Результат интеллектуальной деятельности: (Z)-Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат, обладающий противодиабетической активностью, и способ его получения

Изобретение относится к органической химии, а именно к новому (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилату

обладающему противодиабетической активностью и способу его получения.

Широко известен лекарственный препарат метформин - N,N-диметилимиддикарбоимиддиамида гидрохлорид, который является аналогом по действию заявляемого соединения.

Известен лекарственный препарат N-(гексагидроциклопентал[b]пиррол-2(1H)-илкарбамоил)-4-метилбензенсульфонамид (гликлазид), активно используемый в медицинской практике, аналог по действию предлагаемого биологически активного соединения.

Известны триазиламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-3-(2-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин)-2-бутеновой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность (Патент РФ №2199537, 27.02. 2003), которые являются структурными аналогами и прототипом для способа получения предлагаемого биологически активного химического соединения.

Задачей создания изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается синтезом этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат формулы

обладающим противодиабетической активностью.

Предлагаемое соединение получают путем добавления к кипящему раствору 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-триона в сухом ацетонитриле раствора этил 2-амино-5-метил-4-фенил-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилата в сухом ацетонитриле, кипячения реакционной смеси в течение 30 минут и дальнейшего охлаждения реакционной массы.

Схема реакции.

При этом 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат может быть использован для лечения сахарного диабета второго типа. Изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Пример 1. Способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)-бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата

К кипящему раствору 1,76 г (0,005 моль) 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-триона в сухом ацетонитриле при перемешивании добавляют 1,3 г (0,005 моль) 2-амино-5-метил-4-фенил-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилата в сухом ацетонитриле, продолжают кипячение в течение 30 минут, после чего реакционную смесь оставляют на сутки, затем растворитель отгоняют. Сухой остаток перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила и ДМСО (10:1). Ярко-оранжевое кристаллическое вещество. Выход 1.87 г (61%), т.пл. 223-224°C. ИК спектр (ФСМ-120, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3205, 3180 (NHCO), 3152 (NH), 1695 (СОО), 1682 (CONH_{гетероцикла}), 1667 (CONH_{боковой цепи}), 1660 (CO_Ar), 1611 ш (С₂=O), 1549 (амид II). Спектр ЯМР ¹Н (Bruker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС (δ, м.д.). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.38 т (3Н, СН₃), 2.33 с (3Н, СН₃), 4.36 кв (2Н, СН₂), 7.04-8.10 гр.с. (13Н, 2С₆Н₄+С₆Н₅), 12.33 с (1Н, NHCO), 12.42 с (1Н, NHCO_хин), 14.97 с (1H, N¹H_хин). Найдено, %: С 62.57; Н 3.93; N 6.82; Cl 5.76; S 5.20. C₃₂H₂₄O₆N₃ClS. Вычислено, %: С 62.59; Н 3.94; N 6.84; Cl 5.77; S 5.22.

Пример 2. Противодиабетическое действие

Изучение противодиабетической активности этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата (соединение I) и препаратов сравнения проводили на нелинейных белых крысах обоего пола с диабетом второго типа (стрептозотоцин в/б 35 мг/кг на фоне высокожировой диеты).

При однократном введении через рот в дозе, равной 0,03 ЛД50, соединение I снижает уровень гликемии на 33,7% (через 2 часа), на 50,5% (через 4 часа) и на 63,0% (через 6 часов). При длительном ежедневном пероральном введении в среднеэффективной дозе соединение I снижает у крыс с модельным диабетом уровень тощаковой гиперликемии на 11,5% через 2 недели, на 28,4% - через 1 месяц и на 41,8% - спустя 1,5 месяца. На фоне перорального глюкозо-толерантного теста (40% раствор глюкозы однократно из расчета 2 г/кг) соединение I на протяжении всего 5-часового исследования сдерживает прирост гипергликемии, а при сочетании с внутрибрюшинной инъекцией инсулина (инсулин «актрапид» по 1,0 ЕД/кг) - потенцирует его гипогликемическое действие.

Показано, что выраженность специфического действия заявляемого соединения превосходит таковое метформина и гликлазида (табл. 1-4).

Пример 3. Острая токсичность, среднеэффективная доза и широта терапевтического действия

Изучение острой токсичности соединения I показало, что при в/бр введении мышам величина его среднесмертельной дозы превышает таковую метформина в 4,2 раза, а гликлазида - в 1,7 раза, тогда как при пероральном введении, соответственно, в 2,3 раза и 1,3 раза. При введении через рот крысам величина ЛД50 соединения I оказалась выше таковой метформина в 2,2 раза, а гликлазида - в 1,3 раза (табл. 5). По параметрам острой токсичности соединение I относится к 5 классу практически нетоксичных соединений для мышей (К.К. Сидоров) и к 4 классу малотоксичных соединений для крыс (Hodge и Sterner).

Таким образом, соединение I обладает противодиабетическим действием, снижая при однократном введении у крыс с модельным диабетом второго типа уровень гипергликемии, а при длительном ежедневном введении - улучшая суточный гликемический профиль, повышая толерантность к глюкозе и выраженность гипогликемического действия инсулина.

По ряду параметров фармакодинамики соединение I превосходит препараты сравнения. Так, оно активнее гликлазида снижает уровень тощаковой гипергликемии, увеличивает толерантность к углеводной нагрузке и гипогликемическое действие экзогенного инсулина. Соединение I активнее метформина снижает уровень гипергликемии при однократном введении. Заявляемое соединение обладает большей безопасностью применения, поскольку величина его среднесмертельной дозы в 2,3-4,2 раза выше, чем у метформина, и в 1,3-1,7 раза больше таковой гликлазида, а широта терапевтического действия превосходит аналогичный показатель метформина, в 2,2 раза и в 1,3 раза - гликлазида. По параметрам острой токсичности соединение I относится к практически нетоксичным (мыши) или малотоксичным (крысы) веществам.