СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОК С ГЕНИТАЛЬНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ

Изобретение относится к медицине, преимущественно к фтизиатрии и гинекологии.

Критериями эффективности лечения больных туберкулезом в настоящее время являются (Приказ МЗ РФ от 21.03.03. №109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации», приложение №6):

- исчезновение клинических и лабораторных признаков туберкулезного воспаления;

- стойкое прекращение бактериовыделения, подтвержденное микроскопическим и культуральным исследованиями;

- регрессия рентгенологических проявлений туберкулеза (очаговых, инфильтративных, деструктивных);

- восстановление функциональных возможностей и трудоспособности.

Учитывая неспецифический характер проявлений генитального туберкулеза, сходный с другими воспалительными гинекологическими заболеваниями: скрытое начало, волнообразное торпидное течение, отсутствие патогномоничных симптомов, субъективность клинических признаков (Зангиева З.А., Жученко О.Г., Габарник А.Е., Айдамирова P.M. Ранняя диагностика урогенитального туберкулеза у женщин репродуктивного возраста во фтизиатрической практике // Проблемы туберкулеза и болезней легких: материалы 9 съезда фтизиатров России. - М., 2011. - С. 149), отсутствие яркой манифестной клинической картины, в том числе отсутствие признаков воспаления по результатам методов общеклинического обследования, динамика клинических и лабораторных показателей не может служить основополагающим критерием эффективности лечения больных туберкулезом гениталий.

Бактериологические и гистологические методы далеко не всегда позволяют подтвердить диагноз внелегочного туберкулеза, при котором бактериовыделение обычно скудное и трудноуловимое: чувствительность посева, как правило, не превышает 3-5%, увеличиваясь до 30% в тяжелых случаях, при использовании нескольких видов питательных сред, строгом соблюдении условий и техники (Кульчавеня Е.В., Краснов В.А., Щербань М.Н. Избранные вопросы фтизиоурологии. - Новосибирск: Наука, 2010. - 142 с., [0,25] л. вкл.).

С целью оценки рентгенологических проявлений туберкулеза используется гистеросальпингография (ГСГ) - специальный рентгеноконтрастный (в полость матки вводится контрастное вещество с последующим выполнением рентгена) метод исследования для выявления проходимости маточных труб, определения анатомических изменений в полости матки, давно и широко применяемая во фтизиогинекологии (Внелегочный туберкулез / Под ред. Васильева А.В. - М.-СПб., 2000.; Фтизиатрия: национальное руководство / под ред. Перельмана М.И. - М., 2007. - 512 с.). При туберкулезном сальпингите рентгенологическая картина зависит от длительности заболевания и степени распространения процесса: тонкие, ригидные маточные трубы, запаянные ампулярные отделы, деформация маточной трубы в виде четок, курительной трубки, частичная или выраженная деформация полости матки в виде буквы «Т», трефы, указательного пальца, синехии, и т.д.) (Внелегочный туберкулез / под ред. Васильева А.В. - СПб., 2000. - 568 с.; Chavhan GB, Hira P, Rathod, et al. Femalegenital tuberculosis: hysterosal pingographicappearance. Br J Radiol 2004; 77:164-9). Несмотря на достаточную информативность - 70-80,6% (Фтизиатрия: национальное руководство / под ред. Перельмана М.И. - М., 2007. - 512 с.), применение ГСГ для оценки эффективности лечения через 2, 3, 6 месяцев у пациенток с генитальным туберкулезом ограничено, в связи с наличием у гонад самого высокого (0,25-0,2) (Александров Ю.А. Основы радиационной экологии: учебное пособие. - Йошкар-Ола, 2007) коэффициента радиационного риска, а также риском возможных побочных эффектов, осложнений и противопоказаний (ФЗ от 9.01.1996 г. Ν 3-ФЗ "О радиационной безопасности населения"; Лучевая диагностика в гинекологии: Руководство для врачей» / Под ред. Г.Е. Труфанова, В.О. Панова. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2008; Гинекология: национальное руководство под ред. В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И.Б. Манухина. - 2009).

Наступление беременности как критерий восстановления репродуктивной функции в течение 6 месяцев после завершения курса противотуберкулезной терапии отмечается до 34% (Олейник А.Н., Баринов B.C. Активный туберкулез женских половых органов с вовлечением в процесс брюшины // Проблемы туберкулеза. - 2003. - №10. - С. 42-43). На фоне проводимой специфической химиотерапии пациенткам с генитальным туберкулезом рекомендовано применение механической контрацепции, так как вынашивание беременности до завершения основного курса лечения противопоказано (Приказ Минздравсоцразвития России №736 от 3 декабря 2007 г. «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности»). Наступление беременности как критерий восстановления репродуктивной функции применять для оценки эффективности лечения в ходе проведения основного курса терапии не представляется возможным.

Технической задачей изобретения является повышение качества оценки эффективности противотуберкулезной терапии активного генитального туберкулеза у женщин в целях своевременной коррекции противотуберкулезной терапии.

