3-БУТИЛ-5-ОКСИ-5-ПЕРФТОРОКТИЛ-4,5-ДИГИДРО-1H-ПИРАЗОЛ-1-КАРБОТИОАМИД В КАЧЕСТВЕ СТАНДАРТНОГО ОБРАЗЦА СОСТАВА ДЛЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ФТОРА И СЕРЫ В ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЯХ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

1. Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области органической химии и касается 3-бутил-5-окси-5-перфтороктил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-карботиоамида (1) (далее - карботиоамид (1)), предназначенного в качестве материала стандартного образца состава для количественного определения массовой доли (%) фтора от 50 до 70 и серы от 5 до 10 в органических соединениях различной природы, а также способа его получения. Изобретение может быть использовано в ЦЗЛ, СЭС, аналитических лабораториях химико-фармацевтической промышленности и научно-исследовательских институтах.

2. Уровень техники

В широком кругу синтетических органических соединений, обладающих комплексом практически полезных свойств, значимое место занимают соединения, содержащие атомы фтора. Фторированные органические соединения проявляют комплекс уникальных свойств и находят широкое применение в качестве эффективных лекарственных средств, пестицидов, разнообразных технических материалов. Значительная часть перспективных лекарственных препаратов содержит в своей структуре фторированные гетероциклические фрагменты (фторхинолоновые антибактериальные препараты, транквилизаторы и антидепрессанты группы бензо-1,4-диазепина, фторфенилтриазоловые противомикозные препараты и другие)

(Новое в технологии соединений фтора: Пер. с японск. / Под ред. Н. Исикавы. - М.: Мир, 1984. - 592 с.).

Ведущие химические центры и фармацевтические фирмы проводят интенсивные исследования по созданию эффективных методов и технологий синтеза, а также методов количественного элементного анализа фторсодержащих органических соединений различной природы.

Многие фторорганические соединения содержат в своем составе атомы серы. Так, были синтезированы соединения, содержащие такие мощные акцепторные группы, как SCF₃, SCH₂F, SCHF₂, SCF₂Cl, SCF₂Br, SCF₂CF₂Br, SCF₂CFCl₂, SC₂F₅, SC₃F₇, SC₄F₉, SCF(CF₃)₂, SC(CF₃)₃, -S(CF₂)_nS-, SCF₂COOH, SOCF₃, SO₂CF₃ и другие. Введение указанных групп в молекулы органических соединений привело к созданию нового типа устойчивых анионных красителей, аналитических реагентов, стабильных радикалов (Л.М. Ягупольский. Ароматические и гетероароматические соединения с фторсодержащими заместителями. -Киев, :«Наукова думка», 1988).

Несмотря на широкое применение современных физико-химических методов исследования органических соединений, элементный анализ остается обязательным этапом идентификации впервые синтезированных органических веществ. Новые разнообразные по своим индивидуальным свойствам органические соединения ставят перед аналитиками задачу точного количественного определения элементов. Точность реализации методик количественного химического анализа в значительной мере определяется погрешностью, которую вносит используемый стандартный образец. В связи с широким использованием количественного химического анализа в сфере научных исследований, промышленности, здравоохранения, охраны окружающей среды наблюдается тенденция к увеличению потребности в стандартных образцах состава органических соединений с различным сочетанием гетероатомов.

Стандартные образцы состава органических соединений имеют широкую область применения. Они предназначены для количественного анализа органических соединений; метрологической аттестации методик измерения; контроля погрешности результатов количественного химического анализа; контроля качества продуктов органического синтеза; градуировки и калибровки средств измерений; контроля метрологических характеристик при проведении испытаний средств измерений.

В Реестре государственных стандартных образцов (ГСО) РФ имеются стандартные образцы состава фторсодержащих органических соединений: пентафторбензойная кислота (ГСО 7752-2000), n-хлоранилид тетрафторпропионовой кислоты (ГСО 8217-2002), n-броманилид тетрафторпропионовой кислоты (ГСО 8673-2005), трифторметилморфолинотиадиазол (ГСО 8853-2007), аттестуемыми и нормируемыми характеристиками которых являются массовые доли (%) основного вещества и элементов, входящих в их состав. Эти ГСО состава при количественном анализе органических соединений на фтор перекрывают диапазон массовых долей (%) от 13 до 50. Однако для целей элементного анализа фторорганических соединений необходимо иметь стандартный образец состава с массовой долей (%) фтора более 50, позволяющий анализировать соединения с содержанием фтора в интервале массовых долей (%) от 50 до 70.

