СПОСОБ КЛИНИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВЕРОЯТНОСТИ НЕМАССИВНОЙ ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ У ПАЦИЕНТОК, ПРИНИМАЮЩИХ МЕНОПАУЗАЛЬНУЮ ГОРМОНОТЕРАПИЮ

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для клинического определения вероятности развития немассивной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациенток, принимающих менопаузальную гормонотерапию.

Препараты менопаузальной гормонотерапии (МГТ) в последние десятилетия получили широкое распространение во всем мире как средства, повышающие качество жизни в климактерический период женщины. К сожалению, препараты МГТ оказались не безопасны в отношении тромботических осложнений. Одним из них является немассивная тромбоэмболия легочной артерии - распространенная, но трудно диагностируемая сердечно-сосудистая патология, отличающаяся выраженным полиморфизмом клинических проявлений и отсутствием патогномоничных симптомов, зачастую протекающая под «маской» различных заболеваний. К основным причинам возникновения немассивной ТЭЛА относятся врожденные (антифосфолипидный синдром, дефицит антитромбина, дефицит протеина С, дефицит протеина S, мутация Лейдена, мутация гена протромбина G20210A, гипергомоцистеинемия и другие) и приобретенные нарушения гемостаза, нарушенная гемодинамика и повреждение сосудистой стенки, а прием препаратов МГТ повышает риск ТЭЛА в 2-9 раз. К сожалению, исследования на врожденные нарушения гемостаза не входят в стандарты обследования женщин, и их стоимость высока, поэтому необходимо получить всю информацию о состоянии гемостаза и гемодинамики пациентки из рутинных методов обследования, а также суммарном их анализе. Необходима настороженность врачей всех специальностей в отношении немассивной тромбоэмболии легочной артерии, особенно у женщин, принимающих гормональную терапию.

Одним из путей решения задачи повышения эффективности клинической диагностики ТЭЛА является клиническая оценка вероятности ТЭЛА, основанная на совокупной оценке факторов риска ТЭЛА и некоторых клинических признаков. Существует несколько способов оценки клинической вероятности развития ТЭЛА с помощью оценки факторов риска и клинических симптомов, которые используют балльную оценку вклада каждого признака. Наиболее известны шкалы Wells [4] и Geneva [5].

Наиболее распространено определение вероятности тромбоэмболии легочной артерии с помощью шкалы Уэллса (2001), согласно которой оценивают в баллах следующие показатели: клинические симптомы тромбоза глубоких вен нижних конечностей; ТЭЛА более вероятна, чем другие патологии; тахикардия >100 ударов/мин; иммобилизация или хирургическое вмешательство на протяжении последних 3 дней; тромбоз глубоких вен нижних конечностей или ТЭЛА в анамнезе; кровохарканье; онкологическая патология в настоящее время или давностью до 6 месяцев и по их сумме рассчитывают диагностический показатель. Данная шкала достаточно проста в использовании, но обладает рядом недостатков. Во-первых, не учитывает некоторые важные клинические проявления, такие как респираторные (одышка, неудовлетворенность вдохом, внезапно появившийся кашель или бронхообструктивный синдром), кардиальные (боль в грудной клетке, тахикардия) и неврологические (головокружение, слабость, потеря сознания) симптомы. Во-вторых, в качестве критерия упоминается низкая вероятность другого диагноза. Данный критерий является недостаточно четким и служит источником ошибок разного рода, при этом он оценивается максимальным числом баллов, что усиливает вероятность принятия ошибочного решения. Кроме того, данный способ не учитывает влияние таких факторов, как прием менопаузальной гормональной терапии и анализ изменений по данным рутинных (рентгенография, электрокардиография, допплер-эхокардиография) и лабораторных методов обследования.

Известны способы клинического определения вероятности тромбоэмболии легочной артерии у пациентов с синдромом слабости синусового узла, корригированного электрокардиостимулятором (Патент №2294150, опубликованный 22.02.07 ^[5]) и клинического определения вероятности тромбоэмболии легочной артерии у пациентов с атривентрикулярной блокадой, корригированной электрокардиостимулятором (Патент №2288641, опубликованный 10.12.2006. В основе данных способов также лежит использование шкал, в которых суммируются баллы оценки значимости факторов риска и клинических симптомов. Данные способы разработаны для повышения точности и информативности клинического определения вероятности ТЭЛА у конкретных категорий пациентов: пациентов с синдромом слабости синусового узла, корригированного электрокардиостимулятором и пациентов с атривентрикулярной блокадой, корригированной электрокардиостимулятором. Область применения известных способов ограничена, в силу чего они не могут быть применены для остальных категорий больных.

