Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ 2-ОКСО-1,2-ДИГИДРОПИРИДИН-3,4-ДИКАРБОНИТРИЛОВ

Изобретение относится к области органической химии, а именно к области получения функционально замещенных пирид-2-онов, конкретно алкилзамещенных 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилов

где R¹=R²=CH₃; R¹=СН₃, R²=C₂H₅; R¹⁼CH₃, R²=C₃H₇; R¹+R²=(CH₂)₃; R¹+R²=(CH₂)₄; R¹+R²=(CH₂)₅; R¹+R²=(CH₂)₆; R¹+R²=(CH₂)₂CH(CH₃)CH₂; R¹+R²=(CH₂)₂CH[C(CH₃)₃]CH₂, которые могут найти применение в качестве противовоспалительных, обезболивающих, противораковых и кардиотонических лекарственных средств, а также как флуоресцентные метки и сенсоры.

Известен способ получения 6-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3,4-дикарбонитрила путем нагревания 6-метокси-3,4-дихлорхинолин-2(1Н)-она, 6-метокси-4-хлор-3-нитрохинолин-2(1H)-она, N-(6-метокси-2-оксо-4-хлор-1,2-дигидрохинолин-3-ил)ацетамида, 6-метокси-4-хлор-3-(пиперидин-1-ил)хинолин-2(1H)-она в среде диметилформамида с 4-толуолсульфинатом натрия и цианистым калием [6-Methoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3,4-dicarbonitriles, A Red Compound Class with Solvent and pH Independent Green Fluorescence Maxima. G.C. Enoua, G. Lahm, G. Uray, W. Stadlbauer, Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 51, nb. 2, 2014, p. 492-501].

Известен способ получения 3-арил-5-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6,7-дикарбонитрилов путем подкисления аммонийных солей, образующихся в результате реакции 5-амино-1-арил-1H-имидазол-4-карбимидоил цианида с метил цианацетатом в среде диметилформамида и ацетонитрила [The synthesis of imidazo[4,5-d]pyridines from a substituted imidazole and acyl or sulfonyl acetonitrile, M.E.A. Zaki, F.M. Proenca, Tetrahedron, 2007, vol. 63, issue 18, p. 3745-3753; New and Efficient Synthesis of Imidazo[4,5-b]pyridine-5-ones, M.E.A. Zaki, F.M. Proenca, B.L. Booth, Synlett, 2005, issue 16, p. 2429-2432].

Известен способ получения 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов путем взаимодействия соответствующего 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила в инертном органическом растворителе с водой в течение 1,5-2 часов при 75-80°С [RU 2475480 C07D 215/16, опубл. 20.02.2013].

Недостатками данных способов является использование труднодоступных реагентов и то, что они не позволяют получить алкилзамещенные 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилы.

Наиболее близким к заявленному решению является способ получения 5,6-замещенных 3,4-дициано-2(1H)-пиридонов (согласно номенклатуре эти соединения имеют называние 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилов). Способ заключается в обработке тетрацианокетонов формулы CH(CN)₂C(CN)₂CH(R′)C(O)(R) смесью ацетона и воды в присутствии катализатора пировиноградной кислоты при 20-25°С и процесс проводят 1-3 ч [SU 1168554 C07D 211/42; C07D 211/60, опубл. 23.07.85].

К недостаткам данного способа можно отнести труднодоступность исходного компонента, многостадийность и низкие выходы конечных соединений.

Задачей данного изобретения является разработка упрощенного способа получения алкилзамещенных 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилов, как известных, так и ранее неописанных в литературе, которые могут найти применение в качестве противовоспалительных, обезболивающих, противораковых и кардиотонических лекарственных средств, а также как флуоресцентные метки и сенсоры и которые могут расширить ассортимент средств данного назначения.

Техническим результатом является упрощение способа получения алкилзамещенных 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилов за счет малостадийности, доступности исходных компонентов и, как следствие, повышение выходов конечных соединений.

