Способ определения компенсации сахарного диабета 1 типа у подростков

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, и найдет применение в детской эндокринологии.

Достижение и поддержание оптимального уровня гликемического контроля у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа (СД1) является актуальной проблемой современной диабетологии.

Доказано, что неудовлетворительный гликемический контроль и, как следствие, декомпенсация сахарного диабета ухудшают прогноз заболевания, приводя к развитию как острых, так и хронических осложнений, снижающих качество жизни и приводящих к ранней инвалидизации молодых пациентов (Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1993, 329: 977-986). В связи с этим своевременная диагностика декомпенсации СД1 чрезвычайно актуальна. Большой практический интерес представляет оценка степени компенсации СД1 у подростков, так как для них характерно снижение чувствительности к инсулину, связанное с физиологически высокой концентрацией контринсулярных гормонов (андрогенов, гормона роста и др.), а также изменение социального поведения и снижение мотивации к активному управлению СД (Greenbaum CJ. Insulin resistance in type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2002, 18: 192-200. [PubMed]). В настоящее время для оценки степени компенсации СД1 наряду с клиническими признаками используются показатели глюкозы и кетонов в крови и моче в течение дня («Алгоритмы оказания специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», под ред. Дедова И.И., Шестаковой M.B., изд. 7-е, М., 2015, с. 79).

К недостаткам общепринятой рекомендации четырех-шестикратного определения уровня глюкозы крови в течение суток можно отнести трудность анализа показателей гликемии и коррекции доз инсулина врачом в связи с тем, что немотивированные пациенты не приносят глюкометр, не ведут дневник самоконтроля, что не дает возможности оценить величину и продолжительность подъемов постпрандиальной гликемии, выявить наличие ночных гипер- и гипогликемий.

Такие способы оценки компенсации СД1, как мониторинг уровня глюкозы и кетонов в крови и моче имеют ограниченное применение, в связи с отсутствием прямой корреляции глюкозурии и кетонурии с уровнем глюкозы в крови, что затрудняет выбор дальнейшей тактики терапии. Кроме того, появление кетонов в моче, несмотря на поддержание целевых значений гликемии, возможно у пациентов, находящихся на субкалорийной диете, при длительных физических нагрузках, различных сопутствующих состояниях (гастроэнтерит, беременность).

Важно отметить, что рутинные точечные измерения глюкозы в течение дня не дают четкого представления о качестве гликемического контроля, в то время как применение длительного непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ) обеспечивает наиболее полную информацию о величине, продолжительности и частоте изменений глюкозы в крови в течение суток, позволяя более адекватно оценивать степень компенсации СД1 и рационально корректировать терапию. (Аметов А.С., Карпова Е.В. Значение непрерывного мониторинга гликемии у пациентов с сахарным диабетом. РМЖ. 2008; 29:1845-1849).

В настоящее время для определения компенсации СД1 по результатам НМГ используются следующие параметры: средняя гликемия, стандартное отклонение (standard deviation: SD), средняя амплитуда колебаний гликемии (mean amplitude of glycemic excursions: MAGE), индекс лабильности гликемии (lability index: LI). Несмотря на простоту вычислений данные критерии не учитывают частоту колебаний глюкозы, длительность нахождения в гипер- и гипогликемическом диапазонах. Для оценки гликемического контроля также предложены шкала GRADE (glycaemic risk assessment diabetes equation), показатель среднесуточного диапазона риска (average daily risk range: ADRR) и его составляющие: индекс риска гипогликемии (low blood glucose index: LBGI) и гипергликемий (high blood glucose index: HBGI). К недостаткам указанных методов относится сложность и трудоемкость анализа полученных данных, требующего от врача затрат времени и определенного навыка работы с графиками, неинформативность перечисленных показателей в определении эффективности проводимой инсулинотерапии и диагностике декомпенсации СД1.

Одним из способов оценки компенсации СД1 является исследование фруктозамина (ФА) - показателя, характеризующего гликирование белков сыворотки крови, преимущественно альбуминов. ФА представляет собой комплекс глюкозы с белками крови, который исчезает из крови через 2-3 недели, когда происходит распад белка. ФА отражает параметры глюкозы крови в течение предшествующих 2-3 недель.