Наиболее близким к предлагаемому является является способ определения вероятности тромбоэмболии с помощью Женевской шкалы (2006), в котором в баллах оценивают следующие клинические данные: возраст >65 лет, тромбоз глубоких вен нижних конечностей или ТЭЛА в анамнезе, хирургическое вмешательство или перелом на протяжении последнего месяца, подозрение на тромбоз глубоких вен нижних конечностей (боль в одной конечности), кровохарканье, тахикардия ≥95 уд/мин, боль при пальпации вены + отек одной конечности. По сумме баллов оценивают клиническую вероятность тромбоэмболии легочной артерии.

Однако данный способ имеет следующие недостатки: область его применения ограничена, так как отсутствуют конкретные критерии для клинического определения вероятности немассивной ТЭЛА у пациенток, принимающих препараты менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Критерии известного способа не в полной мере проявляются у пациенток, принимающих МГТ, так как возраст старше 65 лет является уже неактуальным фактором, тромбоз глубоких вен нижних конечностей является противопоказанием для назначения МГТ, кровохарканье так же не является значимым фактором, так как немассивная ТЭЛА чаще проявляется одышкой и неудовлетворенностью вдохом, либо внезапно появившимся кашлем или бронхообструктивным синдромом. Кроме того, недостатками данных методов является отсутствие оценки параклинических показателей, сопутствующих, в том числе и ятрогенных, заболеваний (таких как антифосфолипидный синдром), также не оценивается конкретный фактор риска у женщин, такой как длительный бесконтрольный прием препаратов МГТ, увеличивающий риск возникновения ТЭЛА в 2-9 раз [1, 2].

Таким образом, выявление известным способом клинической вероятности ТЭЛА у пациенток, принимающих МГТ, не позволяет достоверно верифицировать диагноз при дальнейшем обследовании, так как первый этап диагностики - оценка клинической вероятности ТЭЛА - затруднен отсутствием критериев, в связи с чем снижается информативность и точность диагностики с использованием известного способа у пациенток, принимающих МГТ.

Новый технический результат - повышение точности и информативности способа

Для достижения нового технического результата в способе клинического определения вероятности немассивной тромбоэмболии легочной артерии у пациенток, принимающих менопаузальную гормональную терапию, определяют наличие или отсутствие ряда симптомов, далее, оценивают в баллах и рассчитывают диагностический показатель, причем, определяют следующие признаки: наличие факта приема средств менопаузальной гормональной терапии, появление на ЭКГ признаков легочного сердца оценивают 3 балла, наличие двух и более типичных для ТЭЛА респираторных и/или кардиальных и/или неврологических симптомов, появление одышки или усиление хронической одышки, чувство нехватки воздуха, боли в грудной клетке, кашель, кровохарканье, цианоз лица и шеи, бледность кожных покровов, ощущение сердцебиения, ощущение нарушения ритма сердца, давящие боли за грудиной, головокружение, общая слабость, нарушение координации движений, синкопальные состояния, потемнения в глазах, быстрая утомляемость, при этом в графу «баллы» записывают значение «4», если данное условие отсутствует «0», также наличие при допплер-эхокардиографии признаков нарушения функции правого желудочка оценивают в 3 балла, выявление при рентгенографии органов грудной клетки признаков легочного сердца оценивают в 4 балла, наличие наследственных или приобретенных нарушений гемостаза оценивают в 3 балла, наличие у пациенток хотя бы двух или более факторов риска в оценивают в 2 балла, появление признаков хронической венозной недостаточности за период применения менопаузальной гормональной терапии оценивают в 3 балла, наличие отклонений показателей от нормы любых двух и более из лабораторных показателей, таких как уровень гомоцистеина, наличие в крови маркеров антифосфолипидного синдрома, продукта дегидратации фибрина Д-димера выше 500 нг/мл, изменения со стороны свертывающей системы (коагуляционного и/или тромбоцитарного гемостаза) в графу «баллы» заносят значение «3»,если показатели в норму «0», наличие у пациентки метаболического синдрома оценивают в 1 балл, наличие двух и более факторов риска, таких как, возраст, хроническая венозная недостаточность, прием МГТ, возможное наличие антифосфолипидного синдрома оценивают в 2 балла, при этом, отсутствие какого-либо из перечисленных клинических признаков оценивают в 0 баллов, после чего проводят подсчет суммы баллов, и при сумме баллов более 19 определяют, соответственно, высокую, при сумме баллов от 13 до 18 балла - умеренную и при сумме баллов менее 12 -низкую клиническую вероятность тромбоэмболии легочной артерии.

