Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВАМИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологическим исследованиям в онкогинекологии, и может быть использовано у больных с рецидивами рака шейки матки для оценки эффективности противоопухолевого лечения и прогнозирования течения опухолевого процесса.

Из литературных источников изестно, что у 35% женщин, в конце концов, возникает персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки (см. Kate Ε. Oliver, John Η. Farley. Цисплатин плюс цетуксимаб в лечении рецидивирующего и персистентного рака шейки матки //US Oncological Review. - 2010.), при этом прогноз у больных с рецидивами и резистентным течением заболевания менее благоприятен, чем у больных, ранее не получавших лечение.

Повышение эффективности лечения за счет ее интенсификации приводит к усилению токсичности проводимого лечения, в частности, к усилению иммунодепрессии, развитию анемического синдрома и других осложнений. В этой связи немаловажным компонентом лечения является применение современных методов мониторинга для оценки эффективности лечебных мероприятий, своевременной коррекции планов лечения больных, поскольку возможность получения информации, позволяющей до начала химиотерапии предвидеть ответ опухоли на специфическое воздействие, имеет немаловажное значение для своевременного выбора адекватной лечебной тактики.

Использование параметров нейтрофилов и лимфоцитов в качестве прогностических обусловлено их принадлежностью к представителям наиболее радио- и химиочувствительных и повреждаемых клеток кроветворения (см. Гранов A.M., Шутко А.Н. Парадоксы злокачественного роста и тканевой несовместимости. - СПБ: Гиппократ, 2002. - 223 с.). Вместе с тем, нейтрофилы и моноциты, обладая цитолитической и цитотоксической активностью, наряду с натуральными киллерами, вовлекаются в реакцию на опухолевые клетки (см. Swann J.B., Smyth M.J. Immune surveillance of tumors. // The Journal of Clinical Investigation. - 2007. - Vol. 117, №5. - P. 1137-1146; Nicolini Α., Carpi A. Immune Manipulation of Advanced Breast Cancer: An Interpretative Model of the Relationship Between Immune System and Tumor Cell Biology. // Medical Research Reviews. - 2009. - Vol. 29, №3. - P. 436-471) и, представляя систему естественной резистентности, препятствуют распространению опухолевых клеток (см. Амосова Е.Н. Антиметастатическая активность препаратов природного происхождения.// Дис. докт. биол. наук. - Томск - 2007. 379 с.).

В этой связи, количественная оценка изменений объемных характеристик нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов может по совокупности полученной информации существенно расширить диагностический и прогностический потенциал общеклинического анализа крови.

Известен способ определения эффективности лечения рака шейки матки (см. патент RU №2464576 C1, опубл. 20.10.2012, Бюл. №29), заключающийся в определении в суточной моче больных после проведения полихимиотерапии (ПХТ) содержания кортизола и кортизона, а в крови адренокортикотропного гормона. Далее вычисляют соотношение суммы кортизола и кортизона к адренокортикотропному гормону. При величине показателя ниже 0,60 констатируют отсутствие чувствительности опухолевых клеток к полихимиотерапии, а при величине данного показателя 0,74 и выше отмечают высокую чувствительность к химиопрепаратам. По мнению авторов, способ достаточно эффективен и дает возможность подобрать наиболее оптимальную схему лечения. Однако данный способ прогнозирования чрезвычайно трудоемок, для исследования трех указанных параметров требуется не менее 2-х недель, расхода значительного количества реактивов. Не ясно, учитывалась ли при проведении исследований стадия заболевания. Вместе с тем, следует отметить, что на экскрецию гормонов с мочой может оказывать влияние ряд соматических патологических процессов, влияющих на результат исследования.

