией, например, с большим депрессивным расстройством.

Уровень техники

Согласно недавним оценкам более 19 миллионов американцев в возрасте старше 18 лет страдают от депрессивного расстройства каждый год. В общем, считается, что существует некоторая форма ассоциации между состояниями дефицита фолата и депрессией [1, 2 и 3], которая в свою очередь помогает объяснять предшествующие наблюдения на множестве психоневрологических описаний мегалобластной анемии [4]. В последнее время все больше и больше растет осознание важности фолата при других медицинских состояниях, в частности при дефекте нервной трубки [5] и сердечно-сосудистых заболеваниях [6], и потенциальной антидепрессантной эффективности агентов, продаваемых как диетические добавки или «нутрицевтики» [7 и 8], такие как S-аденозил-метионин (SAM), Hypericum perforatum (зверобой пронзеннолистный), и омега-3 жирные кислоты. Данная область постепенно двигалась по направлению к исследованию влияния дефицита фолата, замены и обогащения курса и тактики лечения депрессивных расстройств, в частности большого депрессивного расстройства [9], и предполагаемых ролей фолата в функции центральной нервной системы [10, 11 и 12]. Хотя в последнее десятилетие были сделаны значительные успехи при лечении депрессии, к лечению все еще частично или полностью устойчивы вплоть до 29-46% пациентов с депрессией, принимающих антидепрессант. Те, кто страдает от устойчивой к лечению депрессии, почти не имеют альтернатив. Поскольку не каждый режим лечения является эффективным для каждого из индивидуумов, существует большая потребность в идентификации маркеров, которые могут облегчить выбор соответствующего режима лечения для субъекта с депрессией.

Сущность изобретения

Значительная часть пациентов с депрессией, такой как большое депрессивное расстройство, демонстрирует только частичный ответ или отсутствие ответа на обычные антидепрессантные лекарственные средства, например, на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Таким образом, существует острая потребность в разработке эффективных антидепрессантных терапий и/или в разделении пациентов с депрессией, так чтобы они могли получать соответствующие антидепрессантные терапии. Аспекты различных воплощений, описанных в данном документе, происходят из обнаружения однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), периферических биомаркеров и/или клинических признаков, которые ассоциированы с эффективным ответом на применение фолат-содержащего соединения при лечении депрессии, например, большого депрессивного расстройства, в виде монотерапии или в виде дополнения к антидепрессантному лекарственному средству. В некоторых воплощениях авторы также показали, что эти маркеры или состояния, описанные в данном документе, также могут быть использованы для выбора более эффективного лечения субъектов с устойчивой к лечению депрессии (TRD), например устойчивой к, по меньшей мере, одному селективному ингибитору обратного захвата серотонина (SSRI).

В частности, один или комбинация биомаркеров, которые могут свидетельствовать о том, что пациент (например, с большим депрессивным расстройством и/или TRD) подходит для режима лечения, включающего фолат-содержащее соединение, включают, без ограничения перечисленным, по меньшей мере, один или несколько следующих SNP, идентифицируемых по номеру rs: rs1801133 присутствует в метилентетрагидрофолатредуктазе (MTHFR); rs2274976 присутствует в MTHFR; rs1805087 присутствует в метионинсинтетазе (MTR); rs1801394 присутствует в редуктазе метионинсинтетазы (MTRR); rs1006737 присутствует в альфа 1C-субъединице потенциалозависимого кальциевого канала L-типа (CACNA1C); rs1883729 присутствует в ДНК-(цитозин-5)-метилтрансферазе 3 бета (Dnmt3b); rs7163862 присутствует в белке-регуляторе обратной связи GTP-циклогидролазы 1 (GCHFR); rs12659 присутствует в белке-носителе восстановленного фолата 2 (RCF2); rs202676 присутствует в фолатгидролазе (простат-специфическом мембранном антигене) (FOLH1); rs2297291 присутствует в белке-носителе восстановленного фолата 1 (RCF1); rs1051266 присутствует в белке-носителе восстановленного фолата 1 (RCF1); rs8007267 присутствует в GTP-циклогидролазе 1 (GCH1); rs7639752 присутствует в холин-фосфат цитидилтрансферазе A (PCYT1A); rs6275 присутствует в допаминовом рецепторе D2 (DRD2); rs1079596 присутствует в DRD2; rs11240594 присутствует в DRD2; rs4633 присутствует в катехол-O-метилтрансферазе (СОМТ); rs4680 присутствует в СОМТ; rs250682 присутствует в активном транспортере допамина (DAT, или SLC6A3); rs2277820 присутствует в формиминотрансферазе циклодеаминазе (FTCD); rs2236225 присутствует в метилентетрагидрофолат дегидрогеназе (NADP+зависимой) 1 (MTHFD1); и любые их комбинации; и/или экспрессию, по меньшей мере, одного из числа S-аденозилметионина (SAM), S-аденозил гомоцистеина (SAH), 4-гидроксиноненаля (4-HNE), высокочувствительного с-реактивного белка (hsCRP), и любой их комбинации. Дополнительно или в качестве альтернативы, определение того, страдает ли человек ожирением или нет (например, путем измерения значения BMI) также может быть использовано в качестве биомаркера для выбора подходящего режима лечения (например, включающего или не включающего фолат-содержащее соединение) для пациента с депрессией или с риском депрессии. Любой индивидуальный биомаркер или комбинация таких биомаркеров, описанных в данном документе, могут быть использованы для идентификации пациентов, которые диагностированы как страдающие от депрессии или как имеющие риск развития депрессии, для получения режима лечения, включающего фолат-содержащее соединение. В некоторых воплощениях фолат-содержащее соединение может быть использовано в отсутствии антидепрессантного лекарственного средства для лечения депрессии (например, большого депрессивного расстройства) у субъектов выбранных как несущих, по меньшей мере, один или несколько биомаркеров, описанных в данном документе. В альтернативных воплощениях фолат-содержащее соединение может быть использовано индивидуально или в комбинации (например, в качестве вспомогательного вещества) с антидепрессантным лекарственным средством для лечения депрессии (например, больших депрессивных расстройств) у субъектов, выбранных как носителей, по меньшей мере, одного или нескольких биомаркеров, описанных в данном документе. В одном воплощении, антидепрессантное лекарственное средство включает селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI). Примеры SSRI включают в частности флуоксетин, питалопрам, пароксетин, эсциталопрам и любую их комбинацию.

