Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологи, и может быть использовано для лечения больных с метастатическим поражением головного мозга (МПГМ).

В настоящее время сформировались основные методы лечения МПГМ: хирургическая резекция, химиотерапия, облучение всего головного мозга (ОВГМ) и, в последние годы, методы стереотаксической лучевой терапии.

Учитывая ограниченные возможности хирургического и химиотерапевтического методов воздействия, лучевая терапия стала основным методом лечения больных с метастатическим поражением головного мозга (см. Neurocognitive assessment following whole brain radiation therapy and radiosurgery for patients with cerebral metastases. McDuff S G et al. J Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2013 May, 28).

Основным недостатком стереотаксической лучевой терапии является возможность только местного воздействия, профилактический эффект против потенциально возможных мозговых метастазов не предполагается. Вероятность появления новых метастатических очагов в головном мозге после проведения стереотаксического лечения составляет 39-52% (см. Stereotactic radiosurgery in the treatment of brain metastases: The current evidence. Bodo Lippitz at al. CancerTreatmentReviews 40 (2014) 48-59).

Облучение всего головного мозга остается наиболее часто применяемым методом лечения МПГМ. Однако побочные эффекты и отсутствие стойкого локального контроля после проведения ОВГМ могут превышать эффективность лечения (см. Современные подходы к лучевому лечению метастатического поражения головного мозга. А.В. Голанов и соавт. Газета Российского общества клинической онкологии, 2015, №6, с. 12).

Проведение стереотаксического лечения в сочетании с ОВГМ у пациентов с метастатическим поражением головного мозга дает хороший прогноз и улучшает результаты лечения по сравнению с одним только ОВГМ. Французские исследователи продемонстрировали с высоким уровнем достоверности почти двукратное увеличение выживаемости при добавлении к ОВГМ конформной локальной радиотерапии, причем буст подводился на обычном линейном ускорителе, без использования стереотаксических методик: 4,0 и 8,9 месяцев соответственно (см. Whole brain radiotherapy: prognostic factors and results of a radiation boost delivered through a conventional linear accelerator. Assouline A. at al. Radiother Oncol. 2011, May; 99(2): 214-7).

Таким образом, современная лучевая терапия, требующая для максимальной эффективности сочетания ОВГМ с локальными методиками воздействия, неизменно влияет на неврологический статус и, как правило, существенно угнетает когнитивные функции. В этой связи необходимы поиски вариантов оптимизации лучевого лечения.

Среди уже известных способов лечения опухолей головного мозга описан «Способ лечения злокачественных опухолей головного мозга в послеоперационном периоде» (см. Патент РФ №2524648 С1, МПК A61K 31/13, А61Р 25/28, А61Р 39/06, опубл. 27.07.2014, Бюл. №21), который может быть использован в послеоперационном периоде в комплексном лечении злокачественных опухолей головного мозга. Для этого за 5-7 дней до начала лучевой терапии назначают мемантин по 10 мг ежедневно, во время лучевой терапии - по 20 мг за 4-6 часов до сеанса облучения. После окончания курса лучевой терапии пациентам в возрасте до 60 лет назначают прием мемантина по 10 мг в течение 2-3 месяцев ежедневно, пациентам в возрасте 60 и более лет - по 20 мг в течение 5-6 месяцев ежедневно. Способ позволяет повысить качество жизни пациентов в связи с отказом от введения глюкокортикоидов, а также повысить эффективность лечения за счет увеличения толерантности вещества мозга к облучению. Однако мемантин обладает большим числом побочных действий, среди которых: головная боль; головокружение; нарушение походки; судороги; сонливость; повышение внутричерепного давления; повышенная утомляемость; эпилептические припадки; депрессия; повышенная возбудимость; нарушение сна; спутанность сознания; галлюцинации; психотические реакции; гипертензия; венозный тромбоз/тромбоэмболия; пороки сердца; запор; тошнота, рвота; панкреатит; инфекции верхних дыхательных путей; бронхит; гриппоподобный синдром; инфекции мочевого тракта; грибковые заболевания; общая слабость. Такое количество побочных действий вызывает сомнения в безопасности применения этого препарата у ослабленных онкологических больных, получающих лучевую терапию.

