ПРИМЕНЕНИЕ МИЦЕЛЛ БЕЛКА МОЛОЧНОЙ СЫВОРОТКИ У МЛАДЕНЦЕВ С РИСКОМ ОЖИРЕНИЯ ИЛИ ДИАБЕТА

Настоящее изобретение относится к мицеллам белка молочной сыворотки для применения при лечении и/или профилактике расстройства, связанного с повышением секреции инсулина и/или концентрации IGF-1 в плазме у младенца с риском развития ожирения или диабета. В частности, изобретение относится также к питательной композиции для младенцев, содержащей мицеллы белка молочной сыворотки.

Материнское молоко рекомендовано для всех младенцев. Однако, в некоторых случаях грудное вскармливание бывает неудовлетворительным, безуспешным или нецелесообразным по медицинским причинам, или же мать предпочитает не кормить грудью. Для таких ситуаций были разработаны детские смеси.

Распространенность ожирения и избыточного веса у взрослых, детей и подростков резко возросла за последние 30 лет в США и во всем мире и продолжает увеличиваться. Избыточный вес и ожирение обычно определяются в зависимости от процентного содержания телесного жира или, в последнее время, индекса массы тела или ИМТ (ΒΜΙ). ИМТ определяют как отношение массы в килограммах, деленной на рост в метрах, возведенный в квадрат. По мере того, как избыточный вес и ожирение становятся все более распространенными во всех возрастных группах, неизбежно, что число рожающих женщин, которые также имеют избыточный вес или ожирение, будет увеличиваться. Известно, что беременные женщины с избыточным весом и ожирением имеют более высокий риск развития гестационного диабета. Материнская гипергликемия может привести к увеличению размеров тела и жировой массы у младенцев, и такие младенцы сами склонны к развитию ожирения и диабета позднее в детстве или во взрослой жизни. Более того, недавние исследования показали, что у женщин, страдающих ожирением, которые сами имеют нормальную толерантность к глюкозе, рождаются дети с повышенной жировой массой, в отличие от детей, рожденных женщинами, не страдающими ожирением.

Возрастающий вес научных данных свидетельствует о том, что дети, рожденные матерями, страдающими избыточным весом и ожирением, имеют более высокий риск приобрести избыточный вес или ожирение в более позднем возрасте, чем дети, рожденные матерями, не страдающими избыточным весом или ожирением. Эта предрасположенность оказывается выше, если страдают оба родителя. Избыточный вес и ожирение в детском возрасте в настоящее время затрагивают 18 миллионов детей в возрасте до 5 лет во всем мире. Почти 30% американских детей и подростков, и от 10 до 30% европейских детей имеют избыточный вес или страдают ожирением.

Низкая масса тела при рождении в результате задержки внутриутробного развития (ЗВУР) или недоношенности часто компенсируется ускоренным постнатальным ростом (догоняющим ростом) и считается важным фактором риска для последующего развития расстройства метаболизма, такого как диабет 2-го типа, ожирение, гипертония и ишемическая болезнь сердца (Baker et al. 1993, Hales et al. 1991). Догоняющий рост чаще всего характеризуется гиперинсулинемией (т.е. инсулинорезистентностью) и непропорционально высокой скоростью накопления жира по сравнению с мышечной тканью («догоняющий жир»), которые рассматриваются как имеющее центральное значение в механизмах, посредством которых догоняющий рост приводит к предрасположенности к ожирению, диабету 2-го типа и сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) в дальнейшей жизни (Meas Т. (2010), Fetal origins of insulin resistance and the metabolic syndrome: a key role for adipose tissue? Diabetes Metab 36, 11-20).

В WO 2006/069918 описан способ непрерывного снижения уровня циркулирующего в крови инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) в течение первых нескольких месяцев жизни младенца путем введения нуждающемуся в этом младенцу терапевтического количества питательной композиции, содержащей менее 2,25 г белков на 100 ккал. Поскольку IGF-1, как известно, является ключевым ориентиром в пищевом регулировании роста, это может предложить способ снижения риска развития ожирения в более позднем возрасте.

В WO 2008/071667 описана питательная композиция для младенцев с риском развития ожирения в более позднем возрасте, имеющая содержание белка менее 1,8 г на 100 ккал и общую калорийность менее 650 ккал на литр.