Недостатком данного метода является зависимость результатов измерения ФА от различных факторов. Так, повышение концентрации в крови ФА помимо сахарного диабета наблюдается у больных с почечной недостаточностью, при гипотиреозе, миеломной болезни, острых воспалительных заболеваниях за счет увеличения уровня иммуноглобулинов класса А, вследствие приема таких препаратов, как гепарин, L-метилдопа. С другой стороны, снижение уровня ФА в крови отмечается при нефротическом синдроме, диабетической нефропатии, сопровождающейся потерей альбуминов плазмы, при гипертиреозе. Кроме того, данный показатель, характеризующий состояние углеводного обмена в течение предшествующих 2-3 недель, неинформативен для диагностики декомпенсации СД1 в конкретный период времени. Несвоевременное выявление декомпенсации СД1 может привести к развитию кетоацидоза и необходимости стационарного лечения.

Исследование ФА может быть полезным при мониторинге гликемии у людей с аномальным временем выживаемости красных кровяных клеток (гемолитическая анемия, гемоглобинопатии), у которых неинформативно определение гликированного гемоглобина (HbA1c) (ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2009 Compendium. Pediatric Diabetes. 2009; 10 (Suppl. 12): 210).

Наиболее близким к заявляемому способу оценки компенсации СД1 является определение уровня HbA1c в крови (Peacock I. Glycosylated haemoglobin: measurement and clinical use. J. Clin Pathol. 1984 Aug; 37(8): 841-851). До недавнего времени доминирующая цель терапии СД1 заключалась в снижении уровней HbA1c, показателя крови, отражающего среднее содержание глюкозы крови за предшествующей период до 3-х месяцев. Сущность данного метода состоит в определении процентного содержания необратимо связанного с молекулами глюкозы гемоглобина А, присутствующего в эритроцитах. Степень гликирования гемоглобина зависит от средней концентрации глюкозы крови на протяжении жизни эритроцита (в среднем 120 суток). Таким образом, HbA1c отражает уровень компенсации СД1 в течение предшествующих 3-х месяцев.

Недостатком данного метода является то, что стандартный подход к оценке эффективности терапии СД1 по уровню HbA1c предполагает контроль среднесуточной гликемии, но не учитывает амплитуду колебаний глюкозы, частоту и выраженность гипогликемических состояний. Между тем, снижение уровня HbA1c у детей и подростков может быть ассоциировано с увеличением количества и длительности эпизодов тяжелых гипогликемий, приводящих к нарушениям деятельности ЦНС, являющимся дополнительным фактором риска развития и прогрессирования осложнений СД.

Определение HbA1c имеет ведущую диагностическую ценность в оценке долгосрочной компенсации заболевания (в течение предыдущих 3-4 месяцев). Следует иметь в виду, что согласно общепризнанным исследованиям (DCCT, 1983-1993 и Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications, EDIC, 1994-2005), значения HbA1c более 9% подтверждают наличие декомпенсации СД1 и высокий риск диабетических осложнений у пациентов. Однако нормальный уровень HbA1c не обязательно свидетельствуют об удовлетворительном (оптимальном) гликемическом контроле и нередко регистрируется у декомпенсированных пациентов.

Необходимо отметить, что меняющиеся социальные аспекты жизни подростка, а также физиологическое снижение чувствительности к инсулину в этом возрасте требуют интенсивного гликемического самоконтроля, с возможной быстрой и одномоментной коррекцией доз и режимов инсулинотерапии. В этой ситуации, оценить качество гликемического контроля, принять обоснованное решение о необходимости изменения проводимого лечения по критерию HbA1c не представляется возможным. Нормализация HbA1c происходит в течение 4-6 недель после проведенной смены терапии, в связи с чем данный параметр используется только для долговременного мониторинга течения СД.

Недостатком исследования HbA1c является также его ненадежность измерения у людей с различными формами анемий или гемоглобинопатий.

Указанные недостатки устраняются в заявляемом изобретении.

Задачей изобретения является разработка способа, с помощью которого у пациентов можно в режиме реального времени провести оценку компенсации СД1, что позволит выбрать адекватную тактику лечения и предотвратить развитие диабетических осложнений.

Поставленная задача решается тем, что подростку с СД1 осуществляют трех-шестисуточный непрерывный мониторинг глюкозы с помощью приборов длительного мониторирования, анализируют автоматически рассчитываемый прибором показатель площади под гликемической кривой AUC (Area under curve), характеризующий среднюю концентрацию глюкозы в гипер- и гипогликемических диапазонах, и при значениях AUC менее 1,18 ммоль/л*Ч диагностируют компенсацию/субкомпенсацию СД1 (оптимальный/субоптимальный гликемический контроль), а при уровне AUC 1,18 ммоль/л*Ч и выше - декомпенсацию СД1.