Из представленных выше фторсодержащих стандартных образцов, только один - трифторметилморфолинотиадиазол (ГСО 8853-2007), содержит серу с аттестованным значением массовой доли (%) 13,4. Для целей элементного анализа органических соединений, содержащих одновременно фтор и серу, необходимо иметь стандартный образец состава с массовой долей (%) серы менее 13, позволяющий анализировать соединения с содержанием серы в интервале массовых долей (%) от 5 до 10.

5-Окси-5-фторалкил-4,5-дигидропиразол-1-карботиоксамиды обычно получают конденсацией фторалкилсодержащих 1,3-дикетонов (β-дикетонов) с тиосемикарбазидами. (Scherkenbeck, J.; Boehmer, J.; Kunz, K.; Gaertzen, O.; Goergens, U.; Loesel, P.; Malsam, O.; Reckmann, U., From PCT Int. Appl. (2005), WO 2005058838 A1 20050630), (Пашкеич К.И., Хомутов О.Г., Севенард Д.В. // Взаимодействие полифторалкилсодержащих 1,3-дикетонов с семикарбазидами. - Ж. орг. химии. 2000. 36(8). 1180-1185).

Однако в зависимости от условий реакций и природы заместителей как в β-дикетоне, так и в тиосемикарбазиде, реакции зачастую приводят к образованию смесей 5-гидрокси-5-фторалкил-4,5-дигидропиразол-1-тиокарбоксамидов и продуктов их дегидратации: 3-фторалкилпиразол-1-тиокарбоксамидов и/или 5-фторалкилпиразол-1-тиокарбоксамидов. Более того, зачастую в конденсациях фторалкилсодержащих 1,3-дикетонов с тиосемикарбазидами 5-гидрокси-5-фторалкил-4,5-дигидропиразол-1-тиокарбоксамиды не образуются вообще.

Так, в работе (Aggarwal, Ranjana; Kumar, Rajiv; Kumar, Sunil; Garg, Gaurav; Mahajan, Ritu; Sharma, Jitender Journal of Fluorine Chemistry (2011), 132(11), 965-972) описано взаимодействие трифторметил-β-дикетонов с тиосемикарбазидом, приводящее к образованию смеси 5-гидрокси-5-трифторметил-4,5-дигидропиразол-1-тиокарбоксамидов и 3-трифторметилпиразол-1-тиокарбоксамидов.

i: этанол, кипячение или этанол, H₂SO₄, кипячение;

R=Alk, Ar.

В работе (Singh S.P., Kumar D., Batra H., Naithani R., Rozas I., Elguero J. The reaction between hydrazines and β-dicarbonyl compounds: proposal for mechanism // Can. J. Chem., 2000. - 78. - P. 1109-1120) в результате взаимодействия 1,3-дикетонов с тиосемикарбазидом получены смеси региоизомерных пиразолов:

R=CH₃, три-, тетра- и пента-метиленпиразол;

R¹=CCl₃, CF₃.

2-Трифторацетилциклопентанон в реакции с тиосемикарбазидом образует тиосемикарбазон 2-(1-гидрокси-1-трифторметилметилиден)-циклопентанона-1 (Secor H.V., DeBardeleben J.F. Synthesis and screening of some trifluoromethylpirazoles // J. Med. Chem., 1971. - 14, №10. - P. 997-998):

Известен также способ получения 5-гидрокси-5-трифторметил-4,5-дигидропиразол-1-тиокарбоксамидов реакцией циклоконденсации тиосемикарбазида с 1-трифторметил-3-алкоксиенонами (Bonacorso H.G., Wastowski A.D., Zanatta N., Martins M.A.P., Naue J.A. Haloacetylated enol ethers 10. Condensation of β-alkoxyvinyl trifluoromethyl ketones with thiosemicarbazide. Synthesis of new trifluoromethyl 4,5-dihydro-1H-1-pirazolethiocarboxyamides // J. Fluorine Chem., 1998. - 92. - P. 23-26):

i: MeOH, кипячение, 20-24 часа;

R=Me, Et;

R¹=H, Me, Ph, p-MeC₆H₄, p-BrC₆H₄, p-NO₂C₆H_4;

R²=H, Me.

