СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БРУКСИЗМА

Изобретение относится к медицине, в частности к стоматологии и может быть использовано для восстановления функции жевательных мышц и устранения миогенных болей в области лица.

Известен способ уменьшения миогенной боли лица, включающий выявление патологически напряженных жевательных мышц, локальное применение ботулинического токсина А (БТА) лантокса путем инъекций его раствора по 15-20 ЕД или по 30-50 ЕД в суммарной разовой дозе 100 ЕД в патологически напряженные жевательные мышцы правой и левой стороны лица, контроль эффективности и безопасности введенного лекарства за счет последующего исследования динамики локальной температуры кожи лица с помощью инфракрасной термографии и амплитуды биопотенциалов с помощью поверхностной электромиографии [1, 2, 3, 4, 5].

1. Орлова О.Р., Сойхер М.И., Сойхер М.Г., Мингазова Л.Р. Гипертонус жевательных мышц и ботулинический токсин типа А (лантокс) в стоматологической практике. Врач. 2009. №9. С. 13-17.

2. Сойхер М.И., Орлова О.Р., Мингазова Л.Р., Сойхер М.Г. Гипертонус жевательных мышц и его коррекция БТА при эстетических проблемах нижней половины лица. Вестник эстетической медицины. 2011. Т. 10. №1. С. 58-64.

3. Сойхер М.Г., Сойхер М.И., Уроков А.Л., Решетников А.П. Экспертиза гипертонуса жевательных мышц у живых лиц. Проблемы экспертизы в медицине. 2013. №4. С. 16-18).

4. Ураков А.Л., Решетников А.П., Сойхер М.Г. Диагностика и лечение миогенных болей лица. Международный научно-исследовательский журнал. 2014. №1 (20), Ч. 4. С 57-59.

5. Orlova О., Soikher M.I., Soikher M.G., Mingazoval L., Kotlyrov V., Slavicek G. Therapeutic application of Botulinum Toxin A in patients with local muscle dystonia and oral dyskinesia // J. Stomal Occ. Med. - 2010. - V. 3. - P. 23-28.

Недостатком известного способа является низкая эффективность и безопасность вследствие низкой точности расчета дозы и введения местного миорелаксанта, а также вследствие низкого качества вводимого раствора. Дело в том, что способ не обеспечивает визуализацию каждой мышцы, имеющей патологический гипертонус, не обеспечивает контролируемое инъекционное введение в нее раствора местного миорелаксанта вплоть до полного инфильтрирования мышцы независимо от ее размера, объема и формы, а также не обеспечивает введение раствора лекарства при температуре +37°C. Дело в том, что введение путем инъекций раствора БТА лантокса в дозе 15-20 ЕД или в дозе 30-50 ЕД в жевательные и/или височные мышцы в суммарной разовой дозе 100 ЕД без контроля процесса медикаментозного инфильтрирования каждой мышцы вводимым раствором не обеспечивает оптимальное введение миорелаксанта в каждую мышцу. Это приводит к тому, что раствор лекарственного средства вводится в некоторые мышцы в объеме, недостаточном или избыточном для оптимального инфильтрирования лекарством. При этом чрезмерно большой объем (и доза) раствора парализует мышцу, а чрезмерно малый объем раствора слабо и медленно уменьшает гипертонус мышцы. И первое, и второе нарушает функциональную активность жевательных мышц, функцию приема и качественного жевания пищи, затягивает выздоровление. Кроме этого, отсутствие визуализации процесса формирования медикаментозного инфильтрата не исключает выход конца инъекционной иглы за границы жевательной мышцы и введение миорелаксанта за ее пределы (в частности, в слюнную железу, в клетчаточное пространство), либо сквозное разрезание инъекционной иглой кровеносного сосуда, формирование вследствие этого внутримышечного кровотечения и гематомы, в которую при этом вводится холодный водный раствор миорелаксанта, как правило, при температуре +24-(+26)°C, либо одностороннее прокалывание иглой кровеносного сосуда и внутрисосудистое (внутривенное, либо внутриартериальное) введение миорелаксанта. Все это уменьшает эффективность местного миорелаксирующего действия лекарства на жевательную мышцу и повышает вероятность развития его побочных эффектов и осложнений. В частности, введение холодного водного раствора миорелаксанта в область внутримышечного кровотечения способствует внутреннему кровотечению из-за водного разведения плазмы крови.

