СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СТАТИНАМИ (ВАРИАНТЫ)

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, фармакологии, кардиологии, патофизиологии, биохимии, и предназначено для прогнозирования индивидуальной эффективности лечения статинами.

В проанализированной патентной и научно-медицинской информации авторами не найдено способов прогнозирования эффективности индивидуальной терапии статинами.

Статины широко применяют в лечении, позволяющем достичь целевого уровня общего холестерина (ОХС) только у половины пролеченных пациентов (Н.В. Перова., Е.И. Соколова., Г.Н. Щукина/Влияние симвастатина на маркеры риска атеросклероза. «Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2010; 6 (4))». Поэтому разработка способов прогнозирования индивидуальной фармакотерапии статинами важна, учитывая их широкое применение в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Задачей предлагаемого способа является создание надежного готового к применению способа прогнозирования индивидуальной терапевтической эффективности статинов.

Поставленную задачу решают за счет того, что используют разработанный на основе дискриминантного анализа способ, имеющий средние классификационные чувствительности: 93,3% для лиц с нормальным весом, 96,6% для лиц с избыточным весом и 96,6% для лиц с 1-3 степенью ожирения, для чего рассчитывают значения канонических дискриминантных функций (d), используя определенный набор клинических, биохимических показателей и найденных для них коэффициентов и констант смещения.

1. Для пациентов, имеющих нормальный вес, используют такие показатели как, возраст (-0,169), индекс массы тела - ИМТ (-0,477), отклонение по константе Брока (0,071), константу экономизации кровообращения (-0,005), ОХС (-0,106), холестерин липопротеидов очень низкой плотности - ХС-ЛПОНП (1,701), глюкозу (1,061), креатинкиназу (1,009), растворимые фибрин-мономерные комплексы - РФМК (0,135), фактор Виллебранда (0,038) и константу смещения (11,059).

2. Для пациентов с избыточным весом используют отклонение по константе Брока (-0,055), константу экономизации кровообращения (0,002), ОХС (-0,810), глюкозу (0,199), альбумин (10,910), креатинкиназу (1,461), РФМК (-0,149) и константу смещения (-5,283).

3. Для пациентов с ожирением 1-3 степени используют ИМТ (0,749), отклонение по константе Брока (-0,151), константу экономизации кровообращения (-0,008), ОХС (0,542), ХС-ЛПОНП (0,226), глюкозу (0,382), альбумин (-4,567), креатинкиназу (-0,723), аланинтрансаминазу - АЛТ (13,885), РФМК (-0,064), нарушение толерантности к углеводам - 1 (нет нарушения), 2 - есть нарушение (-2,442) и константу смещения (-18,714).

Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенных к нему фигур.

На фиг. 1 представлен график 1 - взаимоотношение величин дискриминантной функции (d) и вероятности эффективности индивидуальной терапии статинами в группе пациентов с нормальным весом. Примечание: по оси абсцисс величины дискриминантной функции. По оси ординат вероятность эффективности терапии статинами.

На фиг. 2 представлен график 2 - взаимоотношение величин дискриминантной функции (d) и вероятности эффективности индивидуальной терапии статинами у пациентов с избыточным весом.

На фиг. 3 представлен график 3 - взаимоотношение величин дискриминантной функции (d) и вероятности эффективности индивидуальной терапии статинами у пациентов с ожирением.

Примечание к фигурам 1-3: по оси абсцисс величины дискриминантной функции. По оси ординат вероятность эффективности терапии статинами.

При применении вышеперечисленных показателей, измеренных до лечения, и найденных для них коэффициентов дискриминации и констант смещения рассчитывают величины дискриминантных функций (d) по формуле (d)=b₁x₁+b₂x₂+…+b_nx_n+а, где x₁ и x_n - значения переменных, соответствующих рассматриваемым случаям, b₁-b_n - коэффициенты и (а) - константа смещения (d). После нахождения (d) вычисляют вероятность отсутствия или наличия терапевтического эффекта по графикам 1, 2, 3, отображающим взаимоотношение величин (d) и вероятности отсутствия или наличия эффекта лечения для каждой группы исходя из значений (d).