Известен способ оценки эффективности неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком культи шейки матки (см. патент №2375063 C1, опубл. 10.12.2009, Бюл. №34), заключающийся в определении содержания эстрадиола в суточной моче и при его снижении после лечения от исходного уровня в границах 8,44-12,85 нмоль/сутки констатируют положительный противоопухолевый эффект лечения, а при сохранении у пролеченных больных содержания эстрадиола в моче в границах 8,81-11,38 нмоль/сутки констатируют отсутствие противоопухолевого эффекта. Способ обеспечивает определение гормонального показателя, ранее не выявляемого для оценки эффективности противоопухолевой терапии. Полученные результаты позволяют рассматривать динамику показателя содержания эстрадиола в суточной моче больных раком культи шейки матки до и после проведения АГХТ в качестве дополнительного лабораторного теста для оценки эффективности данного вида лекарственной терапии. Однако данный способ предложен для прогнозирования клинического эффекта неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком культи шейки матки и не может быть применен при иной локализации процесса.

Известен «Способ прогнозирования эффективности аутогемохимиоиммунотерапии у больных с рецидивами и метастазами рака шейки матки» (патент RU №2352942 опубл. 20.04.2009, Бюл. №11), отличающийся тем, что до начала химиотерапевтического лечения у больных определяют в плазме крови содержание производных оксида азота - пероксинитрита и нитрозилгемоглобина, и при более чем трехкратном снижении уровня пероксинитрита и увеличенном в 3 раза уровне нитрозилгемоглобина прогнозируют отсутствие или низкую эффективность лечения. При нормальных или увеличенных значениях уровня пероксинитрита и незначительно сниженном уровне нитрозилгемоглобина прогнозируют выраженную регрессию опухоли. Недостатком данного способа является сложность, трудоемкость и длительность выполнения исследований с использованием спектрометрического метода, дорогостоящее оборудование и реагенты.

Таким образом, представленные способы прогнозирования, хотя и достаточно эффективны, но разработаны для оценки прогноза и эффективности лечения больных при иных способах терапии или с другой локализацией рака.

Техническим результатом изобретения является прогноз эффективности лечения и течения опухолевого процесса у больных с рецидивами рака шейки матки.

Поставленная цель достигается тем, что после каждого курса полихимиотерапии в периферической крови определяют стандартное отклонение объема нейтрофилов - SDVNe, лимфоцитов - SDVLy и моноцитов - SDVMo, вычисляют значения коэффициентов SDVNe×SDVLy/100, SDVNe×SDVMo/100 и SDVLy×SDVMo/100, при значениях каждого из указанных коэффициентов меньше 3,5 прогнозируют положительный эффект противоопухолевой терапии и благоприятный прогноз, а при значениях коэффициентов больше 3,5 прогнозируют низкую эффективность лечения и отрицательный прогноз течения заболевания.

Изобретение «Способ прогнозирования эффективности лечения больных рецидивами рака шейки матки» является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области гематологических исследований в онкогинекологии.

Новизна изобретения заключается в том, что после каждого курса полихимиотерапии в периферической крови больных определяют стандартное отклонение объема нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов, вычисляют коэффициенты отношения: SDVNe×SDVLy/100, SDVNe×SDVMo/100 и SDVLy×SDVMo/100 и при значениях коэффициентов выше 3,5 прогнозируют отсутствие или низкую эффективность лечения и неблагоприятный прогноз, а при значениях коэффициентов ниже 3,5 прогнозируют выраженную регрессию опухолевого процесса и благоприятный прогноз течения заболевания.

Используемый подход к поиску ранних критериев эффективности лечения определяется тем, что несмотря на достижения в области терапии рака шейки матки, определенный контингент больных остается резистентным к ней или в дальнейшем у них разовьется рецидив заболевания.

Изобретение «Способ прогнозирования эффективности лечения больных с рецидивами рака шейки матки» выполняется следующим образом.

Больным с рецидивами рака шейки матки, ранее пролеченных комбинированным методом, после каждого курса полихимиотерапии в периферической крови определяют стандартное отклонение объема нейтрофилов (SDVNe), лимфоцитов (SDVLy) и моноцитов (SDVMo) с использованием автоматического гематологического анализатора Beckman Coulter LH500 (США).