Также известен «Способ лечения злокачественной глиомы головного мозга» (см. Патент РФ №2402360 C1, A61N 5/00, А61В 17/3205, A61K 31/52, A61K 31/573, A61K 35/14, А61Р 35/00, G01N 33/49, опубл. 27.10.2010, Бюл. №30). В данном способе лечения больным с опухолью головного мозга, в послеоперационном периоде ежедневно внутримышечно вводят глюкокортикоиды и проводят лучевую терапию. До начала облучения и в процессе лечения через каждые 7-10 дней сыворотку крови наносят на прозрачную поверхность, высушивают при 20-25°С и относительной влажности 55-60% и исследуют микроскопическую картину фации сыворотки крови. При появлении в пробе в процессе облучения структур в форме листа или увеличении их количества по сравнению с пробой до облучения менее чем в 2 раза дополнительно вводят трентал внутривенно в дозе 100-200 мг дважды в неделю. В случае увеличения количества таких структур в пробе в 2 и большее число раз вводят трентал внутривенно в дозе 200-300 мг дважды в неделю и актовегин в дозе 400 мг ежедневно. Препараты вводят до завершения курса лучевой терапии. Способ обеспечивает повышение эффективности лечения и возможность проведения полного курса лучевой терапии за счет индивидуального контроля состояния микроциркуляторного русла головного мозга и глубины его повреждений, вызываемых лучевой терапией, что позволяет провести их своевременную медикаментозную коррекцию по индивидуальной программе. Данный способ предусматривает применение таких препаратов, как трентал и актовегин, которые улучшают кровообращение, а как следствие могут увеличивать вероятность гематогенного метастазирования, что может стать причиной генерализации онкологического процесса, тем самым существенно усугубив состояние пациента.

Известен «Способ лечения метастатического поражения головного мозга» (см. Патент РФ №2547082, A61N 5/10, A61K 31/513, A61K 31/7004, А61Р 35/04, А61М 5/142, опубл. 10.04.2015, Бюл. №10). Способ осуществляется следующим образом: на хирургическом этапе лечения, после удаления одиночного метастаза в головной мозг производится установка имплантируемой артериальной тромборезистентной порт-системы «Селсайт». Порт устанавливается подкожно. Через 3-4 недели после оперативного лечения проводят лучевую терапию, включающую в себя тотальное облучения головного мозга разовой очаговой дозой 2,4 Гр, а через 5 часов подводят буст, локальное облучение ложа удаленной опухоли разовой очаговой дозой 0,6 Гр, при этом суммарная изоэффектиная доза за 15 фракций для всего головного мозга составляет 40 Гр, а на ложе опухоли 60 Гр. На фоне облучения в 1-й, 3-й, 5-й, 7-й, 9-й, 11-й, 13-й и 15-й дни через установленный порт производят внутриартериальное введение 5-фторурацила в дозировке - 100 мг/м, разведенного на 100 мл 0.9% раствора хлорида натрия, за один час до проведения тотального облучения головного мозга. Во 2-й, 4-й, 6-й, 8-й, 10-й, 12-й, и 14-й дни через час после тотального облучения производят внутриартериальное введение 200 мл 5% озонированной глюкозы, концентрация озона в растворе до 1200 мкг/л. Всего за курс лечения суммарная доза 5-фторурацила составляет 800 мг/м². Этот способ показал свою эффективность, однако сочетание радикального, с точки зрения подводимых доз, облучения в сочетании с химиотерапией, как правило, вызывают токсические реакции разной степени выраженности и ухудшают переносимость лечения.