Способ осуществляют следующим образом: у пациенток, принимающих менопаузальную гормонотерапию, выясняют анамнез и жалобы, особое внимание уделяют фармакологическому анамнезу по факту использования препаратов женских половых стероидов; проводят тщательный осмотр, обращая внимание на наличие и степень выраженности бледности кожных покровов, наличие и степень выраженности акроцианоза, цианоза губ, носогубного треугольника, частоту дыхательных экскурсий в минуту; проводят осмотр и пальпацию вен нижних конечностей, измерение их окружностей на уровне голеней, бедер; проводят рутинные клинические исследования (общий и биохимический анализы крови). Кроме того, исследуют систему гемостаза (определяют наличие в крови маркеров антифосфолипидного синдрома - волчаночного антикоагулянта, наличие в крови продукта деградации фибрина Д-димер, уровень гомоцистеина). Исследуют ЭКГ, сопоставляя с предыдущими исследованиями. При наличии изменений на кардиограмме (признаки перегрузки правого желудочка, такие как отклонение электрической оси сердца вправо, инверсия зубца Т в отведениях V1-V4, желудочковый комплекс типа QR в отведении V1, классический признак S1Q3T3 (синдром Мак Джинна-Уайта [4]) и полная или неполная блокада правой ножки пучка Гиса, высокого и заостренного зубца Р (P-pulmonale, признак перегрузки правого предсердия)) проводят допплер-эхокардиографическое исследование сердца (обращая внимание на признаки нарушения функции правого желудочка (его расширение и гипокинез, выбухание межжелудочковой перегородки в сторону левого желудочка), признаки легочной гипертензии, трикуспидальную регургитацию) и рентгенографию (обращая внимание на такие признаки, как симптом Флейшнера (высокое стояние купола диафрагмы на стороне поражения, расширение правых отделов сердца и корней легкого), признак Палла (расширение правой нисходящей легочной артерии), симптом Вестермарка (локальное обеднение сосудистого рисунка легкого). По показаниям назначают проведение вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких, которая выявляет участки гипо- или аперфузии легких. Обнаруженные признаки заносят в таблицу, в которой ведется подсчет баллов. При наличии факта использования средств менопаузальной гормонотерапии в графу «баллы» записывают значение «3», если данное условие отсутствует, записывается значение «0». При наличии двух и более типичных для ТЭЛА респираторных и/или кардиальных и/или неврологических симптомов (появление одышки или усиление хронической одышки, чувство нехватки воздуха, боли в грудной клетке, кашель, кровохарканье, цианоз лица и шеи, бледность кожных покровов, ощущение сердцебиения, ощущение нарушения ритма сердца, давящие боли за грудиной, головокружение, общая слабость, нарушение координации движений, синкопальные состояния, потемнения в глазах, быстрая утомляемость) в графу «баллы» записывают значение «4», если данное условие отсутствует, записывают значение «0». При появлении на ЭКГ признаков легочного сердца (синдрома Мак-Джина-Уайта (глубокий зубец S в I стандартном отведении, глубокий зубец Q и отрицательный зубец Т в III стандартном отведении), признаков полной или неполной блокады правой ножки пучка Гиса) в графу «баллы» записывают «3», если данное условие отсутствует, записывают значение «0». Выявление при допплер-эхокардиографии признаков нарушения функции правого желудочка (его расширение и гипокинез, выбухание межжелудочковой перегородки в сторону левого желудочка), признаков легочной гипертензии, трикуспидальной регургитации в графу «баллы» записывают значение «3», если данное условие отсутствует, записывают «0». При наличии у пациентки метаболического синдрома в графу «баллы» вносят значение «1», при отсутствии - «0». Затем проводят подсчет суммы баллов, и при сумме баллов более 19 определяют высокую, от 13 до 18 балла - умеренную и менее 12 баллов низкую клиническую вероятность тромбоэмболии легочной артерии.