Помимо этого контроль эффективности и безопасности инъекции лекарства за счет последующего исследования динамики локальной температуры кожи лица с помощью инфракрасной термографии и амплитуды биопотенциалов с помощью поверхностной электромиографии не обеспечивает своевременное получение информации о длительности сохранения и рассасывания постинъекционного медикаментозного инфильтрата в мышце. В связи с этим при случайной инъекции в замкнутое клетчаточное пространство (или в замкнутую полость кисты) процесс длительного сохранения (или воспаления) медикаментозного инфильтрата остается неведомым для медицинского работника. А наружная инфракрасная термография и электромиография не способны визуализировать инфильтрат и процесс его рассасывания. Эти лучевые методы диагностики дают лишь запоздалую и только косвенную информацию о каком-то неблагополучии в области инъекции.

Известен способ лечения бруксизма, включающий аппаратную коррекцию и физиотерапию, определение тонического напряжения жевательных мышц, назначение препарата вальпроевой кислоты с 1/3 до 1 таблетки в течение 3 недель, после чего оксибутирата натрия по 10 мг в сутки в течение 10-15 дней, глицина по 0,1 мг 3 раза в день в течение 10-15 дней, альфа-токоферола ацетата по 100 мг 3 раза в день в течение 10 дней, таурина и фенилаланина по 1-2 капсулы 3 раза в день в течение 60 дней, аскорбиновой кислоты внутримышечно по 0,5 мг через день в течение 10 дней, пиродоксина и цианкобаламина внутримышечно по 1,0 мл через день в течение 10 дней, лецитина по столовой ложке 3 раза в день в течение месяца (RU 2232012 C1).

Недостатком данного способа является то, что он не учитывает широкий диапазон клинической вариабельности общей фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств, обусловленной разницей величин массы тела пациентов, строения и функции желудочно-кишечного тракта, а также объема циркулирующей крови в их организме. Недооценка этих обстоятельств снижает точность дозирования лекарств, эффективность и безопасность способа, поскольку способствует различной интенсивности всасывания лекарств в желудочно-кишечном тракте, созданию неопределенных концентраций препаратов в крови, преждевременному удалению лекарств из полости рта со слюной во время кашля и сплевывания слюны и мокроты, развитию побочных эффектов, возникновению неопределенных фармакологических эффектов и различной их выраженности в различных частях тела пациента на неопределенный период времени.

В связи с этим применение известного способа ведет к необходимости многократного ежедневного введения лекарств на протяжении 1-2-х месяцев, что исключает достижение лечебного эффекта от однократного введения лекарства.

Кроме этого, известный способ лечения основан на общем (резорбтивном) действии лекарств исключает прицельное введение локального миорелаксанта в жевательную мышцу, имеющую высокий гипертонус.

Помимо этого известный способ обладает низкой эффективностью и безопасностью лечения бруксизма у пациентов, величины массы тела у которых имеют существенное отличие от средних статистических показателей, а именно - от 70 кг, а величины объема циркулирующей крови имеют существенное отличие от средних статистических значении, а именно - 2,5 л, поскольку лекарства производятся в дозах, рассчитанных на введение людям, имеющим массу тела около 70 кг и величину объема циркулирующей крови около 2,5 л. Поэтому введение всем пациентам лекарств в одинаковой дозе без учета их массы тела, без учета объема циркулирующей крови ведет к созданию различной концентрации лекарства в крови, циркулирующей по общему кровеносному руслу. В связи с этим у людей с недостаточной массой тела (например, у карликов, у людей с кахексией или с отсутствием нижних конечностей и т.п. и т.д.) создаются условия для возникновения чрезмерно высокой концентрации препарата в кровеносном русле, то есть относительной передозировки препарата и острого отравления, что снижает безопасность лечения бруксизма. При этом у пациентов в случае относительной передозировки возможно появление головокружения, слабости во всем теле, тошноты, рвоты, диареи, гипертонии, либо гипотонии, нарушения ритма сердечной деятельности, почечной, печеночной, кишечной недостаточности, лихорадки, лейкоцитоза, а у беременных женщин возможно развитие эмбриотоксического и тератогенного действия лекарств на зародыш и плод. С другой стороны, у пациентов с увеличенной массой тела (например, при ожирении, гигантизме, отеках и др.) способ создает условия для развития относительной недостаточности дозирования лекарства из-за создания низкой его концентрации в крови, что снижает эффективность лечения бруксизма. При этом тонус жевательных мышц остается высоким, гипертонус мышц и миогенная боль в области лица устраняются поздно.