Новый технический результат, получаемый при использовании данного метода, состоит в том, что достигается возможность с высокой точностью в режиме реального времени диагностировать декомпенсацию СД1 с целью принятия решения о коррекции схем инсулинотерапии.

Исследования последнего десятилетия продемонстрировали, что для оценки уровня гликемического контроля важную роль играет вариабельность гликемии, так как острые подъемы и снижения уровня глюкозы крови оказывают отрицательное воздействие на организм пациентов с СД1, увеличивая риск развития диабетических осложнений. Широкое применение длительного НМГ, в отличие от рутинных точечных измерений глюкозы в течение дня обеспечивают наиболее полную информацию о величине, продолжительности и частоте изменений глюкозы в крови в течение суток, позволяя более адекватно оценивать компенсацию СД1 и рационально корректировать терапию (Аметов А.С., Карпова Е.В. Значение непрерывного мониторинга гликемии у пациентов с сахарным диабетом. РМЖ. 2008; 29:1845-1849).

Заявляемый нами способ оценки компенсации СД1 предполагает анализ площади под гликемической кривой «концентрация-время» (AUC; ммоль/л*Ч) - интегрального показателя, характеризующего суммарную концентрацию глюкозы вне целевых значений за исследуемый временной промежуток (24 ч - 36 ч - 72 ч) и стандартно используемого для анализа результатов измерения глюкозы сенсором. Величина AUC вычисляется автоматически прибором как интеграл функции концентрации глюкозы крови от времени и равна площади фигуры, ограниченной гликемической кривой и верхним /или нижним пределом референтных границ (3,9-7,8 ммоль/л).

Наши исследования, включающие анализ клинических, лабораторных данных, результатов НМГ у 94 подростков с СД1 с использованием современных методов статистического анализа (метода выбора альтернатив - метод «дерева решений»), позволили выбрать показатель AUC, как наиболее информативный и доступный критерий оценки компенсации СД1.

При мониторном исследовании состояния углеводного обмена у подростков в память прибора задавались целевые параметры колебаний уровня глюкозы: нижняя граница на уровне 3,9 ммоль/л, верхняя - 7,8 ммоль/л - референтные значения.

Отклонения гликемии выше допустимого порога (>7,8 ммоль/л) расценивались как гипергликемический диапазон, отклонения гликемии ниже минимального порога (<3,9 ммоль/л) - как гипогликемический диапазон.

С помощью методов статистического анализа (дискриминантное одномерное деление по категориальным предикторам - «метод деревьев решений») установлено, что среднее за время мониторинга глюкозы суммарное значение AUC менее 1,18 ммоль/л*Ч свидетельствовало о компенсации/субкомпенсации СД1, а уровень AUC, равный 1,18 ммоль/л*Ч и более, соответствовал стадии декомпенсации СД1.

Предлагаемый нами способ учитывает длительность, выраженность гипо- и гипергликемий, амплитуду колебания глюкозы, исключает влияние сопутствующих факторов, искажающих истинную картину течения заболевания, и тем самым позволяет судить о степени компенсации СД1.

Более того, параллельное (одномоментное) определение HbA1c и AUC - по своей точности в оценке декомпенсации СД1 у подростков превосходит индикаторые свойства всех других способов.

Значения AUC менее 1,18 ммоль/л*Ч в сочетании с нормальными показателями HbA1c подтверждают компенсацию/субкомпенсацию СД1, в то время как AUC, равное 1,18 ммоль/л*Ч и выше, является четким индикатором декомпенсации СД1, даже в случаях, когда HbA1c в норме.

Предложенный маркер имеет чрезвычайно важное значение для практической эндокринологии, так как способствует оценке компенсации СД1 и подбору адекватной инсулинотерапии, что позволит отсрочить и предотвратить развитие хронических диабетических осложнений.

Представленные данные дают основание считать, что применение такого способа оценки компенсации, как определение AUC является перспективным инструментом для индивидуализированной оценки гликемического контроля, риска развития сосудистых осложнений и гипогликемий.

Подробное описание способа и примеры его клинического выполнения.

Способ осуществляется стандартно следующим образом.

