×
13.01.2017
217.015.8295

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-НИТРОЗО-N-[(2-ХЛОРЭТИЛ)КАРБАМОИЛ]-L-ОРНИТИНА

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к способу получения N-нитрозо-N-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина формулы , обладающего противоопухолевым действием. Согласно предлагаемому способу N-нитрозо-N-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин получают из смеси изомеров N-нитрозо-N-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина и N-[(2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамоил]-L-орнитина, при этом раствор смеси изомеров в воде выдерживают в течение 50 ч при +37°С, концентрируют реакционную массу и выдерживают 8 ч при +8°С. Предлагаемый способ не требует сложного аппаратурного оформления и позволяет за один цикл получать значительные количества целевого продукта. 1 ил., 1 табл., 1 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к области синтеза биологически активных соединений и касается Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина, формулы 1, обладающего противоопухолевой активностью и предназначенного для лечения больных онкологическими заболеваниями [Патент РФ №2503657].

Известен способ получения гомолога соединения 1 - Nε-нитрозо-Nε-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-лизина (2) из смеси Nε-нитрозо-Nε-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-лизина (2) и Nε-[(2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамоил]-L-лизина (3) путем выдерживания водного раствора смеси соединений 2-3 в соотношении 75:25 при комнатной температуре в течение 140 ч, в результате чего менее устойчивый изомер 3 разлагается [Левит Г.Л., Радина Л.Б., Краснов В.П., Гопко В.Ф., Никифорова Н.В., Перетолчина Н.М. Nω-Алкилнитрозокарбамоил-α,ω-диаминокарбоновые кислоты. III. Синтез и противоопухолевая активность Nε-нитрозо-Nε-[N′-(2-хлорэтил)карбамоил]-L-лизина и Nε-(N′-(2-хлорэтил)-N′-нитрозокарбамоил]-L-лизина // Хим.-фарм. Ж., 1996. Т. 30 (5), с. 23-25]. После упаривания реакционной массы осадок отделяют и перекристаллизовывают из 50% этанола. Выход соединения 2 53%.

Известен способ получения соединения 1 путем разделения смеси изомеров положения нитрозогруппы - Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина (1) и Nδ-[(2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамоил]-L-орнитина (4) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в обращенно-фазовом варианте.

Согласно сведениям, приведенным в Патенте РФ №2503657, 2,0 мл раствора смеси изомеров, содержащей изомеры 1 и 4 в соотношении 74,24:25,76, с концентрацией 20,0 мг/мл в 3,0% водном изопропаноле (подвижная фаза) вводят в колонку препаративного жидкостного хроматографа. Используют: насос Gilson 305 25 SC, инжектор Rheodyne 7010 с петлей 2,0 мл, УФ детектор LCD 2070 с фиксированной длиной волны 254 нм, колонка размерами 250×20 мм, заполненная сорбентом марки Reprosil-Pur С18, со средним размером гранул сорбента 10 мкм, удельной поверхностью 300 м2/г и размером пор 100 Å, предварительно уравновешенная подвижной фазой. Температура колонки комнатная (20-24°С). Отбор фракций производят по показаниям детектора и по показаниям самопишущего потенциометра от начала сигнала до выхода показаний на нулевую линию. В качестве подвижной фазы используют раствор изопропилового спирта в воде с концентрацией 3% (неподвижная фаза - октадецил-силикагель) при скорости подачи подвижной фазы 6,0 мл/мин и объеме вводимой пробы не более 2,6% от объема колонки. Отбор фракций производят по показаниям детектора и по показаниям самопишущего потенциометра, от начала сигнала до выхода показаний на нулевую линию, средний объем полученных фракций составляет 20,0 мл. Собирают фракцию с временем удерживания 27,0±1,0 мин и после упаривания получают 28,2 мг изомера 1 (выход 95% от содержания изомера 1 в исходном образце). Таким образом, за один цикл удается получить 28,2 мг целевого продукта 1.

Недостатками данного способа являются большой расход органических растворителей, длительность процесса и его сложное аппаратурное оформление, что делает этот способ малопригодным для наработки значительных количеств соединения 1 для его клинических испытаний и дальнейшего использования в медицине.