Вычисляют значения коэффициентов SDVNe×SDVLy/100, SDVNe×SDVMo/100 и SDVLy×SDVMo/100 (SDV Ne, Ly и Mo - стандартное отклонение объема нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов). При значениях всех коэффициентов выше 3,5 прогнозируют отсутствие или низкую эффективность лечения и неблагоприятный прогноз, а при значениях коэффициентов ниже 3,5 прогнозируют выраженную регрессию опухолевого процесса и благоприятный прогноз течения заболевания.

Включенные в исследование больные с рецидивами рака шейки матки (35 человек) получили от трех до шести курсов химиотерапии по схеме «САР». Полученные данные сопоставляли со значениями указанных коэффициентов у лиц контрольной группы (40 женщин без онкологической патологии).

Эффективность лечения оценивали по степени регрессии опухоли, которая варьировала в пределах от 0 до 100%. Значения коэффициентов SDVNe×SDVLy/100, SDVNe×SDVMo/100, SDVLy×SDVMo/100 у больных до начала и после лечения были сопоставлены и проанализированы в соответствии с данными по регрессии опухоли (табл. 1).

Установлено, что значения коэффициентов у всех больных до лечения достоверно превышают аналогичные показатели у лиц контрольной группы.

Отмечено изменение значений коэффициентов в зависимости от результатов лечения. У больных при достижении положительного клинического эффекта (частичная или полная регрессия) отмечалось снижение изученных показателей до уровня значений в контрольной группе, либо еще ниже. При отсутствии эффекта от лечения (стабилизация или прогрессирование) - оставались на исходном уровне или увеличивались (табл. 1).

По результатам обследования лиц контрольной группы были установлены «пороговые» («критические») значения коэффициентов, не превышающие М±2m, которые для каждого из них составили 3,5 (в контроле <3,5; у всех больных до лечения >3,5).

В процессе лечения у 23 больных (65,7%) (I группа) отмечалась выраженная 50-100% регрессия рецидивной опухоли, которая сопровождалась достоверным снижением значений коэффициентов: SDVNe×SDVLy/100, SDVNe×SDVMo/100, SDVLy×SDVMo/100 уже после первого и второго курсов полихимиотерапии до уровня у лиц контрольной группы со значениями ниже 3,5. Отношение SDVNe×SDVLy/100 составило 2,78±0,04, SDVNe×SDVMo/100=3,07±0,06, SDVLy×SDVMo/100=2,63±0,09 (в контроле - 2,84±0,02; 3,33±0,01; 2,66±0,02 соответственно).

У 12 больных (34,3%) (II группа) отмечалась стабилизация опухолевого процесса. При этом значения коэффициентов SDVNe×SDVLy/100, SDVNe×SDVMo/100, SDVLy×SDVMo/100 оставались на исходном уровне: 5,45±0,24, 6,97±0,14 и 5,05±0,37, соответственно и были всегда выше 3,5.

Применение данного способа с определением значений коэффициентов SDVNe×SDVLy/100, SDVNe×SDVMo/100 и SDVLy×SDVMo/100 позволяет оценить эффективность используемой полихимиотерапии у больных с рецидивами рака шейки матки. При установлении значений указанных коэффициентов на уровне, превышающем 3,5, уже после первых курсов полихимиотерапии можно констатировать как низкую эффективность лечения и неблагоприятный прогноз течения заболевания, при значениях ниже 3,5 - положительный эффект лечения и благоприятный прогноз.

Приводим клинические примеры применения данного способа.

Пример 1. Больная П., 1968 г. р., поступила в отделение гинекологии РНИОИ 16.02.2015 г. с диагнозом: рецидив рака шейки матки St IB гр.2, (pT_1bN₀M₀), состояние после комбинированного лечения в 2013 г.

При комплексном обследовании, включающем бимануальный осмотр, компьютерную томографию и ультразвуковое исследование, обнаружен локорегионарный рецидив в параметральную клетчатку таза слева.

Проведено 3 стандартных курса химиотерапии с использованием схемы «САР».

Исходные значения анализируемых коэффициентов были выше 3,5 и составили: SDVNe×SDVLy/100 - 4,6; SDVNe×SDVMo/100 - 5,8; SDVLy×SDVMo/100 - 4,9.