В WO 2011/112695 описана польза для здоровья, обеспечиваемая белками молочной сыворотки, включающая регулирование уровня глюкозы в крови, благодаря чему они подходят для диабетиков.

Таким образом, было установлено, что общее количество белка, даваемого младенцу, может быть снижено, при этом по-прежнему соответствуя минимальным требованиям по содержанию незаменимых аминокислот, и это возможно с помощью правильного выбора источников белка, с добавлением при необходимости небольшого количества свободных аминокислот.

Однако в пищевой промышленности по-прежнему существует сохраняющаяся необходимость в нахождении альтернатив или лучших решений, которые, например, не требуют уменьшения питательно важного общего содержания белка в смеси, чтобы отвечать пищевым потребностям младенцев из данной группы риска, одновременно снижая у них риск развития ожирения и/или диабета в более позднем возрасте.

Для младенцев с низкой массой тела при рождении и младенцев с ЗВУР, которым нужно догонять с точки зрения роста и развития мозга, требуется повышенное потребление белка посредством применения специальных смесей или грудного молока с добавками. Таким образом, в пищевой промышленности существует необходимость найти альтернативы или лучшие решения, которые, например, обеспечивают более высокое содержание белка с высоким питательным качеством в смеси, обеспечивающей возможность здорового догоняющего роста младенцев с низкой массой тела при рождении и/или младенцев с ЗВУР, т.е. обеспечивающей линейный рост и развитие мозга этих детей, но без избыточного отложения телесного жира и гиперинсулинемии.

Задачей настоящего изобретения является улучшить существующий уровень техники и предложить новое и усовершенствованное решение, направленное на решение проблемы заболеваний, связанных с увеличением секреции инсулина и/или концентрации IGF-1 в плазме у младенцев с риском развития ожирения или диабета, и/или устранить по меньшей мере некоторые из описанных выше недостатков.

Задача настоящего изобретения решается посредством независимых пунктов формулы изобретения. Зависимые пункты формулы изобретения дополнительно развивают идею настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает в первом аспекте мицеллы белка молочной сыворотки для применения при лечении и/или профилактике расстройства, связанного с повышением секреции инсулина и/или концентрации IGF-1 в плазме у младенца с риском развития ожирения или диабета.

Во втором аспекте изобретение относится к питательной композиции для младенцев, содержащей мицеллы белка молочной сыворотки. В частности, настоящее изобретение относится к питательной композиции для младенцев для применения при лечении и/или профилактике расстройства, связанного с повышением секреции инсулина и/или концентрации IGF-1 в плазме, при этом питательная композиция содержит мицеллы белка молочной сыворотки. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к нетерапевтическому применению питательной композиции для младенцев, содержащей мицеллы белка молочной сыворотки, для уменьшения секреции инсулина и/или концентрации IGF-1 в плазме у здоровых младенцев.

«Мицеллы белка молочной сыворотки» определены в данном документе, как описано в ЕР 1839492 А1. В частности, «мицеллы белка молочной сыворотки» являются мицеллами, содержащимися в концентрате мицелл белка молочной сыворотки, получаемом способом, описанным в ЕР 1839492 А1. Там способ получения концентрата мицелл белка молочной сыворотки включает стадии: а) корректировки рН водного раствора белка молочной сыворотки к значению от 3,0 до 8,0, b) подвергания водного раствора воздействию температур от 80 до 98°С и с) концентрирования дисперсии, полученной на стадии b). Таким образом, полученные мицеллы имеют очень узкое распределение по размерам, такое, при котором более 80% полученных мицелл имеют размер менее 1 мкм в диаметре и предпочтительно имеют размеры от 100 нм до 900 нм. «Мицеллы белка молочной сыворотки» могут быть в виде жидкого концентрата или порошка. Важно отметить, что основная структура мицеллы белков молочной сыворотки сохраняется в концентрате, порошке и восстанавливается из порошка, например, в воде. «Мицеллы белка молочной сыворотки» физически устойчивы в дисперсии, в виде порошка, а также во время распылительной сушки или сублимационной сушки. «Младенец» означает ребенка младше 36 месяцев.

«Младенец с риском развития ожирения или диабета» является младенцем с предрасположенностью приобрести избыточный вес или ожирение и/или развитие диабета в более позднем возрасте. Такая предрасположенность может быть связана с генетическими факторами младенца и/или с тем обстоятельством, что младенец страдал ЗВУР или родился от матери с избыточной массой тела, страдающей ожирением или диабетом. Предрасположенность может быть еще выше, если страдают оба родителя ребенка.