Указанный способ лечения бруксизма не предусматривает введение лекарственного средства в жевательную мышцу для достижения местного действия в ней и для исключения общего действия лекарства на весь организм, поскольку не содержит никакой информации о выборе «нужного» места для локального применения лекарства и об особенностях технологии введения лекарств в выбранную жевательную мышцу.

Помимо этого повторное введение лекарства через равные промежутки времени (около 6 часов) без учета выраженности фармакологических эффектов не обеспечивает развитие эффективного и безопасного резорбтивного действия препарата, поскольку не исключает передозировку и недостаточность лекарств. Дело в том, что у части пациентов из-за индивидуальных особенностей организма (например, в связи с наличием токсикомании, наркомании, алкоголизма, беременности, сахарного диабета и т.д.) период инактивации препарата может быть менее или более 6 часов. Поэтому повторное введение препарата 3 раза в день (то есть через каждые 6 часов) в случае инактивации его за более длительный период времени вызывает хроническое отравление вводимым лекарством, а в случае инактивации его за период, меньший 6 часов, ведет к возникновению периодов временной недостаточности медикаментозного влияния, к замедлению процесса нормализации тонуса жевательных мышц, к сохранению бруксизма, миогенной боли в области лица и к сохранению нарушения жевательной функции.

К тому же способ лишен критерия эффективности его применения.

Известен способ лечения невралгии тройничного нерва, включающий применение финлепсина и проведение 2-3 сеансов плазмофереза (RU заявка 94018543 А1).

Недостатком данного способа является низкая эффективность и безопасность вследствие низкой точности дозирования и введения лекарства, поскольку известный способ не предусматривает выявление жевательной мышцы, имеющей патологический гипертонус, визуализацию ее и контролируемое введение в нее лекарства с учетом индивидуального размера этой жевательной мышцы. Кроме этого способ исключает достижение местного релаксирующего действия лекарства в нужной мышце при исключении общего действия лекарства во всем организме пациента.

Кроме этого способ имеет низкую безопасность из-за сеансов плазмофереза, поскольку плазмоферез требует введения сосудистого катетера в вену, забор венозной крови и возврат ее в организм пациента, что угрожает здоровью и жизни пациента из-за флебита, тромбоза и тромбоэмболии вены и катетера (Ураков А.Л., Уракова Н.А., Касаткин А.А. Способ эффективного и безопасного применения внутривенных катетеров // Современные проблемы науки и образования. 2012. №4; URL: www.science-education.ru/104-6687 (дата обращения: 17.04.2012)).

К тому же способ лишен критерия эффективности его применения при передозировке вводимого лекарства.

Все это снижает эффективность и безопасность лечения бруксизма с помощью лекарственных средств, вводимых без контроля медикаментозного инфильтрирования мышц, находящихся в состоянии гипертонуса.

Цель изобретения - повышение эффективности, безопасности и точности за счет ультразвуковой навигации инъекционного введения раствора местного миорелаксанта в каждую мышцу с гипертонусом и последующего контролируемого рассасывания медикаментозного инфильтрата.

Сущность предлагаемого способа лечения бруксизма, включающего аппаратное определение тонического напряжения жевательных мышц, выявление среди них мышц, имеющих патологический гипертонус, инъекционное введение в каждую из них стандартного раствора ботулинического токсина А лантокса в суммарной разовой дозе до 100 ЕД, последующий контроль эффективности и безопасности введенного лекарства за счет последующего исследования в коже лица в области проекции этих мышц динамики локальной температуры с помощью инфракрасной термографии и амплитуды биопотенциалов с помощью поверхностной электромиографии на протяжении 3-х недель, заключается в том, что перед инъекцией дополнительно визуализируют с помощью УЗИ мышцу с патологическим гипертонусом, раствор перед введением подогревают до +37°C, инъекцию осуществляют поочередно в каждую мышцу под ультразвуковой навигацией, оценивают точность и правильность инъекции по ультразвуковой визуализации места локализации, размера и формы появляющегося в тканях медикаментозного инфильтрата, безопасность инъекции контролируют дополнительно с помощью УЗИ по длительности сохранения и рассасывания постинъекционного медикаментозного инфильтрата.