1. Определение компенсации СД1 проводят с использованием систем MiniMed Paradigm Real-Time 522/722 или MiniMed Paradigm Veo 554/754 (Medtronic Minimed, США), снабженных устройством непрерывного мониторинга глюкозы, путем измерения глюкозы каждые 5 минут в течение трех-шести суток. Пациенту за 2 часа до предполагаемого приема пищи (11⁰⁰) вводят Сенсор глюкозы ММТ-7008 Enlite (Энлайт) при помощи автоматического устройства Сертер Enlite ММТ-7510 в подкожно-жировую клетчатку рекомендуемой области (латеральные отделы брюшной стенки, верхняя часть ягодиц, мышцы плеча), подсоединяют передатчик Трансмиттер MiniLink и закрепляют специальным водонепроницаемым пластырем. После 2-часового периода инициализации сенсор регистрирует и передает значения уровня глюкозы на передатчик, который посылает эти данные на инсулиновую помпу. Принцип действия сенсора основан на электрохимической реакции с глюкозой, содержащейся в интерстициальной жидкости пациента, что соответствует уровню глюкозы в капиллярной крови.

2. На экране систем MiniMed Paradigm Real-Time или MiniMed Paradigm Veo отображается скорость и направление изменения уровня глюкозы в реальном времени, текущий уровень глюкозы (в ммоль/л или в мг/дл), а также графики уровня глюкозы за последние 3, 6, 12 или 24 ч. На протяжении всего исследования регулярно проводят калибровку системы непрерывного мониторинга, включающую занесение в прибор данных об уровне глюкозы капиллярной крови, измеренной с помощью глюкометра натощак и через 2 часа после еды не менее 2-х раз в сутки.

3. После окончания исследования извлекают сенсор из тела.

4. Данные об уровне глюкозы, хранящиеся в памяти систем MiniMed Paradigm Real-Time или MiniMed Paradigm Veo, переносятся на персональный компьютер при помощи устройства передачи данных CareLink USB ММТ-7305 и обрабатываются программным обеспечением CareLink Pro Therapy Management Software. Полученные результаты отображаются в виде графиков и таблиц.

5. Проводят оценку значений AUC. Анализируют значение AUC, равное сумме средних за время наблюдения показателей в гипергликемическом (Avg AUC>7,8) и гипогликемическом (Avg AUC<3,9) диапазонах. При значениях AUC менее 1,18 ммоль/л*Ч диагностируют компенсацию/субкомпенсацию СД1, а при значениях AUC, равных 1,18 ммоль/л*Ч и выше - декомпенсацию СД1.

Работоспособность изобретения подтверждается следующими примерами.

Пример 1

Пациентка А-ева, 14 лет, наблюдается в детском эндокринологическом отделении РНИИАП в течение 2,5 лет по поводу сахарного диабета 1 типа. Находится на помповой инсулинотерапии в течение 2-х лет. Жалоб девочка не предъявляет. Суточная потребность в инсулине составляет 0,65 Ед/кг массы тела; получает в день 6-7 ХЕ. Самоконтроль регулярный. Диагноз: Сахарный диабет 1 типа, стадия компенсации.

Проведение НМГ и анализ результатов исследования позволили рассчитать значение AUC, равное 1,17 ммоль/л*Ч. По нашим данным это свидетельствовало об оптимальном гликемическом контроле заболевания и отсутствии декомпенсации СД1.

Уровень HbA1c 6,3% свидетельствовал о компенсации СД1. При 6 кратном измерении гликемии в течения дня с помощью глюкометра колебания гликемии составляли 4,1-7,2 ммоль/л. Отмечалось отсутствие глюкозурии, кетонов в моче и крови. Проведение дополнительного клинико-лабораторного обследования, включающего осмотр невролога, регистрацию электронейромиографии, офтальмоскопию, определение уровня микроальбуминурии не выявило хронических диабетических осложнений у пациентки.

Схема базис-болюсной терапии была оставлена прежней. При плановой госпитализации через 8 месяцев состояние ребенка оставалось стабильным, не были выявлены клинические или лабораторные проявления хронических диабетических осложнений. Таким образом, из данного примера следует, что AUC1 менее 1,18 ммоль/л*Ч свидетельствует об оптимальном/субоптимальном гликемическом контроле.

Пример 2

Пациент В-ов, 13 лет, наблюдается в детском эндокринологическом отделении РНИАП по поводу сахарного диабета 1 типа. Получает ППИИ в течение 1 года. Течение заболевания лабильное, сопровождающееся выраженными суточными колебаниями гликемии. Самоконтроль заболевания нерегулярный, гипогликемические состояния 1-2 раза в неделю. Дневник самоконтроля не ведет. Суточная потребность в инсулине 0,83 ед/кг массы тела. Зарегистрирован оптимальный уровень HbA1c - 5,8%. Жалоб мальчик не предъявляет.