«Инсулин» является гормоном, который вырабатывается бета-клетками поджелудочной железы в ответ на прием пищи. Инсулин является главным в регулировании углеводного и жирового обмена в теле.

«IGF-Ι» представляет собой инсулиноподобный фактор роста 1, также известный как соматомедин С или механозависимый фактор роста. Он является белком, который у человека кодируется геном IGF1. IGF-1 является гормоном, аналогичным по молекулярной структуре инсулину. Он производится главным образом печенью, и инсулин является положительным регулятором секреции IGF-1. IGF-1 играет важную роль в росте у младенцев и детей. В дополнение к стимуляции роста, повышение уровня IGF-1 в плазме может стимулировать адипогенную активность и дифференцировку адипоцитов, потенциально повышая восприимчивость к избыточному весу и ожирению в более позднем возрасте.

«Концентрация IGF-1 в плазме» представляет собой уровень IGF-1 в плазме крови. Секреция IGF-1 стимулируется инсулином. На сегодняшний день известно, что младенцы, вскармливаемые стандартной детской смесью, имеют постпрандиальную концентрацию инсулина и IGF-1 в плазме выше, чем младенцы, вскармливаемые грудью. Например, в возрасте 4-х месяцев, младенцы, вскармливаемые стандартной смесью, имеют концентрацию инсулина в плазме 11,3 мЕд/л в отличие от 3,5 мЕд/л (р<0,0001) для младенцев на грудном вскармливании, и концентрацию IGF-1 в плазме 67,1±20,8 мкг/мл в отличие от 48,1±15,6 мкг/мл (р<0,0001).

Высокоинсулиногенное питание представляет собой постоянный стимул для бета-клеток, что может индуцировать адаптивную гипертрофию и прогрессивное нарушение регуляции клеток, приводя к постпрандиальной гиперинсулинемии. Постпрандиальная гиперинсулинемия может способствовать увеличению веса, отложению жира и развитию инсулинорезистентности, метаболическому синдрому, непереносимости глюкозы и диабету 2-го типа (Корр W., Metabolism. 2003, Jul; 52 (7): 840-844).

«Избыточный вес» характерен для взрослого человека, имеющего ИМТ от 25 до 30. При этом ИМТ (индекс массы тела) определяется как отношение массы в килограммах, деленной на рост в метрах, возведенный в квадрат.

«Ожирение» представляет собой состояние, в котором естественные запасы энергии, хранящиеся в жировых тканях животных, в частности людей и других млекопитающих, увеличиваются до такой степени, когда это сопряжено с определенными нарушениями здоровья или повышенной смертностью. «Тучность» характерна для человека, имеющего ИМТ более 30.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что мицеллы белка молочной сыворотки, потребляемые в составе пищи, значительно уменьшают постпрандиальную ответную реакцию инсулина плазмы по сравнению с аналогичной изокалорийной и изоазотистой пищей, содержащей изоляты белка молочной сыворотки (WPI) или высокогидролизованные белки молочной сыворотки (EHWP) вместо мицелл белка молочной сыворотки у человека. Результаты клинического исследования описаны в разделе примеров. Соответственно понижение инсулина в плазме и, следовательно, уровней IGF-1 у младенца после употребления детской питательной смеси, содержащей мицеллы белка молочной сыворотки, будет приводить концентрацию инсулина в плазме, а также концентрацию IGF-1 в плазме указанного младенца гораздо ближе к концентрации у младенца на грудном вскармливании. Младенец будет иметь сниженный риск развития ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома, непереносимости глюкозы, диабета 2-го типа и т.д. в более позднем возрасте.

Не желая подробно останавливаться на теории, авторы настоящего изобретения считают, что мицеллы белка молочной сыворотки в составе пищи, по-видимому, задерживают опорожнение желудка или перевариваются медленнее по сравнению с нативными белками молочной сыворотки, такими как WPI или гидролизованные белки молочной сыворотки (EHWP). Таким образом, мицеллы белка молочной сыворотки доставляют аминокислоты более медленно в периферическое кровообращение. Эта пониженная аминоацидемия сопутствует сниженной инсулинемии по сравнению, например, с WPI или гидролизатами молочного белка.