Определение клинической вероятности немассивной ТЭЛА служит основанием для дальнейшей инструментальной диагностики ТЭЛА с целью ее подтверждения или исключения. При умеренной и высокой вероятности немассивной ТЭЛА инструментальная диагностика включает исследование перфузии и вентиляции легких методом перфузионной и вентиляционной сцинтиграфии легких, ангиопульмонографии, спиральной компьютерной ангиопульмонографии, чреспищеводной и трансторакальной эхокардиографии. Выбор дальнейших диагностических мероприятий и тестов зависит как от конкретных клинических условий, так и от диагностических возможностей клиники. При низкой клинической вероятности тромбоэмболии легочной артерии отказ от дальнейших диагностических тестов и антитромботической терапии безопасен для больного.

Пример 1

Пациентка К., 60 лет, в феврале 2005 года госпитализирована в кардиологическое отделение Томской областной клинической больницы. При поступлении предъявляла жалобы на сильную одышку при обычной ходьбе; постоянную неудовлетворенность вдохом; кардиалгию; подъем АД до 180-200/100 мм рт.ст. с отсутствием эффекта на гипотензивную терапию; отечность ног и резкое прогрессирование варикозной болезни; пресинкопальное состояние.

Из анамнеза: в течение десяти лет принимала препараты ЗГТ (вначале климен, затем фемостон).

Объективно: Состояние относительно удовлетворительное, питание повышено. Частота дыхания 20-22 в мин. Над легкими на фоне ослабленного дыхания слева прослушивается нежная крепитация. Граница относительной тупости сердца увеличена влево, ритм правильный, склонен к тахикардии в покое до 95-100 ударов в минуту. Акцент второго тона над аортой = акценту второго тона над легочной артерией. Над легочной артерией слышен небольшой систолический шум. АД 180/100 мм рт.ст. Со стороны нижних конечностей отмечаются признаки выраженной хронической венозной недостаточности слева и справа.

С учетом того, что была заподозрена немассивная ТЭЛА, больной проведены следующие исследования: электрокардиография, эхокардиография, рентгенография органов грудной клетки, коагулограмма, ультразвуковое исследование вен нижних конечностей, определение антикоагулянтов волчаночного типа, качественное определение уровня Д-димера.

На ЭКГ - тахикардия (95 ударов в минуту) на фоне признаков перегрузки правых отделов сердца (p-pulmonale), смещение переходной зоны в V₅-V₆. На эхокардиограмме - правый желудочек больше левого (размер левого желудочка в норме), незначительно увеличено правое предсердие, умеренно повышено давление в правом желудочке (25 мм рт.ст), трикуспидальный клапан структурно не изменен, небольшая регургитация. На рентгенограмме - релаксация купола диафрагмы слева, обеднение легочного рисунка, выбухание второй дуги по левому контуру сердечной тени. Коагулограмма - ортофенантролиновый тест 7,5, этаноловый тест положительный, Д-димер>500 нг/мл. Люпус - тест: возможно наличие «волчаночного антикоагулянта. Рекомендовано повторить анализ через 6 месяцев. Ультразвуковое исследование вен нижних конечностей: признаки посттромбофлебитического синдрома глубоких вен обеих голеней, стадия реканализации.

Проведено исследование согласно предлагаемому способу (табл.1 - см. Приложение). По сумме баллов (26) установлена высокая клиническая вероятность ТЭЛА, что послужило основанием для проведения перфузионной сцинтиграфии легких с 99mTc-«Макротех» активностью 185 МБК. На сцинтиграммах, выполненных в четырех проекциях, визуализировались оба легких. Отмечена общая гипоперфузия левого легкого, преимущественно его базальных отделов. Кроме того, имела место гипоперфузия области 5, 8 бронхолегочных сегментов обоих легких. Это, при отсутствии пневмофиброза в проекциях данных сегментов на рентгенограмме, послужило основанием для установления диагноза тромбоэмболии мелких и средних ветвей обеих легочных артерий, более выраженные слева.