Задачей данного изобретения является получение нового вещества с массовой долей (%) фтора от 50 до 70 и серы от 5 до 10, устойчивого при хранении в обычных условиях (температура плавления, данные ИК-спектроскопии, газовой хроматографии/масс-спектрометрии (ГХ/МС), результаты элементного анализа не должны изменяться в течение нескольких лет). Важным фактором является доступность синтетической реализации органического соединения, пригодного для использования в качестве стандартного образца состава для количественного определения фтора и серы в органических соединениях и способ его получения.

Поставленная задача решается путем синтеза нового соединения а именно: 3-бутил-5-окси-5-перфтороктил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-карботиоамида (1).

Соединение (1), способ его получения и физико-химические характеристики в литературе не описаны.

3. Сущность изобретения

Сущность изобретения составляет 3-бутил-5-окси-5-перфтороктил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-карботиоамид (1) (карботиоамид 1), предназначенный в качестве материала стандартного образца состава для количественного определения массовой доли (%) фтора (от 50 до 70) и серы (от 5 до 10) в органических соединениях различной природы. Впервые предложен СО состава, одновременно содержащий большое количество фтора (52,2%) и малое количество серы (5,2%). Количественное определение фтора осуществляют спектрофотометрическим методом после минерализации по Шёнигеру (Гельман Н.Э., Терентьева Е.А., Шанина Г.М., Кипаренко Л.М., Резл В.И. Методы количественного элементного микроанализа. -М.: Химия. 1987, с. 149-154, 189-193).

Количественное определение серы осуществляют методом барийметрического титрования после минерализации по Шёнигеру (Гельман Н.Э., Терентьева Е.А., Шанина Г.М., Кипаренко Л.М., Резл В.И. Методы количественного элементного микроанализа. -М.: Химия. 1987, с. 149-154, 233-234):

Массовые доли (%) фтора и серы в заявляемом соединении, карботиоамиде (1), составляют 52,2 и 5,2 соответственно. Кроме того, карботиоамид (1) отвечает всем требованиям, предъявляемым к стандартным образцам состава. Это устойчивое однородное вещество, не содержащее компонентов, которые могут влиять на точность результатов количественного анализа (ГОСТ 8.315-97 ГСИ Стандартные образцы состава и свойств веществ и материалов). Идентификацию нового соединения, карботиоамида (1), проводят методами:

- газовой хроматографии/масс-спектрометрии (ГХ/МС) (хромато-масс-спектрометр «Trace GC Ultra DSQ II», США);

- ИК-спектроскопии (ИК-спектрометр Spectrum One В «Perkin Elmer Instruments)), США);

- спектроскопии ЯМР¹Н (спектрометр «Bruker DRX-400», 400 МГц, внутренний стандарт - Me₄Si);

- элементного анализа по аттестованным методикам: МИ 88-16358-124-2011 «Методика измерений массовой доли углерода, водорода и азота в органических соединениях методом газовой хроматографии на автоматическом анализаторе «CHN» модель РЕ 2400 с. II («Perkin Elmer Instruments», США); МВИ 88-16358-95-2009 «Методика выполнения измерений массовой доли фтора в органических соединениях спектрофотометрическим методом»; МВИ 88-16358-88-2008 «Методика выполнения измерений массовой доли серы в органических соединениях методом барийметрического титрования».

Идентификацию по температуре плавления проводят на приборе Stuart SMP3 («Bibby Scientific Limited», Великобритания).

4. Сведения, подтверждающие сущность изобретения

4.1. Синтез 3-бутил-5-окси-5-перфтороктил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-карботиоамида (1). Способ получения 3-бутил-5-окси-5-перфтороктил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-карботиоамида (1), включает одну химическую стадию: взаимодействие литий(1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-гептадекафторпентадекадионата-9,11) (2) (дикетоната лития 2) с тиосемикарбазидом гидрохлоридом (3) в мольном соотношении 1:1.

Исходное соединение, дикетонат лития (2), получают по ранее описанной методике (В.И. Филякова, Н.С. Карпенко, О.А. Кузнецова, К.И. Пашкевич, Журн. орган. химии, 1998, 34, Вып. 3, 411 [J. Org. Chem., 1998, 34 (3), 381 (Engl. Transl.)].