С целью создания эффективного способа получения соединения 1 предлагается новый способ получения соединения 1, отличающийся тем, что раствор смеси изомеров 1 и 4 в воде выдерживают в течении 50 ч при +37°С, концентрируют реакционную массу, выдерживают 8 ч при +8°С и после осаждения и промывки осадка водой и спиртом получают соединение 1 с выходом 74,1% от содержания изомера 1 в исходном образце.

Предлагаемый способ отличается от способа-прототипа тем, что не требует сложного аппаратурного оформления, использует минимальный объем органического растворителя (этилового спирта), позволяет за один цикл получать значительные количества целевого продукта.

По сравнению со способом получения гомолога соединения 1, соединения 2, предлагаемый способ также имеет ряд существенных особенностей, связанных с отличиями в химических свойствах исходных соединений, продукта реакции и побочных продуктов.

Так, смесь соединений 1 и 4 значительно менее растворима в воде по сравнению со смесью соединений 2 и 3 (1 г/л по сравнению с 2 г/л), что определяет исходную концентрацию раствора. В результате сравнительного изучения кинетики разложения соединений 1, 4, 2 и 3 показано, что гидролитическая устойчивость соединения 1 (период полураспада 124 мин) значительно меньше таковой для гомолога 2 (период полураспада 140 мин). А гидролитическая устойчивость соединения 4 значительно меньше таковой для гомолога 3 (Табл., рис.).

Сравнительное изучение кинетики гидролитического разложения изомеров положения нитрозогруппы 1 и 4, 2 и 3 проводили при +37°С, рН 7,2. Изменение концентрации определяли спектрофотометрически в максимуме поглощения N-нитрозогруппы при ~230 нм. На основании зависимости ln(С/С0) от времени t (Рис.) рассчитывали значения констант скорости гидролитического разложения (k) и периодов полураспада (τ0,5) по методу наименьших квадратов (Таблица).

На основании полученных результатов выбраны оптимальные условия проведения заявляемого процесса, в частности, сокращено время процесса по сравнению с методом [Левит Г.Л., Радина Л.Б., Краснов В.П., Гопко В.Ф., Никифорова Н.В., Перетолчина Н.М. Nω-Алкилнитрозокарбамоил-α,ω-диаминокарбоновые кислоты. III. Синтез и противоопухолевая активность Nε-нитрозо-Nε-[N′-(2-хлорэтил)карбамоил]-L-лизина и Nε-[N′-(2-хлорэтил)-N′-нитрозокарбамоил]-L-лизина // Хим.-фарм. Ж., 1996. Т. 30 (5), с. 23-25].

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Пример 1. 6 г смеси изомеров 1-4 с содержанием изомера 1 76% растворяют в 600 мл воды. Раствор выдерживают при температуре +37°С 50 ч. Отгоняют воду в вакууме на роторном испарителе при температуре 35-40°С до объема 100 мл. Реакционную массу выдерживают в холодильнике при +8°С 8 ч, осадок отфильтровывают, промывают водой и этанолом, сушат в вакууме над Р2О5 и получают 2,86 г соединения 1. Фильтрат и промывные растворы объединяют, упаривают до объема 40 мл, выдерживают в холодильнике при +8°С 8 ч, осадок отфильтровывают, промывают водой и этанолом, сушат в вакууме над Р2О5 и получают дополнительно 0,52 г соединения 1. Общий выход соединения 1 3,38 г, 74,1% от содержания изомера 1 в исходном образце.

Nε-Нитрозо-Nε-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин (1) имеет следующие физико-химические характеристики: Т. пл. 157-160°С (разл.); [α]D +11,2 (С 2, 1 н. HCl); 1Н ЯМР спектр (D2O, δ, м.д.): 3,88 (м, 2Н, CH2-N(NO)); 3,78 (с, 4Н, ClCH2-CH2-NH); 3,69 (дд, 1Н, СН); 1,83-1,69 (м, 2Н, СН2-СН); 1,61-1,45 (м, 2Н, СН2-СН2-СН2). Что соответствует литературным данным.

Найдено, %: С 35,94; Н 5,77; N 20,85; Cl 13,34. C8H15ClN4O4. Вычислено, %: С 36,03; Н 5,67; N 21,01; Cl 13,31.

Предлагаемый способ отличается от способа-прототипа тем, что не требует сложного аппаратурного оформления, использует минимальный объем органического растворителя (этилового спирта), позволяет за один цикл получать значительные (более чем в сто раз по сравнению с прототипом) количества целевого продукта.