В предложенном способе за счет дополнительной визуализации с помощью УЗИ выбранной мышцы перед инъекцией и за счет осуществления внутримышечной инъекции раствора под контролем УЗИ обеспечивается высокая эффективность, безопасность и точность способа, поскольку этим конкретизируется локализация, форма и размер мышцы, а также процесс медикаментозного инфильтрирования ее раствором лекарственного средства. Дело в том, что инъекционная игла не видна внутри тканей при их проколе, а медикаментозный инфильтрат, образуемый вводимым водным раствором, виден с помощью УЗИ, поскольку в инфильтрированном водным раствором участке ткани изменяется ультразвуковая эхогенность.

Подогревание раствора лекарственного средства до температуры тела перед введением препарата повышает эффективность, безопасность и точность способа, так как за счет введения лекарства при температуре +37°C повышается его качество, поскольку температура лекарства является важной физико-химической характеристикой качества лекарств и влияет на их местное действие, особенно при инъекциях [6]. В заявленном способе инъекция раствора при температуре +37°C стандартизирует его местную фармакодинамику и фармакокинетику внутри мышцы, процесс медикаментозного инфильтрирования мышцы, рассасывания медикаментозного инфильтрата и всасывания лекарства в общее кровеносное русло. Кроме этого, инъекция препарата при температуре тела исключает формирование зоны локальной гипотермии внутри мышцы, что исключает развитие в ней внутримышечного кровотечения из-за холодовой гиперемии и гипокоагуляции крови при случайном и неведомом разрезе кровеносных сосудов рабочим концом инъекционной иглы [7].

6. Urakov A., Urakova N., Kasatkin A., Chernova L. Physical-Chemical Aggressiveness of Solutions of Medicines as a Factor in the Rheology of the Blood Inside Veins and Catheters. Journal of Chemistry and Chemical Engineering. 2014. - V. 8, N. 01. P. 61-65.

7. Ураков А.Л., Уракова Н.А., Юшков Б.Г., Шахов В.И., Забокрицкий Н.А. Кровоподтеки в местах инъекций возникают из-за разреза сосудов инъекционными иглами и разведения крови водными растворами лекарственных средств. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2010. №1 (28). С. 60-62.

Оценка точности и правильности инъекции посредством ультразвуковой визуализации места локализации, размера и формы появляющегося в тканях медикаментозного инфильтрата повышает эффективность, безопасность и точность способа, так как обеспечивает прицельное введение раствора только «в нужное» место, а именно только в выбранную мышцу. Причем ультразвуковая навигация инъекционного введения раствора лекарственного средства вплоть до завершения инъекции, а также вплоть до рассасывания медикаментозного инфильтрата, обеспечивает высокую точность и безопасность способа, так как обеспечивает медикаментозное инфильтрирование выбранной жевательной мышцы независимо от индивидуальных особенностей ее локализации, размеров и формы, а также независимо от места прокола и особенностей формирования медикаментозного инфильтрата. Кроме этого оценка посредством ультразвуковой визуализации длительности сохранения и рассасывания медикаментозного инфильтрата дополнительно обеспечивает локальную постинъекционную безопасность, исключая неведомую задержку рассасывания и развитие постинъекционного воспаления, некроза и абсцесса. Кроме этого ультразвуковая навигация и контролируемое инъекционное введение миорелаксанта в толщу мягких тканей лица исключает введение лекарства за пределы выбранной мышцы, в частности, в слюнную железу, в десну, в подкожно-жировую клетчатку и в другие клетчаточные ткани. Дело в том, что у некоторых пациентов мягкие ткани лица могут иметь существенное морфофункциональное отличие от средних статистических значений в связи с врожденными и приобретенными уродствами, ранениями, разрывами, злокачественными новообразованиями и другими болезнями. Наличие ультразвуковой навигации процесса медикаментозного инфильтрирования жевательной мышцы, находящейся в тоническом сокращении, обеспечивает точное инфильтрирование мышцы вводимым раствором миорелаксанта. При этом ультразвуковой контроль длительности сохранения и рассасывания медикаментозного инфильтрата повышает безопасность и точность способа, поскольку обеспечивает получение своевременной информации об особенностях локальной фармакокинетики раствора миорелаксанта и исключает его неправильное введение и всасывание.