На фиг. 1 представлены концентрации инсулина в плазме спустя 3 ч после приема 3-х заменителей пищи у здоровых людей.

На фиг. 2 представлены концентрации глюкозы в плазме спустя 3 ч после приема 3-х заменителей пищи у здоровых людей.

На фиг. 3 представлены концентрации незаменимых аминокислот в плазме спустя 3 ч после приема 3-х заменителей пищи у здоровых людей.

Настоящее изобретение относится к мицеллам белка молочной сыворотки для применения при лечении и/или профилактике расстройства, связанного с повышением секреции инсулина и/или концентрации IGF-1 в плазме у младенца с риском развития ожирения или диабета. Расстройство может быть выбрано из группы, состоящей из ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома, непереносимости глюкозы и диабета 2-го типа. Например, расстройство может быть также выбрано из группы, состоящей из инсулинорезистентности, метаболического синдрома, непереносимости глюкозы и диабета 2-го типа.

Механизмы, посредством которых темпы роста в младенчестве могут повлиять на риск развития ожирения в дальнейшей жизни, до конца не изучены. Предполагается роль инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) (Koletzko В, von Kries R, Closa R, et al. Can infant feeding choices modulate later obesity risk? Am J Clin Nutr 2009; 89: 1502S-8S). В дополнение к стимуляции роста, увеличение содержания этих гормонов может стимулировать адипогенную активность и дифференцировку адипоцитов, тем самым повышая восприимчивость к избыточному весу и ожирению в более позднем возрасте.

Мицеллы белка молочной сыворотки по изобретению предназначены для введения младенцу с момента рождения до возраста 36 месяцев.

В предпочтительном варианте осуществления мицеллы белка молочной сыворотки для применения в соответствии с изобретением составляют по меньшей мере 30% источника белка в повседневном рационе младенца. Таким образом, предпочтительно по меньшей мере 40% и более предпочтительно по меньшей мере 50% источника белка являются мицеллами белка молочной сыворотки. Предпочтительно и для наибольшей эффективности значительная доля повседневного источника белка младенца представляет собой мицеллы белка молочной сыворотки.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к питательной композиции для младенцев для применения при лечении и/или профилактике расстройства, связанного с повышением секреции инсулина и/или концентрации IGF-1 в плазме, в котором питательная композиция содержит мицеллы белка молочной сыворотки и в котором расстройство выбирают из группы, состоящей из ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома, непереносимости глюкозы и диабета 2-го типа.

В предпочтительном варианте осуществления питательная композиция изобретения дополнительно содержит казеин. Преимущества добавления казеина в питательную композицию заключаются в лучшей имитации грудного молока. Композиция грудного молока начинается с отношения молочной сыворотки к казеину от примерно 80:20, понижаясь до примерно 50:50 в очень зрелом молоке. Подражание грудному молоку приносит ряд преимуществ, связанных с наличием более близкого аминокислотного состава к грудному молоку, улучшением вследствие этого пользы для здоровья, энергетического баланса, вкуса и, возможно, устойчивости продукта. Предпочтительно, питательная композиция содержит казеин, при этом массовое отношение молочной сыворотки к казеину составляет от 80:20 до 20:80, или от 70:30 до 30:70, или от 60:40 до 40:60.

В альтернативном варианте осуществления питательная композиция содержит мицеллы белка молочной сыворотки в диапазоне от 80 до 100% общего содержания белка питательной композиции. Такие композиции содержат более высокое количество белка молочной сыворотки, чем обычно присутствует в стандартной детской смеси. Таким образом, питательная композиция ближе соответствует по своему составу молочных белков грудному молоку ранней фазы. Предпочтительно, такие питательные композиции предлагаются недоношенным младенцам и/или младенцам, страдавшим ЗВУР.

Питательная композиция изобретения имеет общее содержание белка, находящееся в диапазоне от 1,4 до 3,8 г на 100 ккал.

В еще одном аспекте изобретение относится к нетерапевтическому применению питательной композиции для младенцев, содержащей мицеллы белка молочной сыворотки, для уменьшения секреции инсулина и/или концентрации IFG-1 в плазме у здорового младенца.

