×
25.08.2017
217.015.b189

Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА И ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ

Вид РИД

Изобретение

Аннотация: Изобретение относится к медицине и фармацевтической химии, в частности оно касается лекарственного препарата на основе наночастиц фталоцианина, который может быть использован при лечении злокачественных новообразований методом импульсной лазерной абляции наночастиц. Описан трехстадийный способ получения лекарственного препарата и полученный этим способом препарат, имеющий следующий состав в мас.%: фталоцианин в виде наночастиц 0,1-1,0; ПАВ 0,1-1,5; хлорид натрия 0,1-1,5; вода - остальное. Лекарственный препарат, полученный предлагаемым способом, показал высокую эффективность - обеспечивает торможение роста опухоли (ТРО) до 100%, а также стабильность при хранении - после 3-х лет хранения размер наночастиц фталоцианина изменился незначительно. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической химии, в частности к способу получения лекарственного препарата на основе наночастиц фталоцианинов, который может быть использован при лечении злокачественных новообразований методом импульсной лазерной абляции наночастиц (ИЛАН).

Суть метода ИЛАН состоит в следующем: в организм больного инъекционно вводят лекарственный препарат, содержащий наночастицы, обладающие интенсивным светопоглощением в так называемом «терапевтическом окне прозрачности биоткани» (диапазон длин волн 600-1200 нм). Через некоторое время лекарственный препарат с кровотоком попадает в опухоль, затем опухоль облучают импульсным лазером с длиной волны, соответствующей области светопоглощения наночастиц. Под действием импульса лазерного излучения наночастицы резко нагреваются, в результате чего происходит их разрушение в виде «микровзрывов» - абляции наночастиц, приводящее к повреждению окружающих наночастицы биологических структур и, прежде всего, кровеносных сосудов опухоли, что вызывает гибель опухолевых клеток.

Известно применение наночастиц (НЧ) золота в способе индукции гибели злокачественных клеток in vitro путем введения НЧ в культуру клеток опухоли с последующим облучением лазерными импульсами [Biophysical Journal, 84, 4023-4032, 2003]; [Biophysical Journal, 90, 619-627, 2006]. Однако эксперименты по эффективности наночастиц золота in vitro не были подтверждены в экспериментах in vivo, которые ближе к клиническому применению.

Кроме того, способ получения нанодисперсий золота [Российские нанотехнологии. 2007. Т. 2. №3-4. с. 69-86] достаточно сложен и длителен, а эффективность их в качестве термосенсибилизаторов недостаточно высока.

В работе [NSTI Nanotech 2006, Boston, 2006, Vol. 2, Chapter 1, p. 71-74] описано применение НЧ углерода в способе подавления роста опухолей в эксперименте in vivo на мышах путем внутривенного введения НЧ углерода в дозе 30 мг/кг с последующим облучением опухоли лазерными импульсами в спектральной области поглощения НЧ с плотностью энергии в импульсе 3 Дж/см2 и суммарной плотностью энергии 180 Дж/см2.

Максимальные значения торможения роста опухоли (ТРО) для карциномы С-26 и саркомы S-37 достигали 70-75%.

Недостатком применения этих НЧ является невысокая эффективность, т.к. способы с их применением при довольно высокой плотности энергии в импульсе (3 Дж/см2) и суммарной плотности энергии (180 Дж/см2) обеспечивают ТРО лишь 70-75%.

Наиболее близким аналогом к предлагаемому решению является термосенсибилизатор, описанный в Патенте РФ 2339414. Лекарственный препарат представляет собой водную суспензию наночастиц фталоцианинов алюминия, цинка или безметального фталоцианина. Его вводили внутривенно подопытным животным с привитыми опухолями, а затем облучали опухоль импульсным лазером с длиной волны, попадающей в спектральную полосу поглощения наночастиц фталоцианинов, что приводило к подавлению роста опухолей.