Способ осуществляют следующим образом. Первоначально с помощью электромиографии определяют степень тонического напряжения жевательных мышц в области лица и выявляют среди них мышцы, имеющие патологический гипертонус. Вводят 1-8 мл изотонического раствора 0,9% натрия хлорида в ампулу с лиофилизированным порошком ботулинического токсина А, содержащего 100 ЕД лантокса, покачивают ампулу из стороны в сторону, добиваясь полного растворения порошка и получения прозрачного бесцветного раствора препарата, опускают ампулу в воду при +37°C и хранят в ней. Затем в срок до 60 минут дополнительно визуализируют с помощью УЗИ поочередно каждую выявленную мышцу, при этом производят инъекционное введение в нее раствора лекарственного средства под контролем УЗИ, оценивают точность и правильность инъекции по ультразвуковой визуализации локализации, размера и формы появляющегося в ней медикаментозного инфильтрата. Причем раствор вводят в мышцу под ультразвуковой навигацией вплоть до завершения инъекции. Ультразвуковую визуализацию медикаментозного инфильтрата продолжают вплоть до его полного рассасывания.

Пример. Пациентка К., 36 лет обратилась в стоматологическую клинику с жалобами на постоянный скрежет зубами во время сна и боли в области лица. При осмотре было установлено наличие следов травмы лицевой части черепа. Анамнез подтвердил, что 12 месяцев назад пациентка попала в дорожно-транспортное происшествие и получила механическое повреждение лицевой части черепа с переломами челюстей и с разрывами жевательных мышц. Аппаратное обследование пациентки выявило наличие у нее двухстороннего неравномерного гипертонуса жевательных мышц. На основании этих данных был поставлен диагноз «Миофасциальный болевой синдром с дисфункцией нижнечелюстного сустава. Бруксизм». Для лечения было решено применить известный способ. С помощью поверхностной электромиографии провели исследование амплитуды биопотенциалов, выявили, что в области проекции жевательных мышц амплитуда биопотенциалов имела значения в диапазоне 8300-8700 mV, что свидетельствует о наличии патологического тонического сокращения в мышцах. После этого ввели 2,5 мл изотонического раствора 0,9% натрия хлорида при +25°C в ампулу, содержащую 100 ЕД лиофилизированного порошка ботулинического токсина А лантокса, добились полного растворения препарата. Используя инсулиновый шприц, произвели инъекции его раствора по 30 ЕД в суммарной разовой дозе 60 ЕД в патологически напряженные жевательные мышцы правой и левой стороны лица. Через 3 суток провели первый контроль эффективности и безопасности введенного лекарства. Для этого исследовали динамику локальной температуры кожи лица с помощью инфракрасной термографии и амплитуды биопотенциалов с помощью поверхностной электромиографии. При этом было установлено, что чувство боли в правой половине лица незначительно уменьшилось, а в левой половине лица осталось прежним. Помимо этого в коже с правой стороны лица в области проекции жевательной мышцы температура уменьшилась по сравнению с исходной (замеренной до инъекции миорелаксанта) на 0,5°C, амплитуда биопотенциалов уменьшилась до 6550 mV, а с левой стороны лица в аналогичной области температура уменьшилась на 0,15°C, а амплитуда биопотенциалов осталась в пределах 8000 mV. На основании полученных данных было сделано заключение о мало эффективном лечении бруксизма из-за неправильного введения локального миорелаксанта в мышцу.