Преимущество настоящего изобретения заключается в том, что питательная композиция, содержащая мицеллы белка молочной сыворотки, также может быть введена младенцам, которые являются здоровыми и/или которые не подвержены риску развития ожирения или диабета в более позднем возрасте. Действительно, описанная в настоящем документе питательная композиция также обеспечивает здоровым младенцам, вскармливаемым молочной смесью, более низкие концентрации инсулина и IGF-1 в плазме, по сравнению с младенцами, получающими стандартную детскую смесь. Таким образом, питательное здоровье и гормональный статус младенцев, вскармливаемых композицией, содержащей мицеллы белка молочной сыворотки, оказываются ближе к младенцам, находящимся на грудном вскармливании, чем к младенцам, вскармливаемым традиционной, стандартной детской смесью. На сегодняшний день широко известно, что грудное молоко по-прежнему является лучшим питанием для младенцев и выступает в качестве «золотого стандарта» для всех разработок нового питания для младенцев. До сих пор, однако, не существует детской смеси, способной полностью имитировать постпрандиальные концентрации инсулина в плазме и концентрации IGF-1 в плазме натощак, соответствующие концентрациям, наблюдаемым у младенцев на грудном вскармливании. Питательная композиция изобретения представляет собой шаг вперед к «золотому стандарту».

Кроме того, изобретение относится к детской питательной смеси, содержащей мицеллы белка молочной сыворотки.

В частности, изобретение относится к детской питательной смеси, содержащей мицеллы белка молочной сыворотки, в которой содержание мицелл белка молочной сыворотки находится в диапазоне от 0,4 до 3,8 г на 100 ккал, предпочтительно от 0,8 до 2,7 г на 100 ккал.

Специалистам будет ясно, что они могут свободно сочетать все признаки настоящего изобретения, описанные в данном документе. В частности, признаки, описанные для терапевтического применения мицелл белка молочной сыворотки, можно сочетать с терапевтическими и нетерапевтическими применениями питательных композиций, и наоборот. Кроме того, признаки, описанные для различных вариантов осуществления настоящего изобретения, могут быть объединены. Другие преимущества и признаки настоящего изобретения являются очевидными из чертежей и примеров.

Пример

Рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование проводили на двадцати трех здоровых людях. Субъекты принимали различные заменители пищи во время обеда, с последующим «отмывочным» периодом в течение одной недели. Катетер вводился в руку субъектов и служил для сбора артериализованной крови на протяжении 3 часов после приема пищи. Плазма из образцов крови использовалась для анализа гормонов (инсулина, С-пептида и глюкагона), глюкозы и аминокислот.

Исследованные 3 заменителя пищи были изокалорийными и изоазотистыми. Они состояли из тестируемого белка (30 г, 7,2 мас./мас.%), липидов (11,7 г, 2,8 мас./мас.%), углеводов (42,7 г, 10,2 мас./мас.%) и волокон (6,3 г, 1,5 мас./мас.%) Тестируемыми белками были: (1) изоляты белка молочной сыворотки (WPI), (2) мицеллы белка молочной сыворотки (WPM) и (3) высокогидролизованный белок молочной сыворотки (EHWP). Заменители пищи доводились водой до 420 мл и содержали 388 ккал потребляемой калорийности.

Результаты показали значительное уменьшение Сmах (максимальной концентрации, Ρ=0,015) инсулиновых откликов после приема внутрь заменителя пищи с WPM по сравнению с заменителями пищи с WPI и EHWP. На фиг. 1 показаны постпрандиальные инсулиновые отклики после приема заменителя пищи. Постпрандиальные отклики глюкозы были сходными среди заменителей пищи (фиг. 2). Удивительно, что заменитель пищи с WPM вызывал наименьшую концентрацию аминокислот в плазме спустя 30 мин после приема пищи, в отличие от другой белковой пищи (фиг. 3). WPM продемонстрировали самую низкую скорость появления аминокислот (особенно незаменимых аминокислот) в большом круге кровообращения. Данные наиболее низкие содержания аминокислот в плазме, вероятно, участвуют в понижении WPM откликов инсулина, С-пептида и глюкагона (не показано) в плазме при 30 мин, во время инсулинового Сmах.

На фиг. 1-3 линии из мелких точек представляют мицеллы белка молочной сыворотки.

Это исследование показывает преимущество WPM в понижении инсулина и других гормонов в плазме у здоровых людей по сравнению с WPI.