Соответственно, предлагаемое в данном документе в основном относится к анализам, способам, системам и наборам реактивов для выбора режима лечения субъекта с депрессией или с риском развития депрессии, для лечения субъекта с депрессией или с риском развития депрессии, и/или для улучшения эффективности режима лечения, рекомендованного или вводимого субъекту с депрессией или с риском развития депрессии. Предлагаемое в данном документе также относится к фолат-содержащим композициям для применения при лечении депрессии у субъекта (например, у человека), выбранного так, чтобы он был носителем, по меньшей мере, одного (например, по меньшей мере, двух или более) или любой комбинации биомаркеров или состояний, описанных в данном документе.

В одном аспекте, предлагаемое в данном документе представляет собой анализ выбора режима лечения человека, страдающего от депрессии или имеющего риск развития депрессии. Анализ включает:

(а) осуществление на тестируемом образце человека, который диагностирован как страдающий от депрессии или имеющий риск развития депрессии, с помощью, по меньшей мере, одного анализа, для определения параметров, по меньшей мере, двух биомаркеров из следующих:

(i) генотип SNP-локуса в положении 677 в SEQ ID NO. 1 или в положении 27 в SEQ ID NO. 7 (идентифицированного с помощью rs1801133), где SEQ ID NO. 1 и SEQ ID NO. 7 каждая независимо представляют собой участок геномной нуклеотидной последовательности метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR);

(ii) генотип SNP-локуса в положении 1793 в SEQ ID NO. 1 или в положении 27 в SEQ ID NO. 8 (идентифицированного с помощью rs2274976), где SEQ ID NO. 1 и SEQ ID NO. 8 каждая независимо представляют собой участок геномной нуклеотидной последовательности MTHFR;

(iii) генотип SNP-локуса в положении 2756 в SEQ ID NO. 2 или положение 27 в SEQ ID NO. 9 (идентифицированного с помощью rs1805087), где SEQ ID NO. 2 и SEQ ID NO. 9 каждая независимо представляют собой участок геномной нуклеотидной последовательности метионинсинтазы (MTR);

(iv) генотип SNP-локуса в положении 66 в SEQ ID NO. 3 или в положении 27 в SEQ ID NO. 10 (идентифицированного с помощью rs1801394), где SEQ ID NO. 3 и SEQ ID NO. 10 каждая независимо представляют собой участок геномной нуклеотидной последовательности редуктазы метионинсинтазы (MTRR);

(v) генотип SNP-локуса в положении 27 в SEQ ID NO. 11 (идентифицированного с помощью rs1006737), где SEQ ID NO. 11 каждая независимо представляют собой участок геномной нуклеотидной последовательности альфа 1С-субъединицы потенциалозависимого кальциевого канала L-типа (CACNA1C);

(vi) генотип SNP-локуса в положении 27 в SEQ ID NO. 12 (идентифицированного с помощью rs18 83 729), где SEQ ID NO. 12 представляет собой геномную последовательность нуклеиновой кислоты ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазы 3 бета (DNMT3B);

(vii) генотип SNP-локуса в положении 27 в SEQ ID NO. 13 (идентифицированного с помощью rs7163862), где SEQ ID NO. 13 представляет собой участок геномной нуклеотидной последовательности GTP циклогидролазы 1 регуляторного белка обратной связи (GCHFR);

(viii) генотип SNP-локуса в положении 27 в SEQ ID NO. 14 (идентифицированного с помощью rs12659), где SEQ ID NO. 14 представляет собой участок геномной нуклеотидной последовательности белка-носителя восстановленного фолата (RCF2);

(ix) генотип SNP-локуса в положении 27 в SEQ ID NO. 15 (идентифицированного с помощью rs202676), где SEQ ID NO. 15 представляет собой участок геномной нуклеотидной последовательности фолаттидролазы (простат-специфический мембранный антиген) 1 (FOLH1);

(х) генотип SNP-локуса в положении 27 в SEQ ID NO. 16 (идентифицированного с помощью rs2297291), где SEQ ID NO. 16 представляет собой участок геномной нуклеотидной последовательности белка-носителя восстановленного фолата (RCF1);

(xi) генотип SNP-локуса в положении 27 в SEQ ID NO. 17 (идентифицированного с помощью rs1051266), где SEQ ID NO. 17 представляет собой участок геномной нуклеотидной последовательности белка-носителя восстановленного фолата (RCF1);

(xii) генотип SNP-локуса в положении 27 в SEQ ID NO. 18 (идентифицированного с помощью rs8007267), где SEQ ID NO. 18 представляет собой участок геномной нуклеотидной последовательности GTP циклогидролазы 1 (GCH1);