Недостатком данного термосенсибилизатора является то, что высокая противоопухолевая эффективность лечения (ТРО на 80%-90%) была достижима только при использовании достаточно высоких доз термосенсибилизатора - не менее 30 мг/кг веса, что возможно связано с низкой стабильностью суспензии.

В данном патенте нет описания метода получения термосенсибилизатора и лишь отмечено, что в качестве активного компонента термосенсибилизатора использовались наночастицы фталоцианина цинка, фталоцианина алюминия или безметального фталоцианина.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения лекарственного препарата на основе наночастиц фталоцианина, обеспечивающего получение лекарственного препарата, характеризующегося высокой противоопухолевой эффективностью при использовании в методе ИЛАН при низких дозах, и стабильностью при хранении.

Для решения этой задачи предложен способ получения лекарственного препарата на основе наночастиц фталоцианина, состоящий из следующих стадий:

- на первой стадии производят диспергирование грубодисперсного (с размером частиц 100-1000 мкм) фталоцианина методом пластического размола в смесителе тяжелого типа с использованием в качестве мелющих тел смеси двух неорганических солей и пластификатора - диэтиленгликоля при температуре 20-30°С, в результате чего исходный фталоцианин превращается в наночастицы с распределением размеров от 70 до 250 нм и со средним размером частиц 100-150 нм;

- на второй стадии производят выделение наночастиц из солевой пасты, полученной на первой стадии, и отмывку водой наночастиц фталоцианина от солей и пластификатора, используемых при диспергировании, в результате получают водную суспензию/пасту с содержанием фталоцианина 2-30%, и средним размером частиц 100-150 нм;

- на третьей стадии к водной суспензии/пасте добавляют раствор хлорида натрия и ПАВ, а затем повторно диспергируют и получают лекарственный препарат на основе наночастиц фталоцианинов следующего состава (мас.%):

Фталоцианин 0,1-1,0
ПАВ 0,1-1,5
Хлорид натрия 0,1-1,5
Вода остальное

Нижеприведенные примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.

Пример 1.

Способ получения лекарственного препарата на основе наночастиц фталоцианина цинка

В смеситель загружают 200,0 г сульфата натрия и 70,0 г карбоната натрия, смесь солей перемешивают до получения однородной сыпучей массы. Затем в смеситель добавляют 30,0 г порошкообразного фталоцианина цинка с размером частиц 100-1500 мкм. Полученную смесь перемешивают до получения равномерно окрашенной голубой массы.

Затем постепенно добавляют 25,6 г диэтиленгликоля, доводя массу до однородной консистенции.

После достижения тестообразного пластичного состояния массы ведут пластический размол фталоцианина цинка при температуре 25-30°С. Полученную солевую пасту растворяют в воде и полученный раствор обессоливают, получая суспензию НЧ фталоцианина цинка в воде.

К обессоленной водной суспензии объемом 1 л, содержащей 30 г фталоцианина цинка, добавляют 30 г ПАВ - блок-сополимера окиси этилена и окиси пропилена и диспергируют в течение 1 часа. Затем полученную суспензию разбавляют при перемешивании 14 л 0,9% раствором хлорида натрия до рабочей концентрации - 0,2% по фталоцианину цинка. Средний размер частиц полученного препарата составляет 155 нм, а через 3 года хранения - 165 нм.

Пример 2.

Лекарственный препарат получают по примеру 1, но в качестве действующего вещества берут 30 г безметального фталоцианина с размером частиц 100-1500 мкм, а при диспергировании вводят 30 г блок-сополимера окиси этилена и окиси пропилена. Затем полученную суспензию разбавляют при перемешивании 29 л 0,9% раствора хлорида натрия до рабочей концентрации - 0,1%. Состав полученного препарата в мас.%:

Фталоцианин 0,10
Блок-сополимер окиси этилена и окиси пропилена 0,10
Хлорид натрия 0,87
Вода остальное

Средний размер частиц полученного препарата составляет 167 нм, а через 3 года хранения - 185 нм.

Пример 3.