Из графика 1 (фиг. 1) видно, что при величинах (d), лежащих в области значений меньше (-0,034), величины вероятности принадлежности пациентов нормального веса к группе 0 - отсутствия терапевтического эффекта, будут лежать в области значений больше 0,5 и соответствовать прогнозу отсутствия эффекта индивидуальной терапии. При значении (d) равном (-0,034) вероятность равна 0,5, что прогнозирует одинаковую вероятность наличия или отсутствия терапевтического эффекта. При величинах (d), лежащих в области значений больше (-0,034), величины вероятности принадлежности пациентов нормального веса к группе 0 будут лежать в области значений меньше 0,5 и соответствовать прогнозу наличия эффекта индивидуальной терапии. Из графика 2 видно, что при величинах (d), лежащих в области значений меньше (-0,391), величины вероятности принадлежности пациентов избыточного веса к группе 0 будут лежать в области значений больше 0,5 и соответствовать прогнозу отсутствия эффекта индивидуальной терапии. При значении (d) равном (-0,391) вероятность равна 0,5, что прогнозирует одинаковую вероятность наличия или отсутствия терапевтического эффекта. При величинах (d), лежащих в области значений больше (-0,391), величины вероятности принадлежности пациентов избыточного веса к группе 0 будут лежать в области значений меньше 0,5 и соответствовать прогнозу наличия эффекта индивидуальной терапии. Из графика 3 видно, что при величинах (d), лежащих в области значений больше (-0,281), величины вероятности принадлежности пациентов с ожирением к группе 0 будут лежать в области значений больше 0,5 и соответствовать прогнозу отсутствия эффекта индивидуальной терапии. При значении (d) равном (-0,281) вероятность равна 0,5, что прогнозирует одинаковую вероятность наличия или отсутствия терапевтического эффекта. При величинах (d), лежащих в области значений меньше (-0,281), величины вероятности принадлежности пациентов с ожирением к группе 0 будут лежать в области значений меньше 0,5 и будут соответствовать прогнозу наличия эффекта индивидуальной терапии.

Способ осуществляют следующим образом.

На предварительном этапе отбирают 113 человек, имеющих диагноз хронической ишемической болезни сердца, гипертонической болезни сердца, сердечной недостаточности кровообращения и повышенный общий целевой холестерин. Все пациенты нуждались в лечении статинами и разбивались на 3 группы: 1. Группа пациентов, имеющих нормальный вес. 2. Группа пациентов, имеющих избыточный вес. 3. Группа пациентов, имеющих ожирение 1-й, 2-й и 3-й степени. Определяли до лечения все вышеперечисленные показатели, приведенные в решении задачи. Проводили лечение пациентов всех групп симвагексалом - дженериком - аналогом симвастатина в оптимальной дозе 40 мг в день на протяжении месяца. Определяли наличие целевого холестерина до и после лечения. Снижение целевого ОХС до нормы принималось за наличие индивидуального эффекта терапии. Отсутствие снижения целевого ОХС до нормы после лечения принималось за отсутствие индивидуального эффекта лечения.

Эффективность способа прогнозирования: Для пациентов группы, имеющих нормальный вес с использованием выше перечисленных переменных, с выявленными и соответствующими им весовыми коэффициентами и константой смещения, указанными в решении задачи предлагаемого изобретения, дискриминантная модель имела каноническую корреляцию 0,784, достоверную (Р=0,015) Лямбду Уилкса и среднюю чувствительность классификации равную 93,3%, что говорило о достоверности и высокой эффективности модели в предсказании прогноза терапии среди лиц с нормальным весом и не имеющих ожирения. Так, 28 случаев из 30 классифицировано правильно (табл. 1).