(xiii) генотип SNP-локуса в положении 27 в SEQ ID NO. 19 (идентифицированного с помощью rs7639752), где SEQ ID NO. 19 представляет собой участок геномной нуклеотидной последовательности холин-фосфат цитидилтрансферазы A (PCYT1A);

(xiv) генотип SNP-локуса в положении 27 в SEQ ID NO. 20 (идентифицированного с помощью rs6275), где SEQ ID NO. 20 представляет собой участок геномной нуклеотидной последовательности допаминового рецептора D2 (DRD2);

(xv) генотип SNP-локуса в положении 27 в SEQ ID NO. 21 (идентифицированного с помощью rs 1079596), где SEQ ID NO. 21 представляет собой участок геномной нуклеотидной последовательности допаминового рецептора D2 (DRD2);

(xvi) генотип SNP-локуса в положении 27 в SEQ ID NO. 22 (идентифицированного с помощью rs11240594), где SEQ ID NO. 22 представляет собой участок геномной нуклеотидной последовательности допаминового рецептора D2 (DRD2);

(xvii) генотип SNP-локуса в положении 27 в SEQ ID NO. 23 (идентифицированного с помощью rs4633), где SEQ ID NO. 23 представляет собой участок геномной нуклеотидной последовательности катехин-O-метилтрансферазы (СОМТ);

(xviii) генотип SNP-локуса в положении 27 в SEQ ID NO. 24 (идентифицированного с помощью rs4680), где SEQ ID NO. 24 представляет собой участок геномной нуклеотидной последовательности катехин-O-метилтрансферазы (СОМТ);

(xix) генотип SNP-локуса в положении 27 в SEQ ID NO. 25 (идентифицированного с помощью rs250682), где SEQ ID NO. 25 представляет собой участок геномной нуклеотидной последовательности 3 представителя 6 семейства переносчиков растворенных веществ (транспортер нейротрансмиттера допамина), (SLC6A3);

(хх) генотип SNP-локуса в положении 27 в SEQ ID NO. 26 (идентифицированного с помощью rs2277820), где SEQ ID NO. 26 представляет собой участок геномной нуклеотидной последовательности формиминотрансферазы циклодеаминазы (FTCD);

(xxi) генотип SNP-локуса в положении 27 в SEQ ID NO. 27 (идентифицированного с помощью rs2236225), где SEQ ID NO. 27 представляет собой участок геномной нуклеотидной последовательности метилентетрагидрофолат дегидрогеназы (NADP+зависимой) 1 (MTHFD1));

(xxii) уровень экспрессии SAM и SAH;

(xxiii) уровень экспрессии 4-HNE;

(xxiv) уровень экспрессии hsCRP; и любую их комбинацию; и

(b) детектирование необязательно с помощью искусственного устройства, на основе определенных параметров, по меньшей мере, двух биомаркеров, наличия, по меньшей мере, одного состояния, выбранного из следующих:

(A) SNP в положении 677 в SEQ ID NO. 1 или положение 27 в SEQ ID NO. 7 (идентифицированного с помощью rs1801133), включающего, по меньшей мере, один аллель с тимином «Т»;

(B) SNP в положении 1793 в SEQ ID NO. 1 или в положении 27 в SEQ ID NO. 8 (идентифицированного с помощью rs2274976), включающего, по меньшей мере, один аллель с аланином «А»;

(C) SNP в положении 2756 в SEQ ID NO. 2 или положение 27 в SEQ ID NO. 9 (идентифицированного с помощью rs 1805087), включающего, по меньшей мере, один аллель с гуанином «G»;

(D) SNP в положении 66 в SEQ ID NO. 3 или в положении 27 в SEQ ID NO. 10 (идентифицированного с помощью rs 18013 94), включающего, по меньшей мере, один аллель с гуанином «G»;

(Е) SNP в положении 27 в SEQ ID NO. 11 (идентифицированного с помощью rs1006737), включающего, по меньшей мере, один аллель с аланином «А»;

(F) SNP в положении 27 в SEQ ID NO. 12 (идентифицированного с помощью rs1883729), включающего, по меньшей мере, один аллель с аланином «А»;

(G) SNP в положении 27 в SEQ ID NO. 13 (идентифицированного с помощью rs7163862), включающего, по меньшей мере, один аллель с тимином «Т»;

(Н) SNP в положении 27 в SEQ ID NO. 14 (идентифицированного с помощью rs12659), включающего, по меньшей мере, один аллель с тимином «Т»;

(I) SNP в положении 27 в SEQ ID NO. 15 (идентифицированного с помощью rs202676), включающего, по меньшей мере, один аллель с гуанином «G»;

(G) SNP в положении 27 в SEQ ID NO. 16 (идентифицированного с помощью rs2297291), включающего, по меньшей мере, один аллель с аланином «А»;

(K) SNP в положении 27 в SEQ ID NO. 17 (идентифицированного с помощью rs1051266), включающего, по меньшей мере, один аллель с аланином «А»;

(L) SNP в положении 27 в SEQ ID NO. 18 (идентифицированного с помощью rs8007267), включающего, по меньшей мере, один аллель с тимином «Т»;

(М) SNP в положении 27 в SEQ ID NO. 19 (идентифицированного с помощью rs7639752), включающего, по меньшей мере, один аллель с аланином «А»;