Способ получения N-нитрозо-N-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина формулы из смеси изомеров N-нитрозо-N-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина и N-[(2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамоил]-L-орнитина, отличающийся тем, что раствор смеси изомеров в воде выдерживают в течение 50 ч при +37°С, концентрируют реакционную массу и выдерживают 8 ч при +8°С.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-НИТРОЗО-N-[(2-ХЛОРЭТИЛ)КАРБАМОИЛ]-L-ОРНИТИНА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-НИТРОЗО-N-[(2-ХЛОРЭТИЛ)КАРБАМОИЛ]-L-ОРНИТИНА
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 74 items.
20.04.2013
№216.012.35be

Селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ его получения

Изобретение относится к селективному противотуберкулезному агенту, представляющему собой 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин общей формулы А где R=атом водорода или метил; R=метил, арил, выбранный из возможно замещенного фенила, гетерил, выбранный из фурила, пиридила,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002479311
Дата охранного документа: 20.04.2013
27.10.2013
№216.012.799b

Способ получения 2,3-дигидроксипропилхитозана

Изобретение относится к получению гидроксиалькильных производных полисахаридов. Способ получения 2,3-дигидроксипропилхитозана предусматривает взаимодействие хитозана с глицидолом в присутствии соляной кислоты при соотношении глицидол:хитозан:соляная кислота=(2-6):1:1 при комнатной температуре...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002496793
Дата охранного документа: 27.10.2013
10.11.2013
№216.012.7c54

Фармацевтическая композиция, обладающая противомикробным действием, и способ ее получения

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции левофлоксацина. Композиция обладает лучшим сочетанием биодоступности и внешним видом таблеток, в том числе при хранении, содержащей в качестве вспомогательных веществ...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497501
Дата охранного документа: 10.11.2013
10.11.2013
№216.012.7d91

Способ получения триметиленкарбоната

Изобретение относится к улучшенному способу получения триметиленкарбоната в две стадии - на первой стадии получение диалкилкарбоната (Alk=2-4) переэтерификацией алкоксисодержащего компонента, на второй стадии получение триметиленкарбоната переэтерификацией диалкилкарбоната триметиленгликолем в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497818
Дата охранного документа: 10.11.2013
10.01.2014
№216.012.944b

N-нитрозо-n-[(2-хлорэтил)карбамоил]-l-орнитин

Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к N-нитрозо-N-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитину формулы 1 , обладающему противоопухолевым действием. Данное соединение может найти применение для лечения онкологических заболеваний. 1 ил., 2 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002503657
Дата охранного документа: 10.01.2014
27.03.2014
№216.012.ae09

Средство для лечения эстрогензависимых опухолей

Предложено лекарственное средство для лечения эстрогензависимых опухолей. Предлагаемое средство содержит (-)-секоизоларицирезинол и вспомогательные вещества: крахмал, тальк и стеарат магния. Показано: заявленное средство вызывает значительное торможение роста аденокарциномы молочной железы, при...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002510268
Дата охранного документа: 27.03.2014
20.04.2014
№216.012.b917

Способ очистки пара-диоксанона

Изобретение относится к способу очистки пара-диоксанона от примесей путем обработки содержащей пара-диоксанон, и/или поли(пара-диоксанон), и/или оксиэтоксиуксусную кислоту смеси раствором щелочи на основании значения кислотного числа. Полученную соль бета-гидроксиэтоксиуксусной кислоты...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002513111
Дата охранного документа: 20.04.2014
27.04.2014
№216.012.bc85

Липосомальная композиция и способ ее получения

Заявляемое изобретение относится к биотехнологии и химико-фармацевтической промышленности, а именно представляет собой липосомальную фармацевтическую композицию, осуществляющую направленную транспортировку физиологически активных веществ с целью повышения терапевтической активности...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002514000
Дата охранного документа: 27.04.2014
20.05.2014
№216.012.c7e9

Конъюгаты 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4i')-она с глутатионом и другими пептидами, обладающие противовирусной активностью

Изобретение относится к области биологически активных соединений и может быть использовано в синтезе противовирусных препаратов. Подробнее изобретение раскрывает конъюгат 2-метилтио-6-(глутатион-8-ил)-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-она с пептидом общей формулы (2), где пептид...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002516936
Дата охранного документа: 20.05.2014
10.06.2014
№216.012.d0c7

Селективные противотуберкулезные агенты, представляющие собой 3-аминозамещенные 6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразины

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности, представляет собой 3-аминозамещенные 6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразины, применение которых в качестве противотуберкулезных препаратов позволяет повысить активность и специфичность антимикобактериального действия,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002519218
Дата охранного документа: 10.06.2014
Showing 1-10 of 91 items.
20.04.2013
№216.012.35be

Селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ его получения

Изобретение относится к селективному противотуберкулезному агенту, представляющему собой 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин общей формулы А где R=атом водорода или метил; R=метил, арил, выбранный из возможно замещенного фенила, гетерил, выбранный из фурила, пиридила,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002479311
Дата охранного документа: 20.04.2013
27.10.2013
№216.012.799b

Способ получения 2,3-дигидроксипропилхитозана

Изобретение относится к получению гидроксиалькильных производных полисахаридов. Способ получения 2,3-дигидроксипропилхитозана предусматривает взаимодействие хитозана с глицидолом в присутствии соляной кислоты при соотношении глицидол:хитозан:соляная кислота=(2-6):1:1 при комнатной температуре...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002496793
Дата охранного документа: 27.10.2013
10.11.2013
№216.012.7c54

Фармацевтическая композиция, обладающая противомикробным действием, и способ ее получения

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции левофлоксацина. Композиция обладает лучшим сочетанием биодоступности и внешним видом таблеток, в том числе при хранении, содержащей в качестве вспомогательных веществ...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497501
Дата охранного документа: 10.11.2013
10.11.2013
№216.012.7d91

Способ получения триметиленкарбоната

Изобретение относится к улучшенному способу получения триметиленкарбоната в две стадии - на первой стадии получение диалкилкарбоната (Alk=2-4) переэтерификацией алкоксисодержащего компонента, на второй стадии получение триметиленкарбоната переэтерификацией диалкилкарбоната триметиленгликолем в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497818
Дата охранного документа: 10.11.2013
10.01.2014
№216.012.944b

N-нитрозо-n-[(2-хлорэтил)карбамоил]-l-орнитин

Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к N-нитрозо-N-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитину формулы 1 , обладающему противоопухолевым действием. Данное соединение может найти применение для лечения онкологических заболеваний. 1 ил., 2 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002503657
Дата охранного документа: 10.01.2014
27.03.2014
№216.012.ae09

Средство для лечения эстрогензависимых опухолей

Предложено лекарственное средство для лечения эстрогензависимых опухолей. Предлагаемое средство содержит (-)-секоизоларицирезинол и вспомогательные вещества: крахмал, тальк и стеарат магния. Показано: заявленное средство вызывает значительное торможение роста аденокарциномы молочной железы, при...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002510268
Дата охранного документа: 27.03.2014
20.04.2014
№216.012.b917

Способ очистки пара-диоксанона

Изобретение относится к способу очистки пара-диоксанона от примесей путем обработки содержащей пара-диоксанон, и/или поли(пара-диоксанон), и/или оксиэтоксиуксусную кислоту смеси раствором щелочи на основании значения кислотного числа. Полученную соль бета-гидроксиэтоксиуксусной кислоты...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002513111
Дата охранного документа: 20.04.2014
27.04.2014
№216.012.bc85

Липосомальная композиция и способ ее получения

Заявляемое изобретение относится к биотехнологии и химико-фармацевтической промышленности, а именно представляет собой липосомальную фармацевтическую композицию, осуществляющую направленную транспортировку физиологически активных веществ с целью повышения терапевтической активности...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002514000
Дата охранного документа: 27.04.2014
20.05.2014
№216.012.c7e9

Конъюгаты 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4i')-она с глутатионом и другими пептидами, обладающие противовирусной активностью

Изобретение относится к области биологически активных соединений и может быть использовано в синтезе противовирусных препаратов. Подробнее изобретение раскрывает конъюгат 2-метилтио-6-(глутатион-8-ил)-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-она с пептидом общей формулы (2), где пептид...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002516936
Дата охранного документа: 20.05.2014
10.06.2014
№216.012.d0c7

Селективные противотуберкулезные агенты, представляющие собой 3-аминозамещенные 6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразины

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности, представляет собой 3-аминозамещенные 6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразины, применение которых в качестве противотуберкулезных препаратов позволяет повысить активность и специфичность антимикобактериального действия,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002519218
Дата охранного документа: 10.06.2014
+ добавить свой РИД