Характеристики соединения (2) приведены в (Н.С. Болтачева, В.И. Филякова, Е.Ф. Хмара, О.В. Корякова, В.Н. Чарушин «Синтез и строение фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития» Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева), 2009, т. LIII, №1, с. 54-63).

1,3-Дикетонаты лития доступнее, устойчивее при хранении и удобнее для использования в химических процессах, чем соответствующие 1,3-дикетоны (В.И. Филякова, Н.С. Карпенко, О.А. Кузнецова, К.И. Пашкевич, Журн. орган. химии, 1998, 34, Вып. 3, 411 [J. Org. Chem., 1998, 34 (3), 381 (Engl. Transl.)).

3-Бутил-5-окси-5-перфтороктил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-карботиоамид (1) имеет следующие физико-химические характеристики: белое аморфное вещество, Т_ПЛ 85,8-86,1°С; растворимо в этаноле, ацетоне, хлороформе, диэтиловом эфире, этилацетате, диметилформамиде; нерастворимо в воде. Согласно данным ГХ/МС вещество не содержит примесей: хроматограмма содержит один пик с τ_уд=22,24.

Найдено, %: С 30,97; Н 2,29; N 6,77; F 52,43; S 5.46. Брутто-формула C₁₆H₁₄F₁₇N₃OS.

Вычислено, %: 31,03; Н 2,28; N 6,78; F 52,15; S 5,18.

ИК спектр (dra), ν/см^-1: 3432 с. (ОН); 3315 с., 3170 сл. (NH); 1643 сл., 1601 с. (C=N, NH_деф.); 1229 с., 1200 с., 1143 с. (C=S, C-F).

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (м.д.): 0,94 (т, 3Н, J=16,4 Гц, СН₃); 1,33-1,44 (м, 2Н, СН₂); 1,56-1,62 (м., 2Н, СН₂); 2,37 (т, 2Н, J=8 Гц, СН₂); 3,24-3,45 (АВ-система, 2Н, СН₂): 6,12 (уш. сигн. 1Н, NH); 7,18 (уш. сигн. 1Н, NH); 8,20 (1Н, ОН).

Масс-спектр, m/z (I^отн, %): 619 (6%) [М]⁺; 200 (16%) [М-C₈F₁₇]⁺; 183 (16%); 141 (100%); 85 (14%).

Способ получения 3-бутил-5-окси-5-перфтороктил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-карботиоамида (1) иллюстрируется следующим примером.

Пример 1. Получение 3-бутил-5-окси-5-перфтороктил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-карботиоамида (1).

Раствор 0,5 г (0,9 ммоль) литий(1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-гептадекафтор-пентадекадионата-9,11) (2) и 0,12 г (0,9 ммоль) тиосемикарбазида гидрохлорида кипятят в этаноле до исчезновения исходных соединений (контроль методом ТСХ). Этанол упаривают. Остаток дважды перекристаллизовывают из гексана. Получают 0,47 г 3-бутил-5-(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-гептадекафтороктил)-5-гидрокси-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-карботиоамида (1). Выход 84%. Т.пл. 85,9-86,2°С.

Согласно данным ГХ/МС вещество не содержит примесей: хроматограмма содержит один пик с τ_уд=22,24.

Найдено, %: С 30,97; Н 2,29; N 6,77; F 52,43; S 5.46.

Брутто-формула C₁₆H₁₄F₁₇N₃OS.

Вычислено, %: 31,03; Н 2,28; N 6,78; F 52,15; S 5,18.

ИК спектр (dra), ν/см^-1: 3431 с. (ОН); 3315 с.; 3171 сл. (NH); 1643 сл.; 1600 с. (C=N, NH_деф.); 1228 с,; 1200 с,; 1143 с. (C=S, C-F).

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (м.д.): 0,94 (т, 3Н, J=16,4 Гц, СН₃); 1,33-1,44 (м, 2Н, СН₂); 1,56-1,62 (м., 2Н, СН₂); 2,37 (т, 2Н, J=8 Гц, СН₂); 3,24-3,45 (АВ-система, 2Н, СН₂); 6,12 (уш. сигн. 1Н, NH); 7,18 (уш. сигн. 1Н, NH); 8,20 (1Н, ОН).

Масс-спектр, m/z (I^отн, %): 619 (6%) [M]⁺; 200 (16%) [М-C₈F₁₇]⁺; 183 (16%); 141 (100%); 85 (14%).