(N) SNP в положении 27 в SEQ ID NO. 20 (идентифицированного с помощью rs6275), включающего, по меньшей мере, один аллель с тимином «Т»;

(О) SNP в положении 27 в SEQ ID NO. 21 (идентифицированного с помощью rs1 079596), включающего, по меньшей мере, один аллель с тимином «Т»;

(Р) SNP в положении 27 в SEQ ID NO. 22 (идентифицированного с помощью rs1 1240594), включающего, по меньшей мере, один аллель с аланином «А»;

(Q) SNP в положении 27 в SEQ ID NO. 23 (идентифицированного с помощью rs4633), включающего, по меньшей мере, один аллель с аланином «А»;

(R) SNP в положении 27 в SEQ ID NO. 24 (идентифицированного с помощью rs4680), включающего, по меньшей мере, один аллель с гуанином «G»;

(S) SNP в положении 27 в SEQ ID NO. 25 (идентифицированного с помощью rs250682), включающего, по меньшей мере, один аллель с цитозином «С»;

(Т) SNP в положении 27 в SEQ ID NO. 26 (идентифицированного с помощью rs2277820), включающего, по меньшей мере, один аллель с тимином «Т»;

(U) SNP в положении 1958 SEQ ID NO. 27 (идентифицированного с помощью rs2236225), включающего, по меньшей мере, один аллель с аланином «А»;

(V) соотношение уровня экспрессии SAM к SAH меньше, чем предварительно определенное соотношение;

(W) уровень экспрессии 4-HNE выше, чем предварительно определенное эталонное значение;

(X) экспрессия hsCRP выше чем около 2,3 мг на литр по измерению в образце плазмы; и

любая их комбинация.

На основе результатов анализа из стадии (b), если детектируется, по меньшей мере, одно из состояний, описанных выше, то анализ может дополнительно включать выбор человека и необязательно назначение человеку режима лечения, включающего эффективное количество фолат-содержащего соединения.

В некоторых воплощения данного аспекта и во всех других аспектах, описанных в данном документе, любой из SNP, описанных в данном документе, может включать один или два фолат-респонсивных аллеля. Исключительно в качестве примера, SNP в положении 677 в SEQ ID NO. 1 или положение 27 в SEQ ID NO. 7 (идентифицированного с помощью rs1801133), может включать один аллель с тимином «Т» или два аллеля с тимином «Т».

Любая комбинация, по меньшей мере, двух биомаркеров (i) - (xxiv), описанных в данном документе, может определяться в тестируемом образце для анализа, описанного в данном документе. Типичные комбинации, по меньшей мере, двух биомаркеров, описанных в данном документе, могут включать генотипы, по меньшей мере, двух SNP-локусов; или генотип, по меньшей мере, одного SNP-локуса и уровень экспрессии, по меньшей мере, одного указанного биомаркера (например, 4-HNE); или уровень экспрессии, по меньшей мере, двух указанных биомаркеров (например, SAM, SAH). В зависимости от выбранных комбинаций, по меньшей мере, двух биомаркеров, описанных в данном документе, причем тестируемый образец может быть подвергнут одному или нескольким анализам, например, включающим в частности, анализы генотипирования, анализы экспрессии (например, на уровне белка и/или транскрипта), или любую их комбинацию.

Соответственно, в некоторых воплощениях, анализ может включать осуществление на тестируемом образце человека, который диагностирован как страдающий от депрессии или имеющий риск развития депрессии, с помощью, по меньшей мере, одного анализа генотипирования, адаптированного для определения генотипов, по меньшей мере, двух локусов, где указанные, по меньшей мере, два локуса представляют собой: (i) положение 677 в SEQ ID NO. 1 или положение 27 в SEQ ID NO. 7 (идентифицированные с помощью rs1801133) и (ii) положение 2756 в SEQ ID NO. 2 или положение 27 в SEQ ID NO. 9 (идентифицированные с помощью rs1805087). В таком воплощении детектирование, по меньшей мере, одного SNP в каждом положении 677 в SEQ ID NO. 1 (или в положении 27 в SEQ ID NO. 7), включающем, по меньшей мере, один аллель с тимином «Т» или в положении 2756 в SEQ ED NO. 2 (или в положении 27 в SEQ ID NO. 9), включающем, по меньшей мере, один аллель с гуанином «G», или детектирование обоих вышеупомянутых SNP указывает на отбор человека и необязательное назначение ему режима лечения, включающего эффективное количество фолат-содержащего соединения.

В некоторых воплощениях, анализ генотипирования может включать стадию амплификации тестируемого образца с набором праймеров, фланкирующих любой из SNP, описанных в данном документе. В некоторых воплощениях, по меньшей мере, два (например, по меньшей мере, три, по меньшей мере, четыре, по меньшей мере, пять или более) набора праймеров, амплифицирующих, по меньшей мере, два (например, по меньшей мере, три, по меньшей мере, четыре, по меньшей мере, пять или более) SNP, могут использоваться в анализе мультиплексной амплификации.