Отражение взаимоотношения величин (d) и вероятностей отсутствия или наличия терапевтического эффекта среди лиц с нормальным весом отображено на графике 1 (фиг. 1), из которого видно, что при величинах (d), лежащих в области значений меньше (-0,034), величины вероятности принадлежности пациентов к группе 0 будут больше 0,5 и соответствовать прогнозу отсутствия эффекта индивидуальной терапии. При значении (d) равном (-0,034) вероятность равна 0,5, что позволяет прогнозировать одинаковую вероятность наличия или отсутствия терапевтического эффекта. При величинах (d), лежащих в области значений больше (-0,034), величины вероятности принадлежности пациентов к группе 0 будут лежать в области значений меньше 0,5 и соответствуют прогнозу наличия эффекта индивидуальной терапии.

Для пациентов группы, имеющих избыточный вес, но не имеющих ожирения при использовании клинических и биохимических показателей, с выявленными соответствующими им весовыми коэффициентами и константой смещения, указанными в решении поставленной задачи изобретения, дискриминантная модель имела каноническую корреляцию 0,813, достоверную (Р=0,001) Лямбду Уилкса и среднюю чувствительность классификации равную 96,6%, что также говорило о достоверности и высокой эффективности модели в предсказании прогноза терапии среди лиц с избыточным весом и не имеющих ожирения. Так, 28 случаев из 29 классифицировано правильно (табл. 2).

Отражение взаимоотношения величин (d) и вероятностей отсутствия или наличия терапевтического эффекта среди лиц с избыточным весом отображено на графике 2 (фиг. 2), из которого видно, что при величинах (d), лежащих в области значений меньше (-0,391), величины вероятности принадлежности пациентов к группе 0 будут больше 0,5 и соответствовать прогнозу отсутствия эффекта индивидуальной терапии. При значении (d) равном (-0,391) вероятность равна 0,5, что позволяет прогнозировать одинаковую вероятность наличия или отсутствия терапевтического эффекта. При величинах (d), лежащих в области значений больше (-0,391), величины вероятности принадлежности пациентов к группе 0 будут лежать в области значений меньше 0,5 и соответствовать прогнозу наличия эффекта индивидуальной терапии.

Для пациентов, имеющих ожирение 1-й, 2-й и 3-й степени, при использовании переменных, с выявленными соответствующими им весовыми коэффициентами и константой смещения, указанными в решении поставленной задачи, дискриминантная модель имела каноническую корреляцию 0,815, достоверную (Р=0,015) Лямбду Уилкса и среднюю чувствительность классификации равную 96,6%, что также говорило о достоверности и высокой эффективности модели в предсказании прогноза лечения среди лиц, имеющих ожирение. Так, 28 случаев из 29 классифицировано правильно (табл. 3).

Отражение взаимоотношения величин дискриминантной функции и вероятностей отсутствия или наличия терапевтического эффекта среди лиц с ожирением отображено на графике 3 (фиг.3), из которого видно, что при величинах дискриминантной функции, лежащих в области значений больше (-0,281), величины вероятности принадлежности пациентов к группе 0 будут больше 0,5 и соответствовать прогнозу отсутствия эффекта.

При значении (d) равном (-0,281) вероятность равна 0,5, что позволяет прогнозировать одинаковую вероятность наличия или отсутствия терапевтического эффекта. При величинах дискриминантной функции, лежащих в области значений меньше (-0,281), величины вероятности принадлежности пациентов к группе 0 будут лежать в области значений меньше 0,5 и будут соответствовать прогнозу наличия эффекта индивидуальной терапии.

Проведение дискриминантного анализа с помощью предлагаемого набора клинических и биохимических показателей для предсказания эффекта терапии позволило определить значимость каждого исследуемого параметра в предсказании, отобрать наиболее важные, при применении которых у человека можно с высокой вероятностью прогнозировать эффективность терапии.

Таким образом, создан способ прогнозирования индивидуальной эффективности терапии статинами со средней чувствительностью 93,3%, с чувствительностью предсказания отсутствия эффекта терапии 92,9% и чувствительностью предсказания наличия эффекта терапии 93,8% у лиц с нормальным весом (табл. 1); со средней чувствительностью 96,6%, с чувствительностью отсутствия эффекта терапии 91,7%, с чувствительностью наличия эффекта терапии 100% у лиц с избыточным весом (табл. 2); со средней чувствительностью 96,6%, с чувствительностью отсутствия эффекта терапии 94,1%, с чувствительностью наличия эффекта терапии 100% у лиц с ожирением (табл. 3).