Диагноз основной: Тромбоэмболия в системе мелких и средних ветвей легочной артерии. Подострое легочное сердце. Тромбофлебит глубоких и поверхностных вен у больной с варикозной болезнью вен голеней и хронической венозной недостаточностью на фоне длительного и бесконтрольного приема препаратов МГТ.

Диагноз сопутствующий: Гипертоническая болезнь II стадии, степень 3, риск III.

Проведено лечение, включающее фраксипарин по 0,6 мг/сут в течение 10 дней, затем перевод на оральные антикоагулянты (варфарин 5 мг в сутки под контролем MHO), отменен препарат менопаузальной гормональной терапии фемостон, назначена гипотензивная терапия. На этом фоне у пациентки исчезла одышка и кардиалгия, исчезли пресинкопальные состояния, снизилось АД до целевого, уменьшились явления хронической венозной недостаточности и купирован тромбофлебит.

Пример 2

Пациентка В., 54 года, госпитализирована в пульмонологическое отделение Томской областной клинической больницы с жалобами на одышку, сухой кашель, боль в левой половине грудной клетки, общую слабость. При поступлении: температура 37°, отмечается общая бледность, цианоз губ, число дыханий 28 в минуту, дыхание в нижних отделах левой половины грудной клетки ослаблено, сухие хрипы с обеих сторон, артериальное давление 115/85 мм рт.ст., тоны сердца приглушены, пульс 74 удара в минуту. Признаки хронической венозной недостаточности нижних конечностей.

В стационаре были проведены рентгенография органов грудной клетки, электрокардиография, допплер-эхокардиография. Рентгенологически выявлены признаки воспалительной инфильтрации нижней доли слева, плеврит (?). Общий анализ крови: лейкоциты 5,3×10 9/л, СОЭ 36 мм/ч. ЭКГ: Ритм синусовый, частота сердечных сокращений 74 в минуту, нормальное положение электрической оси сердца, умеренные изменения миокарда. Допплер-эхокардиография: повышено систолическое давление в правом желудочке, трикуспидальная регургитация I степени.

На основании вышеизложенных жалоб и результатов исследований был поставлен диагноз: Пневмония нижней доли левого легкого. Пациентке была проведена антибактериальная (оксациллин, цефалотин, перти), муколитическая (бромгексин), противовоспалительная (индометацин) и метаболическая терапия (рибоксин, алоэ, аскорбиновая кислота).

После проведенного лечения улучшения не наступило - сохранялась одышка, кашель, боль в грудной клетке. Кроме того, выяснилось, что пациентка в течение последних семи лет бесконтрольно принимала менопаузальную гормональную терапию (фемостон). Так как результаты проведенных исследований не позволяют исключить ТЭЛА, пациентке было проведено исследование согласно предлагаемому способу (табл.2 - см. Приложение). По сумме баллов (15) установлена умеренная клиническая вероятность ТЭЛА, что послужило основанием для проведения перфузионной сцинтиграфии легких с 99mTc-«Макротех» активностью 185 МБК. На сцинтиграммах, выполненных в четырех проекциях, визуализировались оба легких. Рисунок легочных полей изменен за счет гипо- и аперфузии 5, 8, 9 и 10 сегментов левого легкого. Это, при отсутствии пневмофиброза в проекциях данных сегментов на рентгенограмме, послужило основанием для установления диагноза тромбоэмболии мелких и средних ветвей левой легочной артерии.

Диагноз основной: Варикозная болезнь обеих нижних конечностей. ХВН обеих нижних конечностей.

Осложнение: Рецидивирующая тромбоэмболия в системе мелких и средних ветвей легочной артерии на фоне длительного и бесконтрольного приема препаратов МГТ.

Проведено лечение, включающее фраксипарин по 0,6 мг/сут в течение 10 дней, затем перевод на оральные антикоагулянты (варфарин 5 мг в сутки под контролем MHO), фенилин 30 мг в день, отменен препарат менопаузальной гормональной терапии фемостон. На этом фоне у пациентки исчезла одышка и боль в грудной клетке, уменьшились явления хронической венозной недостаточности и купирован тромбофлебит.