В некоторых воплощениях, тестируемый образец может подвергаться воздействию для определения параметров, по меньшей мере, трех, по меньшей мере, четырех, по меньшей мере, пяти или более биомаркеров (i)-(xxiv), описанных в данном документе. Например, в некоторых воплощениях, анализ может включать: (а) воздействие на тестируемый образец с помощью одного или более чем одного анализа (например, анализы генотипирования и/или экспрессии) для определения наличия или отсутствия, по меньшей мере, одного из следующих состояний:

i. соотношение экспрессии s-аденозилметионина (SAM) к s-аденозилгомоцистеину (SAH) меньше, чем предварительно определенное эталонное соотношение;

ii. экспрессия 4-гидроксиноненаля (4-HNE) больше, чем предварительно определенное эталонное значение;

iii. однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в положении 677 в SEQ ID NO: 1, включающий, по меньшей мере, один аллель с тимином «Т», где SEQ ID NO: 1 представляет собой участок геномной нуклеотидной последовательности метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR);

iv. (SNP) в положении 2756 в SEQ ID NO: 2, включающий, по меньшей мере, один аллель с гуанином «G», где SEQ ID NO: 2 представляет собой участок геномной нуклеотидной последовательности метионинсинтазы (MTR);

v. (SNP) в положении 66 в SEQ ID NO: 3, включающий, по меньшей мере, один аллель с гуанином «G», где SEQ ID NO: 3 представляет собой участок геномной нуклеотидной последовательности редуктазы метионинсинтазы (MTRR);

Если определяется, что присутствует, по меньшей мере, одно из этих состояний, то анализ может дополнительно включать отбор человека и необязательно назначение человеку режима лечения, включающего эффективное количество фолат-содержащего соединения.

В некоторых воплощениях данного аспекта и во всех других аспектах, описанных в данном документе, когда соотношение экспрессии SAM к SAH составляет менее, чем предварительно определенное эталонного соотношение, например, менее чем 3, или менее чем около 2,8 по измерениям в образце плазмы, то субъекту может быть рекомендовано и/или необязательно рекомендовано назначение режима лечения, включающего фолат-содержащее соединение. В одном воплощении соотношение экспрессии SAM к SAH, составляющее менее чем 2,71 по измерениям в образце плазмы, является показателем для того, чтобы рекомендовать и/или необязательно рекомендовать субъекту назначение режима лечения, включающего фолат-содержащее соединение. В некоторых воплощениях, если соотношение экспрессии SAM к SAH составляет, по меньшей мере, 2,71 или выше, чем 2,71 согласно измерениям в образце плазмы, то субъекту не рекомендуется назначать режим лечения, включающий фолат-содержащее соединение. В зависимости от источника тестируемого образца, например, образец крови по сравнению с буккальным образцом, предварительно определенное эталонное соотношение для образца крови может отличаться от значения, например, для буккального образца.

В некоторых воплощениях данного аспекта и во всех других аспектах, описанных в данном документе, когда экспрессия 4-HNE составляет более, чем предварительно определенное эталонное значение, например, больше чем 3 мг на литр, или больше чем около 3,2 мг на литр согласно измерениям в образце плазмы, то субъекту может быть рекомендовано и/или необязательно рекомендовано назначение режима лечения, включающего фолат-содержащее соединение. В одном воплощении, если экспрессия 4-HNE составляет, по меньшей мере, 3,28 мг на литр плазмы согласно измерениям в образце плазмы, то субъекту может быть рекомендовано и/или необязательно рекомендовано назначение режима лечения, включающего фолат-содержащее соединение. В некоторых воплощениях, если экспрессия 4-HNE составляет менее чем 3,28 мг на литр плазмы согласно измерениям в образце плазмы, то субъекту не рекомендуется назначать режим лечения, включающий фолат-содержащее соединение. В зависимости от источника тестируемого образца, например, образец крови по сравнению с буккальным образцом, предварительно определенное эталонное значение может отличаться от значения, например, для буккального образца.

В некоторых воплощениях данного аспекта и всех других аспектах, описанных в данном документе, анализ может дополнительно включать определение того страдает ли человек ожирением или нет. Если человек определен как страдающий ожирением, то затем следует выбор человека и необязательно назначение человеку режима лечения, включающего эффективное количество фолат-содержащего соединения. Способы определения ожирения у человека известны в данной области и могут включать в частности измерение индекса массы тела (BMI), измерение абдоминального жира (например, с помощью измерения обхвата талии или соотношения талии к бедрам), измерение жира тела, толщины кожных складок, подводное взвешивание (денситометрия), плетизмография с вытеснением воздухом, компьютерная томография (СТ) и магнитно-резонансная томография (MRI), и двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA), и любые их комбинации. Например, в одном воплощении анализ может дополнительно включать измерение индекса массы тела (BMI) человека для определения страдает ли человек ожирением или нет, и если значение BMI, измеряемое у субъекта, составляет, по меньшей мере, 30 кг/м2 или выше, то затем следует отбор субъекта и необязательно назначение человеку режима лечения, включающего эффективное количество фолат-содержащего соединения. В некоторых воплощениях, если человек имеет значение BMI менее чем 30 кг/м2, может быть не целесообразно рекомендовать или назначать человеку режима лечения, включающего фолат-содержащее соединение.

В некоторых воплощениях, анализ может включать определение наличия или отсутствия SNP в положении 1298 в SEQ ID NO. 1, включающем, по меньшей мере, аллель с цитозином «С», где присутствие SNP в положении 1298 в SEQ ID NO: 1, включающем, по меньшей мере, один аллель с цитозином «С», является показателем того, что субъекту рекомендовано назначить или необязательно рекомендовано назначить режим лечения, включающий фолат-содержащее соединение.