1.0. Примеры прогнозирования индивидуальной эффективности лечения статинами у пациентов с нормальным весом.

Пример 1.1. Пациент №212. Пол - мужчина, возраст - 53 года, имеет Хроническую форму ИБС, гипертоническую болезнь 3 стадии, сердечную недостаточность 1 стадии, стенокардию 2 функционального класса, дислипидемию 2 б типа, категорию риска очень высокую. Общий целевой холестерин выше нормы. Нуждается в лечении статинами.

Показатели до лечения:

1. Возраст = 53 года

2. Индекс массы тела - ИМТ (Вес в кг/рост в метрах в квадрате) = 24

3. Отклонение по константе Брока (Вес кг/рост в см -100) = -1

4. Коэффициент экономизации кровообращения (АД систолическое - АД диастолическое)*пульс = 651 килопаскаль

5. Общий холестерин - ОХС = 5,03 мМ/л

6. Холестерин липопротеидов очень низкой плотности - ХС-ЛОНП = 1,04 мМ/л.

7. Глюкоза = 4,14 мМ/л

8. Креатинкиназа = 1,576 мкМ/лс

9. Растворимые фибрин-мономерные комплексы - РФМК = 7,50 мг/мл.

10. Фактор Виллебранда = 145%.

Расчет и величина канонической дискриминантной функции приведены ниже:

(d)=53*(-0,169)+24*(-0,477)+-1*(0,071)+651*(-0,005)+5,03*(-0,106)+1,04*(1,701)+4,14*(1,061)+1,576*(1,009)+7,5*(0,135)+145*(0,038)+11,059=-8,957+(-11,448)+(-0,071)+(-3,255)+(-0,534)+1,769+4,393+1,591+1,013+5,510+11,059=(-24,265)+25,335=1,070.

Как видно из графика 1 (фиг. 1), величина дискриминантной функции больше (-0,034) соответствует низкой вероятности 0,043 принадлежности к группе 0 и прогнозировала хорошую эффективность лечения. После проведения лечения симвагексалом в дозе 40 мг в течение месяца у данного пациента был достигнут нормальный уровень целевого холестерина.

Пример. 1.2. Пациент №241. Пол - мужчина, возраст - 59 лет, имеет Хроническую форму ИБС, гипертоническую болезнь 3 стадии, сердечную недостаточность 2 а стадии, стенокардию 2 функционального класса, дислипидемию 2 а типа, категорию риска очень высокую. Общий целевой холестерин выше нормы. Нуждается в лечении статинами.

Показатели до лечения:

1. Возраст = 59 лет

2. Индекс массы тела - ИМТ (Вес в кг/рост в метрах в квадрате) = 25

3. Отклонение по константе Брока отклонение (Вес кг/рост в см -100) = 1

4. Коэффициент экономизации кровообращения в (АД систолическое - АД диастолическое)*пульс = 523 килопаскаль

5. Общий холестерин - ОХС = 6,51 мМ/л

6. Холестерин липопротеидов очень низкой плотности - ХС-ЛОНП = 0,68 мМ/л

7. Глюкоза = 3,05 мМ/л

8. Креатинкиназа = 1,230 мкМ/лс

9. Растворимые фибрин-мономерные комплексы - РФМК = 6,50 мг/мл.

10. Фактор Виллебранда = 137%.

Расчет и величина канонической дискриминантной функции приведены ниже:

(d)=59*(-0,169)+25*(-0,477)+1*(0,071)+521*(-0,005)+6,51*(-0,106)+0,68*(1,701)+3,05*(1,061)+1,30*(1,009)+6,5*(0,135)+137*(0,038)+11,059=-9,971+(-11,925)+(0,071)+(-2,605)+(-0,690)+1,157+3,236+1,312+0,878+5,206+11,059=(-25,120)+22,848=(-2,272).