После первого курса ПХТ значения анализируемых коэффициентов составили: SDVNe×SDVLy/100 - 3,1; SDVNe×SDVMo/100 - 3,38; SDVLy×SDVMo/100 - 3,4.

После второго и третьего курсов ПХТ динамика изменения коэффициентов составила: SDVNe×SDVLy/100 - 3,05 и 3,02; SDVNe×SDVMo/100 - 3,27 и 2,86; SDVLy×SDVMo/100 - 3,37 и 2,90 соответственно.

Результаты исследований периферической крови свидетельствуют о стойкой тенденции к снижению значений индексов уже после первого курса ПХТ. Эти результаты сочетаются с высокой степенью регрессии опухолевого процесса и отражают чувствительность больных к проводимой полихимиотерапии.

По окончании трех курсов ПХТ отмечена 80% регрессия рецидивной опухоли.

Пример 2. Больная Ш., 1970 г. р., поступила в отделение гинекологии РНИОИ 02.12.2014 г. с диагнозом: рецидив рака шейки матки, St IB гр.2, (pT_1bN₀M₀), состояние после комбинированного лечения в 2013 г.

При комплексном обследовании - рецидив в зоне послеоперационного влагалищного рубца.

Проведено 6 курсов полихимиотерапии по схеме «САР».

Значения SDVNe×SDVLy/100, SDVNe×SDVMo/100 и SDVLy×SDVMo/100 до лечения составили: 5,60; 6,40; 5,32 соответственно.

После 1-го, 2-го, 3-го, 4-го и 5-го курсами значения коэффициентов были выше 3,5 и составили:

- для SDVNe×SDVLy/100 - 5,00; 4,26; 4,40; 4,70; 5,2 соответственно;

- для SDVNe×SDVMo/100 - 5,80; 5,40; 5,34; 5,40; 5,60 соответственно;

для SDVLy×SDVMo/100 - 4,6; 4,8; 4,2; 5,2; 5,00 соответственно.

Таким образом, значения коэффициентов SDVNe×SDVLy/100, SDVNe×SDVMo/100 и SDVLy×SDVMo/100 у данной больной на всех этапах лечения были выше 3,5, что сочеталось с низкой эффективностью противоопухолевой лекарственной терапии.

На фоне 3-4 курсов полихимиотерапии отмечена стабилизация процесса и дальнейшее прогрессирование после 5-го курса, что сопровождалось ухудшением общего соматического состояния. Исследования крови, проводимые в динамике лечения, не выявили достоверных отличий в значениях коэффициентов в сравнении с исходными данными.

После 6-го курса ПХТ значения данных коэффициентов составили: SDVNe×SDVLy/100 - 5,5; SDVNe×SDVMo/100 - 5,9; SDVLy×SDVMo/100 - 5,4.

Таким образом, по окончании 6 курсов ПХТ у пациентки при установлении значений указанных коэффициентов на уровне, превышающем «пороговый» - 3,5, констатировали отсутствие эффекта лечения и прогрессирование злокачественного процесса.

Пациентке после 4-недельного перерыва запланирована вторая линия ПХТ таксанами.

Данным способом был рассчитан прогноз эффективности лечения больных с рецидивами рака шейки матки 35 больным.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, медицинских учреждениях, занимающихся лечением онкогинекологических больных, НИИ онкологии и онкодиспансерах, поскольку оно легко выполнимо и не требует отдельных материальных затрат.

Технико-экономическая эффективность «Способ прогнозирования эффективности лечения больных с рецидивами рака шейки матки» заключается в том, что исследования периферической крови при полихимиотерапии больных с рецидивами рака шейки матки позволяют прогнозировать отсутствие или низкую эффективность лечения и отрицательный прогноз течения заболевания на ранних этапах терапии.

Прогнозирование эффекта лечения позволяет своевременно осуществить выбор наиболее рационального метода противоопухолевого воздействия и минимизировать развитие ряда побочных эффектов, в том числе - депрессию кроветворения. Предлагаемое исследование характеризуется высокой информативностью, простотой выполнения, возможностью многократного повторения исследования и не требует особых материальных затрат.