В некоторых воплощениях, анализ может дополнительно включать определение экспрессии высокочувствительного с-реактивного белка (hsCRP), где экспрессия hsCRP выше, чем около 2,3 мг на литр плазмы согласно измерениям в образце плазмы, является показателем того, что субъекту рекомендовано назначить или необязательно рекомендовано назначить режим лечения, включающий фолат-содержащее соединение. В некоторых воплощениях, если экспрессия hsCRP составляет менее чем 2,3 мг на литр плазмы согласно измерениям в образце плазмы, то субъекту не рекомендуется назначать режим лечения, включающий фолат-содержащее соединение. В зависимости от источника тестируемого образца, например, образец крови по сравнению с буккальным образцом, экспрессия hsCRP для образца плазмы может отличаться от значения, например,- для буккального образца.

В то время как присутствие, по меньшей мере, одного состояния (А)-(Х), описанного в данном документе в тестируемом образце человека с депрессией, как правило, достаточно для выявления человека, подлежащего режиму лечения, включающего эффективное количество фолат-содержащего соединения, в некоторых воплощениях, может быть целесообразно детектировать присутствие, по меньшей мере, двух состояний, трех состояний, четырех состояний или более, соответствующих выбранным биомаркерам, с целью отбора человека для введения или с целью назначения человеку режима лечения, включающего эффективное количество фолат-содержащего соединения. В некоторых воплощениях, если у человека не выявлено ни одно из данных состояний (А)-(X), описанных в данном документе, то человеку не рекомендуется режим лечения, включающий фолат-содержащее соединение.

Соответственно, в некоторых воплощениях данного аспекта или во всех других аспектах, описанных в данном документе, тестируемый образец может анализироваться для определения, по меньшей мере, одного или, по меньшей мере, двух, по меньшей мере, трех, по меньшей мере, четырех, по меньшей мере, пяти или шести из состояний (А)-(Х), предлагаемых в данном документе. Например, в некоторых воплощениях, тестируемый образец может анализироваться дл определения имеет ли субъект, по меньшей мере, SNP, локализованные в положениях 677 и 2756 локусов MTHFR и MTR, соответственно. В некоторых воплощениях, тестируемый образец может анализироваться для определения того, страдает ли человек ожирением (например, составляет ли значение BMI человека, по меньшей мере, 30 кг/м2), и определения, по меньшей мере, одного или обоих SNP, локализованных в положениях 2756 и 66 локусов MTR и MTRR, соответственно. В некоторых воплощениях, тестируемый образец может анализироваться для определения того, страдает ли человек ожирением (например, составляет ли, по меньше мере, значение BMI человека, по меньшей мере, 30 кг/м2), и определения, по меньшей мере, одного или обоих SNP, локализованных в положениях 677 и 2756 локусов MTHFR и MTR, соответственно. В некоторых воплощениях, тестируемый образец может анализироваться для определения того имеет ли субъект, по меньшей мере, значение BMI, по меньшей мере, 30 кг/м2, и определения SNP, локализованного в положении 2756 локуса MTR. В некоторых воплощениях, тестируемый образец может анализироваться для определения того имеет ли субъект, по меньшей мере, соотношение SAM/SAH менее, чем предварительно определенное эталонное соотношение, и определения SNP, локализованного в положении 2756 локуса MTR. В некоторых воплощениях, тестируемый образец может анализироваться для определения того имеет ли субъект, по меньшей мере, экспрессию 4-HNE выше чем предварительно определенное стандартное значение, и определения SNP, локализованных в положениях 2756 и 66 локусов MTR и MTRR, соответственно. Очевидно, что любые комбинации всех состояний (А)-(Х) могут анализироваться в анализе, описанном в данном документе.

В некоторых воплощениях, если определено, что, по меньшей мере, два, включая, по меньшей мере, три или более состояний (А)-(Х), предлагаемых в данном документе, присутствуют в тестируемом образце, то режим лечения, включающий фолат-содержащее соединение, рекомендован или выбран и необязательно назначается человеку.

В некоторых воплощениях, если человек удовлетворяет, по меньшей мере, двум, по меньшей мере, трем или более состояниям (А)-(Х), описанным в данном документе (и индикатор того, что у человека имеется ожирение, например значение BMI, составляет, по меньшей мере, 30 кг/м2 или выше), то субъекту можно вводить или предписать фолат-содержащее соединение.

Некоторые воплощения анализов, описанных в данном документе, могут быть включены как часть стратегии лечения, например, для выбора соответствующего режима лечения для человека, у которого диагностирована депрессия или риск развития депрессии. Соответственно, другой аспект, предлагаемый в данном документе, относится к способам лечения человека, у которого диагностирована депрессия или риск развития депрессии. В некоторых воплощениях, способ лечения человека с депрессией может включать осуществление одного или более воплощений анализа, предлагаемого в данном документе. В некоторых воплощениях, если субъект удовлетворяет, по меньшей мере, одному из состояний, описанных в анализе, предлагаемом в данном документе, способ лечения может дополнительно включать введение или предписание субъекту режима лечения, включающего эффективное количество фолат-содержащего соединения.

Соответственно, в одном воплощении, способ может включать определение в тестируемом образце человека параметров, по меньшей мере, из двух или более (включая, по меньшей мере, три, по меньшей мере, четыре, по меньшей мере, пять или более) биомаркеров (i)-(xxiv), описанных в данном документе; и назначение человеку режима лечения, включающего эффективное количество фолат-содержащего соединения, если присутствие, по меньшей мере, одного или более (включая, по меньшей мере, двух, по меньшей мере, трех, по меньшей мере, четырех, по меньшей мере, пяти или более), или любой комбинации состояний (А)-(Х), описанных в данном документе, детектируют в тестируемом образце.