Известно «Применение ксенона для лечения нейроинтоксикаций» (см. Патент РФ №2246949 С2, A61K 33/00, А61Р 25/00, опубл. 27.02.2005, Бюл. №6), в котором предлагается применять ксенон в тех случаях, когда нейроинтоксикация вызвана избытком нейромедиаторов. Ксенон может уменьшить высвобождение нейромедиаторов, прежде всего допамина, которое вызывается, например, условиями гипоксии. Композиция, содержащая ксенон, также может применяться в качестве терапевтического агента для лечения депрессий, шизофрении и болезни Паркинсона, при которых нарушено равновесие нейромедиаторов. Введение путем ингаляции является простым, а безвредность ксенона уже доказана, поскольку он используется в качестве анестезирующего средства. При хроническом развитии болезни можно рассматривать применение смеси ксенон-воздух, в которой содержится сравнительно малое количество ксенона, например 5-30%, предпочтительно 10-20%. Для ингаляции ксенона, соответственно ксенонсодержащих смесей, в зависимости от цели могут использоваться различные методы. В клинических условиях можно применять аппаратуру для анестезии, с помощью которой заранее приготовленные ксенон-кислородные смеси могут быть введены с помощью соответствующих входных устройств анестезирующего аппарата. Известно, что лучевая травма сопровождается резким усилением процессов перекисного окисления и высвобождением большого количества нейромедиаторов, что позволяет считать применение ксенона актуальным в качестве сопроводительной терапии при лучевом воздействии на головной мозг. Этот способ ранее не применялся для лечения пациентов с метастазами в головной мозг.

Целью настоящего изобретения является улучшение переносимости лучевого лечения больных с метастатическим поражением головного мозга.

Поставленная цель достигается тем, что на фоне облучения, во 2-й, 5-й, 7-й, 10-й, 12-й, и 15-й дни, после локального облучения, проводят ксенон-кислородные ингаляции, через дыхательную маску в течение 5 мин подают медицинский кислород, по полуоткрытому контуру газопоток 4-6 л/мин, затем контур переводят в закрытый режим, в систему подают ксенон при скорости потока 0,8 л/мин, содержание концентрации ксенона во вдыхаемой смеси составляет 20-25%, длительность процедуры и концентрация определяются по клиническому состоянию пациента и его субъективным ощущениям.

Изобретение является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области онкологии при лечении метастатического поражения головного мозга с использованием радиопротективных средств, введенных ингаляционно, в сочетании с лучевой терапией всего головного мозга, усиленной бустом, подведенным с учетом радиотерапевтического интервала. Новизна изобретения заключается в том, что при лечении больных с метастатическим поражением головного мозга на фоне адЪювантной лучевой терапии, проводят ксенон-кислородные ингаляции с целью улучшения переносимости лучевого лечения больных с метастатическим поражением головного мозга. Процедура осуществляется с использованием анестезиологического оборудования.

Изобретение имеет изобретательский уровень так, как оно неизвестно, для специалиста-онколога в этой области и явным образом не следует из уровня клинической онкологии.

В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ улучшения результатов лечения больных метастатическим поражением головного мозга не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и использовано в здравоохранении, в лечебных учреждениях специализированного и хирургического профиля.

Способ осуществляется следующим образом.

Через 3-4 недели после оперативного вмешательства, в течение трех недель, пять дней в неделю, проводят лучевую терапию, включающую в себя облучение всего головного мозга разовой очаговой дозой 2,4 Гр, а через 5 часов подводят буст - локальное облучение ложа удаленной опухоли разовой очаговой дозой 0,6 Гр, при этом суммарная изоэффективная доза за 15 фракций для всего головного мозга составит 40 Гр, а на ложе опухоли 60 Гр. На фоне облучения, два раза в неделю, во 2-й, 5-й, 7-й, 10-й, 12-й, и 15-й дни после локального облучения, проводят ксенон-кислородные ингаляции, с использованием ингаляционного аппарата, для ксеноновой терапии - контур терапевтический ксеноновый ингаляционный КТК - 01. Перед проведением процедуры больным объясняли свойства ксенона, методику проведения ксенонотерапии, предполагаемые ощущения, возможные осложнения и противопоказания. Для достижения положительного результата необходимым условием является достижение максимальной герметизации ингаляционного контура путем фиксации лицевой маски с помощью маскодержателя.

Процедуру начинали с денитрогенезации (удаление из организма свободного и растворенного азота). Через дыхательную маску в течение 5 мин давали дышать пациенту медицинским кислородом, по полуоткрытому контуру газопоток 4-6 л/мин. Затем контур переводили в закрытый режим, в систему подавали ксенон при скорости потока 0,8 л/мин. Содержание концентрации ксенона во вдыхаемой смеси составляет 20-25%. Во время ингаляции осуществлялся контроль показателей гемодинамики и газообмена. Длительность процедуры 15-20 мин.

Для доказательства приводим выписку из истории болезни, подтверждающую клиническую эффективность предлагаемого метода лечения.