Как видно из графика 1 (фиг. 1), величина (d) меньше (-0,034) соответствует высокой вероятности 0,992 принадлежности к группе 0 и прогнозировала отсутствие эффективности лечения. После проведения лечения симвагексалом в дозе 40 мг в течение месяца у данного пациента не был достигнут нормальный уровень целевого холестерина.

2.0. Примеры расчета прогнозирования индивидуального эффекта терапии у пациентов избыточного веса

Пример 2.1. Пациент №180. Пол - мужчина, возраст - 49 лет, имеет Хроническую форму ИБС, гипертоническую болезнь 3 стадии, сердечную недостаточность 1 стадии, стенокардию 2 функционального класса, дислипидемию 2 а типа, категорию риска очень высокую. Общий целевой холестерин выше нормы. Нуждается в лечении статинами.

Показатели до лечения:

1. Отклонение по константе Брока (Вес кг/рост в см -100) = 4

2. Коэффициент экономизации кровообращения (АД систолическое - АД диастолическое)*пульс = 455 килопаскаль

3. Общий холестерин - ОХС = 5,05 мМ/л

4. Глюкоза = 5,03 мМ/л

5. Альбумин = 0,672 мМ/л

8. Креатинкиназа = 1,577 мкМ/лс

9. Растворимые фибрин-мономерные комплексы - РФМК = 1,00 мг/мл.

Расчет и величина канонической дискриминантной функции приведены ниже:

(d)=4*(-0,055)+455*(0,002)+5,05*(-0,810)+5,03*(0,199)+0,672*(10,910)+1,577*(1,461)+1*(-0,149)+(-5,283)=(-0,220)+0,910+(-4,091)+1,001+7,332+2,304+(-0,149)-5,283=1,804.

Как видно из графика 2 (фиг. 2), величина (d) больше (-0,391) и соответствует низкой вероятности 0,003 принадлежности к группе 0 и прогнозирует эффективное лечение. После проведения лечения симвагексалом в дозе 40 мг в течение месяца у данного пациента был достигнут нормальный уровень целевого холестерина.

Пример 2.2. Пациент №206. Пол - женщина, возраст - 52 года, имеет Хроническую форму ИБС, гипертоническую болезнь 3 стадии, сердечную недостаточность 2 стадии, стенокардию 2 функционального класса, дислипидемию 2 а типа, категорию риска очень высокую. Общий целевой холестерин выше нормы. Нуждается в лечении статинами.

Показатели до лечения:

1. Отклонение по константе Брока (Вес кг/рост в см -100) = 22

2. Коэффициент экономизации кровообращения (АД систолическое - АД диастолическое)*пульс = 152 килопаскаль

3. Общий холестерин - ОХС = 6,22 мМ/л

4. Глюкоза = 5,91 мМ/л

5. Альбумин = 0,597 мМ/л

8. Креатинкиназа = 1,039 мкМ/лс

9. Растворимые фибрин-мономерные комплексы - РФМК = 3,50 мг/мл.

Расчет и величина канонической дискриминантной функции приведены ниже:

(d)=22*(-0,055)+152*(0,002)+6,22*(-0,810)+5,91*(0,199)+0,597*(10,910)+1,039*(1,461)+3,5*(-0,149)+(-5,283)=(-1,210)+0,304+(-5,039)+1,176+6,514+1,518+(-0,522)-5,283=(-2,452).

Как видно из графика 2 (фиг. 2), величина (d) меньше (-0,391) и соответствует очень высокой вероятности 0,996 принадлежности к группе 0 и прогнозирует неэффективное лечение. После проведения лечения симвагексалом в дозе 40 мг в течение месяца у данного пациента не был достигнут нормальный уровень целевого холестерина.

3.0. Примеры расчета прогнозирования индивидуального эффекта терапии у лиц с ожирением:

Пример 3.1. Пациент №175. Пол - мужчина, возраст - 51 год, имеет Хроническую форму ИБС, гипертоническую болезнь 3 стадии, сердечную недостаточность 1 стадии, дислипидемию 2 а типа, категорию риска очень высокую. Общий целевой холестерин выше нормы. Нуждается в лечении статинами.