В связи с этим для лечения бруксизма было решено применить заявленный способ. С помощью поверхностной электромиографии провели исследование амплитуды биопотенциалов, выявили, что в области проекции жевательной мышцы слева значения амплитуды находились в пределах 8000 mV, справа - в пределах 6900 mV, что свидетельствует о наличии патологического тонического сокращения в них. После этого ввели 2,5 мл изотонического раствора 0,9% натрия хлорида при +25°C в ампулу, содержащую 100 ЕД лиофилизированного порошка ботулинического токсина А лантокса, добились полного растворения препарата и поместили ампулу в водяную баню при +37°C. Затем произвели дополнительно ультразвуковую визуализацию жевательной мышцы с патологическим гипертонусом слева. Ультразвуковое исследование проводили с использованием прибора экспертного класса ALOKA SSD - ALPHA 10 и стандартного датчика конвексного типа с частотой 3-7 МГц. Используя нагретый до +37°C инсулиновый шприц произвели под контролем УЗИ инъекцию нагретого до +37°C раствора в дозе 30 ЕД в патологически напряженную жевательную мышцу левой стороны лица. Во время инъекционного введения оценивали с помощью УЗИ точность и правильность инъекции по ультразвуковой визуализации места локализации, размера и формы появляющегося в тканях медикаментозного инфильтрата. Ультразвуковая навигация показала, что медикаментозный инфильтрат был локализован внутри выбранной жевательной мышцы, имеющей патологический гипертонус. Продолжающийся ультразвуковой мониторинг за динамикой состояния медикаментозного инфильтрата в мышце показал, что после завершения ведения в нее выбранной дозы лантокса инфильтрат сохранялся в неизменном состоянии около 2 секунд, а затем через 3 секунды полностью рассосался. На основании этих данных было сделано заключение о том, что внутримышечная инъекция в левую жевательную мышцу была произведена правильно, постинъекционного воспаления места инъекции не было. После этого произвели дополнительно визуализацию с помощью УЗИ жевательной мышцы с гипертонусом справа. Используя нагретый до +37°C инсулиновый шприц произвели под контролем УЗИ инъекцию нагретого до +37°C раствора в дозе 30 ЕД в патологически напряженную жевательную мышцу правой стороны лица. Во время инъекционного введения оценивали с помощью УЗИ точность и правильность инъекции по ультразвуковой визуализации места локализации, размера и формы появляющегося в тканях медикаментозного инфильтрата. Ультразвуковая навигация показала, что медикаментозный инфильтрат был локализован внутри выбранной жевательной мышцы, имеющей патологический гипертонус. Продолженный затем ультразвуковой мониторинг состояния медикаментозного инфильтрата в мышце показал, что после завершения ведения в нее выбранной дозы лантокса медикаментозный инфильтрат сохранялся в ней в неизменном состоянии около 2 секунд, а затем через 2 секунды полностью рассосался. На основании этих данных было сделано заключение о том, что внутримышечная инъекция в правую жевательную мышцу была произведена правильно, постинъекционного воспаления места инъекции нет.

Через 3 суток провели первый контроль эффективности и безопасности введенного лекарства. Для этого исследовали динамику локальной температуры кожи лица с помощью инфракрасной термографии и амплитуды биопотенциалов с помощью поверхностной электромиографии. При этом было установлено, что чувство боли в обеих сторонах лица уменьшилось. При этом в коже правой и левой стороны лица в области проекции жевательной мышцы температура уменьшилась по сравнению с исходной (замеренной до первой инъекции миорелаксанта) на 0,7 и 0,5°C, амплитуда биопотенциалов уменьшилась до 6000 и 6500 mV (соответственно). На основании полученных данных было сделано заключение о высокой точности дозирования и введения лекарства в жевательные мышцы с гипертонусом. Дальнейшее наблюдение за пациенткой показало отсутствие у нее внутритканевых кровотечений, гематом, очагов локальной гипо- и гипертермии, а также признаков внутрисосудистого введения и общего действия ботулинического токсина А лантокса. При этом кожа над жевательными мышцами сохраняла нормальный физиологический цвет и уровень теплоизлучения. Наблюдение за пациенткой и исследование динамики локальной температуры и биопотенциалов в коже лица в области проекции жевательных мышц показало, что через 21 день после точной внутримышечной инъекции раствора лантокса миофасциальный болевой синдром с дисфункцией нижнечелюстного сустава и бруксизм исчезли. Исчезла также локальная гипертермия и нормализовалась величина амплитуды биопотенциалов в коже лица в области проекции жевательных мышц в правой и левой половинах лица.

Таким образом, предложенный способ за счет ультразвуковой навигации и управления точностью дозирования, инъекционного введения раствора лантокса в жевательные мышцы и последующего контролируемого рассасывания медикаментозного инфильтрата в ней исключает введение лекарства мимо жевательной мышцы и неведомое развитие локальных постинъекционных осложнений.