В конкретном воплощении, способ может включать определение в тестируемом образце человека генотипов, по меньшей мере, двух локусов в положении 677 в SEQ ID NO. 1 (или в положении 27 в SEQ ID NO. 7) и в положении 2756 в SEQ ID NO. 2 (или в положении 27 в SEQ ID NO. 9); и назначение человеку режима лечения, включающего эффективное количество фолат-содержащего соединения, если детектируются либо, по меньшей мере, одно или оба из следующих состояний: (i) по меньшей мере, один аллель с тимином «Т» присутствует в положении 677 в SEQ ID NO. 1 (или в положении 27 в SEQ ID NO. 7); и (ii) по меньшей мере, один аллель с гуанином «G», присутствующим в положении 2756 в SEQ ID NO. 2 (или в положении 27 в SEQ ID NO. 9). В данных воплощениях способ может дополнительно включать определение наличия или отсутствия любого из состояний (А)-(Х), описанных в данном документе.

В некоторых воплощениях, способ лечения человека с депрессией может включать введение композиции, включающей эффективное количество фолат-содержащего соединения человеку, который диагностирован как страдающий от депрессии или с риском развития депрессии, и дополнительно определяется как носитель, по меньшей мере, одного или более (включая, по меньшей мере, два, по меньшей мере, три, по меньшей мере, четыре или более), или любую комбинацию состояний (А)-(Х), описанных в данном документе.

В некоторых воплощениях способ может включать введение композиции, включающей эффективное количество фолат-содержащего соединения человеку, который диагностирован как страдающий от депрессии или имеющий риск развития депрессии и дополнительно определен как носитель, по меньшей мере, одного из следующих SNP, или любую их комбинацию: (i) а SNP в положении 677 в SEQ ID NO. 1 или положение 27 в SEQ ID NO. 7 (идентифицированного с помощью rs1801133), включающий, по меньшей мере, один аллель с тимином «Т», и (ii) SNP в положении 2756 в SEQ ID NO. 2 или положение 27 в SEQ ID NO. 9, включающий, по меньшей мере, один аллель с гуанином «G»; В данных воплощениях способ может дополнительно включать определение наличия или отсутствия любого из состояний (А)-(Х), описанных в данном документе.

В некоторых воплощениях, субъект, которому вводят режим лечения, включающий фолат-содержащее соединение, может дополнительно определяться как имеющий ожирение (например, с помощью значения BMI, составляющего, по меньшей мере, около 30 кг/м2 или выше).

В некоторых воплощениях данного аспекта и всех других аспектов, описанных в данном документе, фолат-содержащее соединение может вводиться в количестве, эффективном для уменьшения, по меньшей мере, одного симптома (например, в частности, подавленное настроение, бессонница, возбуждение, беспокойство и/или потеря массы), ассоциированного с депрессией, например, с большим депрессивным расстройством. В некоторых воплощениях эффективное количество фолат-содержащего соединения может обеспечивать, по меньшей мере, введение от около 0,1 до около 1 мг/кг массы тела в день человеку. В некоторых воплощениях эффективное количество фолат-содержащего соединения может обеспечивать, по меньшей мере, введение от около 7,5 мг/день до около 50 мг/день человеку. В одном воплощении, эффективное количество фолат-содержащего соединения может обеспечивать, по меньшей мере, введение около 15 мг/день фолата человеку.

Эффективное количество фолат-содержащего соединения может вводиться выбранному человеку в виде однократной суточной дозы или в ином случае, в виде более чем одной суточной дозы, распределенной в течение дня посредством любого подходящего пути введения, например, с помощью перорального введения.

Эффективное количество фолата, вводимого выбранному человеку для лечения депрессии, как описано в данном документе, значительно выше, чем типичное количество, которое берут в виде диетической добавки (в интервале 50-600 μг/день). В некоторых воплощениях, эффективное количество фолата, вводимого выбранному человеку, составляет, по меньшей мере, около 2-кратного превышения, по меньшей мере, около 5-кратного превышения, по меньшей мере, около 10-кратного превышения, по меньшей мере, около 25-кратного превышения, по меньшей мере, около 50-кратного превышения, по меньшей мере, около 100-кратного превышения, по меньшей мере, около 250-кратного превышения, по меньшей мере, около 500-кратного превышения, по меньшей мере, около 1000-кратного превышения или более по отношению к типичному количеству, которое берут для диетической добавки. Соответственно, в некоторых воплощениях, фолат-содержащее соединение целесообразно включать в композицию с медленным высвобождением или с продолжительным высвобождением. Например, в одном воплощении, композиция, включающая фолат-содержащее соединение, может быть включена в состав для высвобождения эффективного количества фолат-содержащего соединения в течение периода 3-6 часов или 4-5 часов после введения.

Любое известное в данной области фолат-содержащее соединение может быть выбрано и/или необязательно может вводиться человеку, выбранному как носитель одного или более из следующих состояний (А)-(Х), описанных в данном документе. В некоторых воплощениях, фолат-содержащее соединение может включать соединение L-метилфолат. В одном воплощении, фолат-содержащее соединение может включать 6(S)-5-метилтетрагидрофолат или его производное.

В некоторых воплощениях данного аспекта и во всех других аспектах, описанных в данном документе, режим лечения может дополнительно включать выбор и необязательно введение антидепрессанта. В некоторых воплощениях, антидепрессант может включать селективный ингибитор обратного захвата серотонина, включающий в частности, флуоксетин, циталопрам, пароксетин, эсциталопрам, сертралин и любую их комбинацию.