Лекарственный препарат получают по примеру 1, но в качестве действующего вещества используют фталоцианин алюминия с размером частиц 100-1500 мкм в количестве 35 г. Затем полученную суспензию разбавляют при перемешивании 5 л 0,9% раствора хлорида натрия до рабочей концентрации - 0,5%.

Состав полученного препарата в мас.%:

Фталоцианин алюминия 0,50
Блок-сополимер окиси этилена и окиси пропилена 1,00
Хлорид натрия 0,75
Вода остальное

Средний размер частиц полученного препарата составляет 160 нм, а через 3 года - 178 нм.

Пример 4.

Лекарственный препарат получают, используя по 10 мл обессоленных суспензий, полученных по примерам 1, 2, 3, и содержащих по 0,3 г фталоцианина цинка, алюминия и безметального, смешивают, добавляют 15 мл 10% раствора ПАВ и диспергируют, затем постепенно добавляют раствор 1,5 г хлорида натрия в 52,6 мл воды и перемешивают в течение 15 минут. Состав полученного препарата в мас.%:

Фталоцианин алюминия 0,3
Фталоцианин цинка 0,3
Фталоцианин безметальный 0,3
Блок-сополимер окиси этилена и окиси пропилена 1,5
Хлорид натрия 1,5
Вода остальное

Средний размер частиц полученного препарата составляет 168 нм, а через 3 года - 185 нм.

Пример 5.

Лекарственный препарат получают по примеру 1, но в смеситель загружают 100 г сульфата калия, 120 г карбоната натрия, 20 г хлорида калия и 30 г фталоцианина цинка с размером частиц 100-1500 мкм. Состав полученного препарата в мас.%:

Фталоцианин цинка 0,4
Блок-сополимер окиси этилена и окиси пропилена 1,0
Хлорид натрия 0,6
Вода остальное

Средний размер частиц полученного препарата составляет 166 нм, а через 3 года - 187 нм.

Пример 6.

Проводят исследования на противоопухолевую эффективность ИЛАН с использованием препаратов, полученных по примерам 1-5 на мышах с саркомой S-37.

Исследования проводят на мышах с перевиваемыми солидными опухолями саркомы S-37. Препараты, полученные по примерам 1-5, вводят однократно внутривенно в дозе, равной 7 мг/кг в расчете на действующее вещество. Контрольная группа - мыши, которым вводили физиологический раствор в объеме, равном вводимому препарату.

Мыши F1, самки. Лечение начинали на 6 день после инокуляции опухолевого материала. Облучение опухолевого узла проводили через 2-5 минут после внутривенного введения. В качестве источника излучения использовали импульсный лазер на рубине с длиной волны генерации, равной 694 нм. Плотность энергии в импульсе была не ниже 0,1 Дж/см2, суммарная плотность энергии - не ниже 10 Дж/см2.

Оценку противоопухолевого эффекта осуществляли по торможению роста опухоли (ТРО, %), которое рассчитывали по формуле:

,

где, Vконтроль - объем опухоли в контрольной группе;

Vопыт - объем опухоли в опытной группе.

Результаты приведены в таблице 1

Пример 7.

Проводят исследование на противоопухолевую эффективность ИЛАН с использованием препаратов, полученных по примерам 1-5 на мышах с привитой карциномой С-26. Исследования проводятся аналогично примеру 6.

Результаты приведены в таблице 2

Таким образом, предлагаемый способ получения обеспечивает получение препарата, обладающего высокой эффективностью при доклинических испытаниях при использовании в методе ИЛАН (ТРО до 100%), и, кроме того, этот препарат обладает хорошей стабильностью: средний размер наночастиц после трехлетнего хранения снижается незначительно.