4.2. Пригодность 3-бутил-5-окси-5-перфтороктил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-карботиоамида (1) в качестве материала стандартного образца состава для количественного определения фтора (в интервале массовых долей от 50 до 70%) и серы (в интервале массовых долей от 5 до 13%) в органических соединениях различной природы.

4.2.1 Идентификация образца карботиоамида (1) при хранении

Исследования показали, что испытуемый образец стабилен при хранении. Анализ результатов ГХ/МС исследования показал, что образец карботиоамида (1) не содержит примесей: на хроматограмме имеется один пик со временем удерживания 22,24 мин. Данные элементного анализа, ИК спектроскопии и температуры плавления показали идентичность характеристик образца карботиоамида (1), проанализированных в разное время до и после хранения в течение 5 лет (таблица 1).

4.2.2. Использование карботиоамида (1) в качестве материала стандартного образца состава

В таблице 2 приведены результаты определения массовой доли (%) фтора в органических соединениях с использованием в качестве стандартного образца состава карботиоамида (1) - массовая доля (%) фтора 52,15.

Результаты количественного анализа соединений (1-8) на фтор получены по аттестованной МВИ 88-16358-95-2009 «Методика выполнения измерений массовой доли фтора в органических соединениях спектрофотометрическим методом».

Массовая доля (%) фтора в соединениях (1-6) более 50. Соединение (8), стандартный образец состава пентафторбензойной кислоты (ГСО 7752-2000), взято для демонстрации возможности заявляемого вещества при анализе аттестованного соединения.

Состав и строение соединений (1-7), имеющих различную химическую природу, подтверждены совокупностью данных ИК-, ЯМР ¹Н, ¹³С-спектроскопии, ГХ/МС и результатами элементного анализа.

Результаты измерений массовой доли (%) фтора получены в условиях повторяемости. Оба результата параллельных измерений (ω₁, ω₂) для всех исследуемых соединений (1-8) (таблица 2) признаны приемлемыми, т.к. выполняется условие |ω₁-ω₂|≤r. В данной методике измерения значение предела повторяемости (r) равно 0,36 (при доверительной вероятности 0,95 и двух параллельных измерениях). Ранее значение r было вычислено для диапазона массовой доли фтора (%) от 30 до 55. Использование в качестве стандартного образца состава карботиоамида (1) позволяет расширить возможности методики измерения, увеличивая верхний предел диапазона (массовая доля, %) до 70. При этом отклонение среднего значения массовой доли (%) фтора от вычисленного значения |ω_ср-ω_теор| составляет не более 0,30. Это соответствует требованиям, предъявляемым к результатам элементного анализа органических соединений.

В таблице 3 приведены результаты определения массовой доли (%) серы в органических соединениях с использованием в качестве стандартного образца состава карботиоамида (1) - массовая доля (%) серы 5,18. Результаты количественного анализа соединений (1-7) на серу получены по аттестованной МВИ 88-16358-88-2008 «Методика выполнения измерений массовой доли серы в органических соединениях методом барийметрического титрования». Массовая доля (%) серы в соединениях (1-7) находится в интервале от 1,50 до 13,40. Состав и строение соединений (1-7), имеющих различную химическую природу, подтверждены совокупностью данных ИК-, ЯМР ¹Н, ¹³С-спектроскопии, ГХ/МС и результатами элементного анализа.

Результаты измерений массовой доли (%) серы получены в условиях повторяемости. Оба результата параллельных измерений (ω₁, ω₂) для всех исследуемых соединений (1-7) (таблица 3) признаны приемлемыми, т.к. выполняется условие |ω₁-ω₂|≤0,3. Отклонение среднего значения массовой доли (%) серы от вычисленного значения |ω_ср-ω_теор| также не более 0,3. Это соответствует требованиям, предъявляемым к результатам элементного анализа органических соединений. Использование в качестве стандартного образца состава карботиоамида (1) снизит диапазон измерения массовой доли (%) серы до 1,5. Это позволит провести работу по оценке метрологических характеристик методики измерения в области диапазона массовых долей серы (%) от 1,5 до 5,0.

Таким образом, авторами впервые получено новое химическое соединение (1) и предложен эффективный способ его получения. Соединение (1) пригодно для применения в качестве материала стандартного образца состава для количественного определения массовой доли (%) фтора в диапазоне от 50,0 до 70,0 и серы от 1,5 до 10,0 в органических соединениях различной природы.