Технический результат достигается тем, что способ получения алкилзамещенных 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилов общей формулой (1)

где R¹=R²=CH₃; R¹=CH₃, R²=C₂H₅; R¹=CH₃, R²=C₃H₇; R¹+R²=(CH₂)₄; R¹+R²=(CH₂)₄; R¹+R²=(CH₂)₅; R¹+R²=(CH₂)₆; R¹+R²=(CH₂)₂CH(CH₃)CH₂; R¹+R²=(CH₂)₂CH[C(CH₃)₃]CH₂, согласно изобретению, характеризуется тем, что смесь, состоящую из диалкил или циклоалкил кетона, тетрацианоэтилена, 1,4-диоксана обрабатывают 90%-ой серной кислотой и перемешивают при температуре 60-70°С в течение 2-3 часов, после чего реакционную массу охлаждают и разбавляют водой для выделения конечного продукта.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с известными показывает, что в разработанном способе используются доступные исходные реагенты. В известном способе получения 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилов [SU 1168554] исходным реагентом являются тетрацианокетоны, образующиеся в результате реакции тетрацианоэтилена и кетонов. В предлагаемом способе 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилы синтезируют непосредственно из тетрацианоэтилена и кетонов, то есть отсутствует стадия выделения промежуточно образующихся тетрацианокетонов. Благодаря этому разработанный способ получения 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилов становится более доступным, малостадийным и повышаются выходы конечных продуктов.

Сущность изобретения представлена в примерах.

Пример 1. Способ получения 5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрила.

К раствору 0.32 г (2.5 ммоль) тетрацианоэтилена в 10 мл 1,4-диоксана добавляли 0.20 г (2.7 ммоль) бутан-2-она и 1 мл 90%-ой серной кислоты. Реакционную массу перемешивали при температуре 60-70°С в течение 2-3 часов. Затем охлаждали, прибавляли к 100 мл холодной воды. Выделившийся кристаллический осадок светло-желтого цвета отфильтровывали, промывали охлажденной водой и охлажденным пропан-2-олом. Сушили в вакуум-эксикаторе над CaCl₂. Выход 0.38 г (88%), т.пл. 265°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3242 (NH), 2224 (C≡N), 1656 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.15 с (3Н, СН₃), 2.35 с (3Н, СН₃), 13.31 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 173 (81) [М]⁺. Найдено, %: С 62.37; Н 4.02; N 24.35. C₉H₇N₃O. Вычислено, %: С 62.42; Н 4.07; N 24.27.

Пример 2. Способ получения 6-метил-2-оксо-5-этил-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо бутан-2-она используется пентан-2-он. Выход 0.40 г (85%), т.пл. 254-255°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3288 (NH), 2214 (C≡N), 1655 (С=O). Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.08 т (3Н, J 6.5, СН₃), 2.61 к (2Н, J 6.5, СН₂), 2.36 с (3Н, СН₃), 13.29 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 187 (67) [М]⁺. Найдено, %: С 64.20; Н 4.89; N 22.35. C₁₀H₉N₃O. Вычислено, %: С 64.16; Н 4.85; N 22.45.

Пример 3. Способ получения 6-метил-2-оксо-5-пропил-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо бутан-2-она используется гексан-2-он. Выход 0.43 г (86%), т.пл. 243-245°С (разл.). ИК спектр, ν, см^-1: 3271 (NH), 2223 (C≡N), 1659 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.93 т (3Н, J 7.3, СН₃), 1.50 секстет (2Н, J 7.5, СН₂), 2.38 с (3H, СН₃), 1.50 т (2Н, J 7.5, СН₂), 13.28 с (1H, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 201 (69) [М]⁺. Найдено, %: С 65.59; Н 5.48; N 20.96. C₁₁H₁₁N₃O. Вычислено, %: С 65.66; Н 5.51; N 20.88.

Пример 4. Способ получения 2-оксо-2,5,6,7-тетрагндро-1H-циклопента[b]пиридин-3,4-дикарбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо бутан-2-она используется циклопентанон. Выход 0.39 г (85%), т.пл. 227-229°С (разл.). ИК спектр, ν, см^-1: 3264 (NH), 2220 (C≡N), 1667 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.11 квинтет (2Н, J 7.5, СН₂), 2.81 т (2Н, J 7.5, СН₂), 2.19 т (2Н, J 7.5, СН₂), 13.58 с (1H, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 185 (96) [М]⁺. Найдено, %: С 64.89; Н 3.79; N 22.77. C₁₀H₇N₃O. Вычислено, %: С 64.86; Н 3.81; N22.69.