Показатели до лечения:

1. Индекс массы тела - ИМТ (Вес в кг/рост в метрах в квадрате) = 31

2. Отклонение по константе Брока (Вес кг/рост в см -100) = 25

3. Коэффициент экономизации кровообращения (АД систолическое - АД диастолическое)*пульс = 304 килопаскаль

4. Общий холестерин - ОХС = 4,61 мМ/л

5. Холестерин липопротеидов очень низкой плотности - ХС-ЛОНП = 0,59 мМ/л

6. Глюкоза = 5,61 мМ/л

7. Альбумин = 0,784 мМ/л

8. Креатинкиназа = 1,114 мкМ/лс

9. АЛТ = 0,437 мкМ/лс

10. Растворимые фибрин-мономерные комплексы - РФМК = 1,0 мг/мл.

11. Нарушения толерантности к углеводам у данного пациента нет = 1

Расчет и величина канонической (d) приведены ниже:

(d)=31*(0,749)+25*(-0,151)+304*(-0,008)+4,61*(0,542)+0,59*(0,226)+5,61*(0,382)+0,784*(-4,567)+1,114*(-0,723)+0,437*(13,885)+1,0*(-0,064)+1*(-2,442)+(-18,714)=23,219+(-3,775)+(-2,432)+2,499+0,134+2,143+(-3,581)+(-0,806)+(6,068)+(-0,064)+(-2,442)+(-18,714)=2.249.

Как видно из графика 3 (фиг. 3), величина (d) 2,249 больше (-0,281) соответствует высокой вероятности (0,998) принадлежности к группе 0 и прогнозировала отсутствие эффективность лечения. После проведения лечения симвагексалом в дозе 40 мг в течение месяца у данного пациента не был достигнут нормальный уровень целевого холестерина.

Пример 3.2. Пациент №191. Пол - мужчина, возраст - 53 год, имеет Хроническую форму ИБС, гипертоническую болезнь 3 стадии, сердечную недостаточность 1 стадии, дислипидемию 2 б типа, категорию риска очень высокую. Общий целевой холестерин выше нормы. Нуждается в лечении статинами.

Показатели до лечения:

1. Индекс массы тела - ИМТ (Вес в кг/рост в метрах в квадрате) = 40

2. Константа Брока отклонение (Вес кг/рост в см -100) = 67

3. Коэфициент экономизации кровообращения в килопаскалях (АД систолическое - АД диастолическое)*пульс = 1216

4. Общий холестерин - ОХС = 5,38 мМ/л

5. Холестерин липопротеидов очень низкой плотности - ХС-ЛОНП = 1,0 мМ/л

6. Глюкоза = 12,06 мМ/л

7. Альбумин = 0,715 мМ/л

8. Креатинкиназа = 0,927 мкМ/лс

9. АЛТ = 0,437 мкМ/лс

10. Растворимые фибрин-мономерные комплексы - РФМК = 1,0 мг/мл.

11. Нарушение толерантности к углеводам ТТГ у данного пациента есть = 2

Расчет и величина канонической дискриминантной функции приведены ниже:

(d)=40*(0,749)+67*(-0,151)+1216*(-0,008)+5,38*(0,542)+1,00*(0,226)+12,06*(0,382)+0,715*(-4,567)+0,927*(-0,723)+0,460*(13,885)+1,0*(-0,064)+2*(-2,442)+(-18,714)=29,960+(-10,117)+(-9,728)+2,916+0,226+4,607+(-3,266)+(-0,671)+(6,388)+(-0,064)+(-4,884)+(-18,714)=44.097+(-47,44)=-3,347.

Как видно из графика 3 (фиг. 3), величина дискриминантной функции -3,347 меньше (-0,281) соответствует низкой вероятности (0,008) принадлежности к группе 0 и прогнозировала наличие эффективность лечения. После проведения лечения симвагексалом в дозе 40 мг в течение месяца у данного пациента был достигнут нормальный уровень целевого холестерина.

Применение предлагаемого в качестве изобретения способа позволяет выявлять лиц, для которых лечение статинами будет эффективно или неэффективно, что дает возможность своевременно назначить другие способы лечения для последних.