Источник поступления информации: Роспатент

Showing 71-74 of 74 items.
19.06.2019
№219.017.8bb5

Средство для лечения гнойных ран

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для лечения гнойных ран методом фотодинамической терапии. Средство для лечения гнойных ран методом фотодинамической терапии в виде геля, включающее полихолинилфталоцианин цинка, гидроксиэтилцеллюлозу,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002465899
Дата охранного документа: 10.11.2012
29.06.2019
№219.017.99ba

Дезинфицирующее средство

Изобретение относится к области медицины. Дезинфицирующее средство, включает в качестве действующего вещества четвертичное аммониевое соединение и/или N,N-бис(3-аминопропил)додециламин и/или производное полигексаметиленгуанидина, неионогенное ПАВ, спирт, мочевину, алкилоламиды синтетических...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002275193
Дата охранного документа: 27.04.2006
29.06.2019
№219.017.99e2

Способ получения производных бензидина

Изобретение относится к органическому синтезу, в частности оно касается получения производных бензидина. Производные бензидина находят широкое применение как редокс-индикаторы для определения ионов некоторых металлов, в иммуноферментном анализе, а также используются для получения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002260583
Дата охранного документа: 20.09.2005
29.06.2019
№219.017.9a42

Фотосенсибилизаторы для антимикробной фотодинамической терапии

Изобретение относится к фармацевтической химии, в частности к препаратам для антимикробной фотодинамической терапии. Описываются новые фотосенсибилизаторы для антимикробной фотодинамической терапии (ФДТ) - катионные фталоцианины (ФС) общей формулы: МРс(СНХ)Cl, где Рс=остаток фталоцианина СНN,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002282647
Дата охранного документа: 27.08.2006
Showing 61-66 of 66 items.
09.06.2019
№219.017.7ed6

Способ формирования группы риска неопластических нарушений в эпителии шейки матки

Способ формирования группы риска неопластических нарушений в эпителии шейки матки относится к медицине, в частности к способам физического анализа биологических материалов in vitro. Изобретение может быть использовано для цитологической диагностики дисплазии цервикального эпителия и рака шейки...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002437096
Дата охранного документа: 20.12.2011
19.06.2019
№219.017.8bb5

Средство для лечения гнойных ран

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для лечения гнойных ран методом фотодинамической терапии. Средство для лечения гнойных ран методом фотодинамической терапии в виде геля, включающее полихолинилфталоцианин цинка, гидроксиэтилцеллюлозу,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002465899
Дата охранного документа: 10.11.2012
29.06.2019
№219.017.9a42

Фотосенсибилизаторы для антимикробной фотодинамической терапии

Изобретение относится к фармацевтической химии, в частности к препаратам для антимикробной фотодинамической терапии. Описываются новые фотосенсибилизаторы для антимикробной фотодинамической терапии (ФДТ) - катионные фталоцианины (ФС) общей формулы: МРс(СНХ)Cl, где Рс=остаток фталоцианина СНN,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002282647
Дата охранного документа: 27.08.2006
29.06.2019
№219.017.9e3e

Состав для получения сигнального или маскирующего аэрозольного образования

Изобретение относится к средствам для формирования аэродисперсных образований, а именно к составам для получения сигнальных или маскирующих аэрозольных образований, которые также могут быть использованы для постановки цветных аэрозольных образований в ходе демонстрационных полетов самолетов....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002305676
Дата охранного документа: 10.09.2007
15.02.2020
№220.018.028d

Фосфолипидная композиция доксорубицина для лечения больных раком молочной железы

Изобретение относится к области фармацевтики. Предложена фармацевтическая композиция для лечения рака молочной железы на основе доксорубицина в фосфолипидной матрице с размером частиц 10-20 нм, включающая фосфолипид растительного происхождения с содержанием фосфатидилхолина не менее 95%,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002714137
Дата охранного документа: 12.02.2020
15.05.2020
№220.018.1cd7

Фотосенсибилизатор бактериохлоринового ряда для фотодинамической терапии и способ его получения

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения фотосенсибилизатора структурной формулы 1, где а - 2÷130; b - 15÷67, R - CH, х=1÷5, R - CH, y=1÷5, для фотодинамической терапии (ФДТ) рака. Фотосенсибилизатор проявляет более низкий уровень...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002720806
Дата охранного документа: 13.05.2020
+ добавить свой РИД