Пример 5. Способ получения 2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3,4-дикарбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо бутан-2-она используется циклогексанон. Выход 0.46 г (93%), т.пл. 266-267°С (разл.). ИК спектр, ν, см^-1: 3277 (NH), 2211 (C≡N), 1657 (С=O). Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.69-1.73 м (4Н, 2СН₂), 2.51-2.58 м (4Н, 2СН₂), 13.20 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 199 (100) [М]⁺. Найдено, %: С 66.43; Н 4.48; N 21.15. C₁₁H₉N₃O. Вычислено, %: С 66.32; Н 4.55; N 21.09.

Пример 6. Способ получения 2-оксо-2,5,6,7,8,9-гексагидро-1H-циклогепта[b] пиридин-3,4-дикарбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо бутан-2-она используется циклогептанон. Выход 0.49 г (92%), т.пл. 252-254°С (разл.). ИК спектр, ν, см^-1: 3214 (NH), 2223 (C≡N), 1668 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.56-1.64 м (4Н, 2СН₂), 1.74-1.78 м (2Н, СН₂), 2.69-2.73 м (2Н, СН₂), 2.76-2.80 м (2Н, СН₂), 13.31 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 213 (100) [М]⁺. Найдено, %: С 67.43; Н 5.16; N 19.82. C₁₂H₁₁N₃O. Вычислено, %: С 67.59; Н 5.20; N 19.71.

Пример 7. Способ получения 2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3,4-дикарбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо бутан-2-она используется циклооктанон. Выход 0.48 г (85%), т.пл. 289-291°С (разл.). ИК спектр, ν, см^-1: 3222 (NH), 2226 (C=N), 1662 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.34-1.42 м (4Н, 2СН₂), 1.58-1.69 м (4Н, 2СН₂), 2.74-2.78 м (2Н, СН₂), 2.83-2.87 м (2Н, СН₂), 13.25 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 227 (100) [М]⁺. Найдено, %: С 68.63; Н 5.81; N 18.45. C₁₃H₁₃N₃O. Вычислено, %: С 68.70; Н 5.77; N 18.49.

Пример 8. Способ получения 6-метил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3,4-дикарбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо бутан-2-она используется 4-метилциклогексанон. Выход 0.46 г (86%), т.пл. 203-205°С (разл.). ИК спектр, ν, см^-1: 3216 (NH), 2212 (C≡N), 1653 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.03 д (3Н, J 6.5, СН₃), 1.28-1.37 м (1Н, СНСН₃), 1.76-1.83 м (2Н, СН₂), 2.12-2.18 дд (1Н, J 10.4, 15.9, СН₂), 2.64-2.67 м (1H, СН₂), 2.68-2.71 м (2Н, СН₂), 13.15 уш. с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 213 (22) [М]⁺. Найдено, %: С 67.68; Н 5.26; N 19.56. C₁₂H₁₁N₃O. Вычислено, %: С 67.59; Н 5.20; N 19.71.

Пример 9. Способ получения 2-оксо-6-трет-бутил-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3,4-дикарбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо бутан-2-она используется 4-трет-бутилциклогексанон. Выход 0.58 г (92%), т.пл. 153-154°С (разл.). ИК спектр, ν, см^-1: 3253 (NH), 2215 (C≡N), 1671 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.92 с (9Н, t-Bu), 1.23-1.27 м (1Н, СН₂), 1.37-1.41 м (1Н, СН₂), 1.93-1.97 м (1Н, t-BuCH), 2.26-2.32 дд (1H, J 12.1, 15.5, СН₂,), 2.60-2.69 м (2Н, СН₂), 2.72-2.78 м (1Н, СН₂), 13.10 уш. с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 255 (16) [М]⁺. Найдено, %: С 70.66; Н 6.79; N 16.36. C₁₅H₁₇N₃O. Вычислено, %: С 70.56; Н 6.71; N 16.46.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить алкилзамещенные 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилы, в том числе и ранее неизвестные, которые могут найти применение в качестве противовоспалительных, обезболивающих, противораковых и кардиотонических лекарственных средств, а также как флуоресцентные метки и сенсоры.