Предлагаемые критерии определения клинической вероятности тромбоэмболии легочной артерии у пациенток с климактерическим синдромом, принимающих препараты менопаузальной гормональной терапии, были подобраны на основании интерпретации данных ретроспективного анализа историй болезней пациенток с климактерическим синдромом при госпитализации в многопрофильные стационары лечебных учреждений по поводу «заболеваний-масок», под которыми часто скрывается ТЭЛА, а также на основании данных клинического наблюдения за больными, имеющими среднюю и высокую клиническую вероятность ТЭЛА, по предлагаемому методу.

Проанализированы 7 клинических случаев у женщин среднего возраста 53,0±4,24 года, средний срок приема препаратов составил от 3,78±3,44. При этом мы отмечали время, прошедшее от начала приема препаратов менопаузальной гормональной терапии, и сопоставляли его со временем первого возникновения жалоб в этот период, оценивали диагнозы и степень их обоснованности, возможные факторы риска ТЭЛА у каждого больного, данные клинических и параклинических методов обследования. Группой контроля послужили 10 женщин, которые не принимали МГТ и, соответственно, у них отсутствовали респираторные и кардиальные жалобы, лабораторные показатели были в норме. Все показатели вносили в базу данных. Для оценки вклада каждого из факторов и их взаимодействия применяли непараметрические критерии Хи-квадрат и точный критерий Фишера, что позволило выделить несколько рабочих алгоритмов определения клинической вероятности ТЭЛА с различными сочетаниями показателей и их балльной оценкой.

Клиническое наблюдение проводилось за 7 пациентками, у 4 определена высокая вероятность ТЭЛА, у 3 - умеренная вероятность ТЭЛА по предлагаемому способу. Шести пациенткам проводили электрокардиографию, допплер-эхокардиографию, рентгенографию органов грудной клетки и вентиляционно-перфузионную сцинтиграфию. При этом данные радионуклидного исследования сопоставляли с данными рентгенологической картины. Результаты проведенных исследований показали, что при высокой и средней вероятности по клинической симптоматике, диагноз ТЭЛА подтвердился у 6 из 7 человек.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет с наибольшей точностью диагностировать клиническую вероятность немассивной тромбоэмболии легочной артерии у пациенток, принимающих менопаузальную гормональную терапию, что является важным для повышения качества и продолжительности жизни и проведения наиболее адекватных и своевременных диагностических и лечебно-профилактических мероприятий у этой категории больных.

Источники информации, принятые во внимание при составлении описания

1. Anderson FA Jr, Spencer FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation. 2003 Jun 17; 107(23 Suppl 1):I9-16.

http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/107/23_suppl_1/I-9

2. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2008 Sep; 29(18):2276-315. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18757870?ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/Pages/acute-pulmonary-embolism.aspx

3. McGinn S, White PD (1935). «Acute cor pulmonale resulting from pulmonary embolism». J Am Med Assoc 104:1473-80.

4. Scott RC (July 1971). «The S1Q3 (McGinn-White) pattern in acute cor pulmonale: a form of transient left posterior hemiblock?». Am. Heart J. 82 (1): 135-7. PMID 5581712.

5. Способ клинического определения вероятности тромбоэмболии легочной артерии у пациентов с синдромом слабости синусового узла, корригированным электрокардиостимулятором: пат. 2294150 Рос. Федерация: А61В 10 / Посохов И.Н., Тюкалова Л.И., Попов С.В.; заявители и патентообладатели Посохов И.Н., Тюкалова Л.И., Видишева О.Н., Попов С.В. №2005117769/14; заявл. 08.06.2005; опубл. 27.02.2007, Бюл. №6.

6. Способ клинического определения вероятности тромбоэмболии легочной артерии у пациентов с атриовентрикулярной блокадой, корригированной электрокардиостимулятором: пат. 2288641 Рос. Федерация: А61В 10 / Тюкалова Л.И., Джураева Е.Р., Попов С.В., Посохов И.Н.; заявители и патентообладатели Тюкалова Л.И., Джураева Е.Р., Попов С.В., Посохов И.Н. №2005117770/14; заявл. 08.06.2005; опубл. 10.12.2006, Бюл. №6.