Проведение непрерывного мониторирования гликемии в течение 72 часов выявило значение AUC, равное 1,18 ммоль/л*Ч, свидетельствовало по нашим данным о декомпенсации СД1 и требовало смены базис-болюсного режима инсулинотерапии, а также коррекцию питания.

Декомпенсация углеводного обмена подтвердилась высокой суточной вариабельностью гликемии в диапазоне 3,0-17,5 ммоль/л, глюкозурией до 4% в порциях и до 37 мг в суточной моче. Скрининг на наличие осложнений выявил дистальную симметричную полинейропатию (стадия 1Б), диабетическую нейроостеоартропатию. Несмотря на уровень HbA1 менее 9% пациенту установлен диагноз: сахарный диабет 1 типа, стадия декомпенсации и внесены изменения в схему проводимой инсулинотерапии.

Таким образом, из данного примера следует, что AUC 1,18 ммоль/л*Ч и выше позволяет диагностировать декомпенсацию СД1 и требует коррекции тактики лечения.

Нами было обследовано 94 подростка с СД1, находящихся на ГТПИИ в возрасте от 14 до 18 лет, которым проводилось НМГ в течение 3-6 дней. Анализировались уровень HbA1c, суточные колебания глюкозы, частота и тяжесть гипогликемических и кетоацидотических состояний, дневники самоконтроля пациентов.

Оценка гликемических профилей, полученных по итогам НМГ, позволила разделить подростков на 2 группы. В первую группу вошли 39 (41,5%) пациентов без клинических проявлений кетоацидоза с колебаниями глюкозы крови, соответствующих оптимальному/субоптимальному гликемическому контролю согласно «Алгоритмам оказания специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», 2015 («Алгоритмы оказания специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», под ред. Дедова И.И., Шестаковой M.B., изд. 7-е, М., 2015, с. 79). Вторую группу составили 55 (58,5%) подростков с показателями гликемии, выходящими за пределы референтных значений и/или, имеющих клинические проявления декомпенсации СД1. Обе группы были сопоставимы по тендерному составу, длительности заболевания, продолжительности помповой терапии и наличию осложнений.

По итогам исследования у 38 (97,4%) подростков 1 группы показатель AUC находился в пределах от 0 до 1,18 ммоль/л*Ч, что соответствовало компенсации/субкомпенсации СД1, и у 52 (94,5%) пациентов 2 группы данный показатель составлял 1,18 ммоль/л*Ч и выше - декомпенсация СД1. Это свидетельствовало о высокой чувствительности и специфичности данного способа оценки компенсации СД1.

Для изучения соответствия предлагаемого нового способа оценки компенсации СД1 общепринятому в настоящее время - уровню гликированного гемоглобина был использован математический метод оценки результатов - построение четырехпольной таблицы (Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Реброва О.Ю. - М.: Медиа Сфера, 2003. - 305).

У подростков, находящихся на ППИИ, были определены уровни HbA1c и площади под гликемической кривой в гипер- и гипогликемическом диапазоне (AUC). Для построения четырехпольной таблицы в качестве референтного интервала задавались значения AUC от 0 до 1,18 ммоль/л*Ч и HbA1c менее 9%, что расценивалось как компенсация/субкомпенсация СД1, т.е. «отрицательный результат». Декомпенсация СД1 была диагностирована при уровне AUC 1,18 ммоль/л*Ч и более, и значениях HbA1c, превышающих 9,0% - «положительный результат» (табл. 1, табл. 2).

Была рассчитана диагностическая ценность обоих предполагаемых тестов, проведен их сравнительный анализ по показателям чувствительности, специфичности, прогностичности положительного и отрицательного результатов (табл. 3).

Оценка соответствия нового теста эталонному показала, что чувствительность диагностического теста по показателю площади под гликемической кривой AUC (94,5%>) в 2 раза выше чувствительности по HbA1c (41%), при практически одинаковой высокой специфичности обоих методов (97,4% и 84,6% соответственно).

Исходя из вышеизложенного заявляемый способ оценки компенсации СД1 у пациентов с СД1 по сравнению с существующими, имеет следующие преимущества:

1. Предлагаемый метод обладает высокой точностью.

2. Определение AUC является адекватным показателем эффективности инсулинотерапии, направленной на достижение целевого уровня гликемии.