Больная Г., 37 лет, в 2009 иссечение пигментного образования кожи поясничной области, г.а. №1456-61/09 меланома, инвазия 3 ст по Кларку; 2012 - подвздошно-паховая лимфаденэктомия справа, г.а. №25684-89/12 метастаз меланомы в паховый лимфоузел. Химиолучевое лечение не проводилось.

По данным МРТ от 05.05.14, метастаз в правую затылочную долю головного мозга 35×56×58 мм.

По данным СРКТ головного мозга от 06.05.14, патологических образований не выявлено.

14.05.14 - Костно-пластическая краниотомия в правой затылочной области с удалением метастатической опухоли. Г.а. №27545-50/14 метастаз меланомы.

Госпитализирована 02.06.14 в радиологическое отделение с диагнозом: меланома кожи поясничной области справа, состояние после хирургического лечения (2009), метастатическое поражение паховых лимфоузлов справа, состояние после хирургического лечения (2012), метастатическое поражение головного мозга, состояние после удаления метастаза правой затылочной доли головного мозга, кл. гр. 2.

Жалобы при поступлении: на общую слабость, вялость, апатию, быструю утомляемость, нарушения ночного сна, головокружения, периодические головные боли в затылочной области справа.

Неврологический статус: умеренный общемозговой синдром, индекс Карновского 70; Шкала ECOG-ВОЗ-2.

С 02.06.2015 по 21.06.2015 г.после предварительной компьютерно-томографической топометрической подготовки проведена конформная дистанционная лучевая терапия, пять дней в неделю, на линейном ускорителе низких энергий Unique, Varian 6MV. Облучение всего головного мозга с бустом на ложе уделенного образования, с использованием режима модуляции интенсивности пучка (IMRT). Позиционирование произведено с использованием системы Exactrac, Brainlab. Дозная нагрузка: облучение всего головного мозга ОВГМ - РОД=2,4 Гр до СОДизоэф=40 Гр, и локально ЛТ на ложе удаленной опухоли РОД=0.6 до СОДизоэф=60 Гр (с учетом ОВГМ).

На фоне облучения во 2-й, 5-й, 7-й, 10-й, 12-й, и 15-й дни, после локального облучения, проводили ксенон-кислородные ингаляции посредством ингаляционного аппарата для ксеноновой терапии - КТК - 01. Концентрация ксенона во вдыхаемой смеси составляет 22-23%, продолжительность процедуры составляла 15-20 мин.

Уже после первой процедуры ксенонотерапии пациентка отметила улучшение общего состояния, повышение концентрации внимания, уменьшение головных болей, повышение активности и улучшение координации. К середине курса лечения нормализовался ночной сон. Состояние оставалось стабильно удовлетворительным в течение всего курса лучевой терапии, что позволило избежать назначения глюкокортикоидов, несмотря на значительную лучевую нагрузку (60 Гр на ложе удаленного образования). На момент окончания лучевого лечения пациентка соматически и неврологически стабильна. По сравнению с моментом поступления отмечается положительная динамика, обусловленная регрессией общемозгового синдрома, индекс Карновского 80; Шкала ECOG-ВОЗ-1.

Через 1 год, 17.06.15. МРТ головного мозга: данных за рецидив и наличие продолженного роста нет. При СРКТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза патологических новообразований не выявлено. При осмотре и беседе пациентка соматически стабильна. Неврологический статус - без отрицательной динамики, индекс Карновского 80; Шкала ECOG-ВОЗ-1.

При явках в РНИОИ в течение 12 месяцев после лечения данных за рецидив и метастазы не обнаружено. Самочувствие больной удовлетворительное. Предлагаемый способ лечения был применен у 22 пациентов с метастатическим поражением головного мозга. При сравнении их с аналогичной группой, без проведения ксенонотерапии, при проведении курса лучевой терапии, включающей ОВГМ и буст на ложе опухоли, были получены следующие результаты:

Технико-экономическая эффективность «Способа лечения метастатического поражения головного мозга» заключается в возможности улучшить переносимость адъювантной лучевой терапии и как следствие повысить качество жизни больных с метастатическим поражением головного мозга за счет использования ксенон-кислородных ингаляций при проведении тотального и локального облучения головного мозга.