В этих воплощениях, антидепрессант может вводиться в той же композиции, что и фолат-содержащее соединение. В альтернативных воплощениях, антидепрессант и фолат-содержащее соединение могут вводиться в отдельных композициях одновременно (например, параллельно) или последовательно (например, друг за другом), или в любом временном режиме введения, где адъювантный эффект фолат-содержащего соединения повышает эффективность антидепрессанта по сравнению с эффективностью без фолат-содержащего соединения. В некоторых воплощениях, антидепрессант и/или фолат-содержащее соединение могут вводиться в одной дозе или в раздельных дозах. Количество дозировок, вводимых в течение периода времени (например, в день) для антидепрессанта и фолат-содержащего соединения может быть одинаковым или различным. Антидепрессант и фолат-содержащее соединение могут вводиться посредством одного и того же или различных путей.

В некоторых воплощениях данного аспекта всех других аспектов, описанных в данном документе, адъювантный эффект фолат-содержащего соединения, вводимого в комбинации с антидепрессантом, может быть аддитивным.

В некоторых воплощениях данного аспекта всех других аспектов, описанных в данном документе, адъювантный эффект фолат-содержащего соединения, вводимого в комбинации с антидепрессантом, может быть синергическим.

Дополнительный аспект, предлагаемый в данном документе, представляет собой способ определения и/или улучшения эффективности антидепрессанта, вводимого человеку, например, путем определения того, восприимчив ли человек к фолату или к его производному в качестве адъюванта, например, с использованием анализа, описанного в данном документе. В некоторых воплощениях данного аспекта, способ может дополнительно включать введение или предписание субъекту соединения, содержащего эффективное количество фолата в качестве адъюванта к антидепрессанту, если субъект удовлетворяет одному из состояний (А)-(Х), предлагаемых в данном документе. Типичное эффективное количество фолата составляет от около 7,5 мг/день до около 50 мг/день, или в одном воплощении, эффективное количество составляет, по меньшей мере, около 15 мг/день. В одном воплощении, антидепрессант представляет собой селективный ингибитор обратного захвата серотонина, например, в частности, флуоксетин, питалопрам, пароксетин, эспиталопрам, сертралин и любую их комбинацию.

Еще один аспект, предлагаемый в данном документе, представляет собой способ улучшения эффективности или эффекта антидепрессанта, принимаемого субъектом, например, путем идентификации субъекта, имеющего, по меньшей мере, одно из состояний, определенных в анализе, описанном в данном документе. Соответственно, в некоторых воплощениях данного аспекта, способ может дополнительно включать введение или предписание субъекту соединения, содержащего эффективное количество фолата в качестве адъюванта к антидепрессанту, если субъект удовлетворяет одному из состояний, определенных в анализе, предлагаемом в данном документе. Типичное эффективное количество фолата составляет, по меньшей мере, около 15 мг/день. В одном воплощении, антидепрессант представляет собой селективный ингибитор обратного захвата серотонина, например в частности, флуоксетин, циталопрам, пароксетин, эсциталопрам, сертралин и любую их комбинацию.

Также предлагаются компьютерные системы для применения в любых аспектах и/или способах, описанных в данном документе. Например, одно воплощение, предлагаемое в данном документе, представляет собой компьютерную систему для получения данных, по меньшей мере, из одного тестируемого образца, полученного, по меньшей мере, из одного субъекта. Система включает: (а) модуль определения, сконфигурированный для получения, по меньшей мере, одного тестируемого образца и осуществления, по меньшей мере, одного анализа, по меньшей мере, на одном тестируемом образце для определения параметров, по меньшей мере, двух биомаркеров (i)-(xxiv), описанных в данном документе; (b) устройство хранения, сконфигурированное для хранения выходных данных из модуля определения; (с) вычислительный модуль, например, искусственная машина, содержащая специфически запрограммированные инструкции для определения из выходных данных наличия, по меньшей мере, одного состояния (А)-(X), описанного в данном документе; и (d) модуль индикации для вывода содержания частично на основе выходных данных расчетного модуля, где содержание включает показательный сигнал наличия, по меньшей мере, одного состояния (А)-(X), описанного в данном документе, и необязательно, отсутствие любого из состояний (А)-(X), описанных в данном документе, или показательный сигнал отсутствия всех состояний (А)-(X), описанных в данном документе.

В некоторых воплощениях, модуль определения может конфигурироваться для осуществления, по меньшей мере, одного анализа генотипирования, по меньшей мере, на одном тестируемом образце для определения генотипов, по меньшей мере, двух локусов, включающих положение 677 в SEQ ID NO. 1 (или положение 27 в SEQ ID NO. 7) и положение 2756 в SEQ ID NO. 2 (или положение 27 в SEQ ID NO. 9). В этих воплощениях, компьютерный модуль может конфигурироваться для определения наличия, по меньшей мере, одного SNP, локализованного в положении 677 в SEQ ID NO. 1 (или в положении 27 в SEQ ID NO. 7), включающем, по меньшей мере, один аллель с тимином «Т» и/или в положении 2756 в SEQ ID NO. 2 (или в положении 27 в SEQ ID NO. 9), включающего, по меньшей мере, один аллель с гуанином «G».

В другом воплощении, модуль определения может конфигурироваться для осуществления, по меньшей мере, одного анализа, по меньшей мере, на одном тестируемом образце для определения наличия или отсутствия, по меньшей мере, одного из следующих состояний:

i. соотношение экспрессии s-аденози