Способ оценки эффективности противотуберкулезной терапии у пациенток с генитальным туберкулезом осуществляют следующим образом: применяют специфические иммунологические тесты, позволяющие оценить как клеточный, так и гуморальный иммунитет, при этом тесты применяют в 2 этапа:

- через 2-3 месяца по окончании интенсивной фазы основного курса противотуберкулезной терапии (60-90 доз противотуберкулезных препаратов) проводят 1-й контроль, который включает определение индекса стимуляции интерферона-гамма (ИФН-γ) с туберкулином очищенным (ППД-Л), определение уровней специфических иммуноглобулинов (IgA, IgM) к микобактерии туберкулеза (МБТ) методом иммуноферментного анализа (ИФА);

- 2-й контроль проводят через 6-11 месяцев после окончания основного курса противотуберкулезной терапии (интенсивная фаза от 2х до 4х месяцев - 60-120 доз ПТП + фаза продолжения 6-7 месяцев - 180-210 доз ПТП). В случае если индекс стимуляции ИФН-γ с ППД-Л по окончании интенсивной фазы основного курса противотуберкулезной терапии был выше 7,8 - контроль проводят только по ИФН-γ с ППД-Л. При условии, что оптическая плотность при IgM к МБТ по окончании интенсивной фазы основного курса противотуберкулезной терапии была более 0,600 - контроль проводят только по IgM к МБТ. При условии, что оптическая плотность при IgA к МБТ была более 0,450 - контроль проводят только по IgA к МБТ.

По результатам контрольных исследований рекомендуют:

- при сохранении специфических иммунологических показателей на том уровне, который был до начала проведения противотуберкулезной терапии, или их нарастание по окончании интенсивной фазы (2-3 месяца, 60-90 доз противотуберкулезных препаратов) - проводят коррекцию противотуберкулезной терапии (дополнительное введение резервных препаратов);

- при снижении после окончания интенсивной фазы (60-90 доз противотуберкулезных препаратов) специфических иммунологических показателей ниже уровня, существовавшего до начала проведения противотуберкулезной терапии - коррекцию не проводят;

- при снижении специфических иммунологических показателей и сохранении уровня активности туберкулеза по окончании основного курса противотуберкулезной терапии (интенсивная фаза 2-3 месяца - 60-90 доз ПТП + фаза продолжения 6 месяцев - 180 доз ПТП) проводимая противотуберкулезная терапия считается неэффективной, показана ее коррекция и продление;

- при снижении специфических иммунологических показателей ниже уровня активности туберкулеза (восстановление до нормы: индекс стимуляции ИФН-γ с ППД-Л ниже 7,8; оптическая плотность при IgM к МБТ менее 0,600; оптическая плотность при IgA к МБТ менее 0,450) после окончания основного курса противотуберкулезной терапии (интенсивная фаза 60-90 доз ПТП + фаза продолжения 180 доз ПТП) проводимая противотуберкулезная терапия считается эффективной и законченной.

Проведено простое проспективное исследование на базе Клинического противотуберкулезного диспансера №4 (КПТД №4) г. Омска. Критерии включения в исследование - информированное согласие, репродуктивный возраст, бесплодие; критерии исключения - туберкулез органов дыхания, генерализованный и полиорганный туберкулез, злокачественные новообразования, наркозависимость и алкоголизм. В исследование включено 53 пациентки (основная группа) с установленным диагнозом «генитальный туберкулез» (ГТ), закончивших основной курс этиотропного специфического противотуберкулезного лечения, проходивших стационарное и амбулаторное лечение в КПТД №4. Диагноз ГТ верифицирован выделением культуры МБТ в менструальной крови методом посева, обнаружением ПЦР МБТ в соскобе эндометрия по 7,5%, гистологически 18,8%, получением эффекта от проводимой в течение 2-3 месяцев тест-терапии противотуберкулезными химиопрепаратами (Η, Ζ, E, Pt) 66% пациенток. Всем пациенткам проводилось специфическое иммунологическое исследование, был установлен активный туберкулезный процесс у 37,8% по высокому уровню ИФН-γ с ППД-Л, у 35,8% по высокому уровню результатов ИФА к МБТ (IgA, IgM), и у 26,4% по высокому уровню ИФН-γ с ППД-Л совместно с высоким уровнем результатов ИФА к МБТ (IgA, IgM). Группу сравнения составили 30 женщин с установленным ГТ без проведения иммунологического исследования, находящиеся под наблюдением с 2008 по 2010 гг. Контроль за противотуберкулезной терапией осуществляли традиционными методами (клиническое и бактериологическое исследование). Всем женщинам (основной и группы сравнения) при установлении ГТ была назначена противотуберкулезная терапия по I режиму химиотерапии (основными противотуберкулезными препаратами).

Все пациентки основной группы по результатам 1-го контрольного иммунологического исследования были разделены на 2 группы. При снижении специфических иммунологических показателей ниже уровня до начала проведения противотуберкулезной терапии сохранили I режим химиотерапии - 31 (62,2%) (1-я группа). Среднее значение у пациенток данной группы специфического IgA составило 0,286±0,03 ОП сыворотки, специфического IgM - 0,403±0,06 ОП сыворотки. При сохранении специфических иммунологических показателей на уровне до начала проведения противотуберкулезной терапии или их нарастание пациенток перевели на IIБ режим (к основным противотуберкулезным препаратам были добавлены резервные) - 22 (37,8%) (2-я группа). Среднее значение специфического IgM у пациенток 2-й группы составило 0,739±0,12 ОП сыворотки и имело статистически значимое отличие от аналогичного показателя пациенток 1-й группы (р=0,019). В 1-й группе женщины получали лечение противотуберкулезными препаратами (ПТП) по I режиму химиотерапии: интенсивная фаза 60-90 доз 4 ПТП, фаза продолжения 2 ПТП 120-180 доз, длительность терапии составила 8,4±0,27 месяцев на фоне патогенетической, в том числе местной, терапии в условиях стационара и амбулаторно. Во 2-й группе пациентки получали лечение специфическими препаратами по IIБ режиму химиотерапии: интенсивная фаза 90 доз 5-6 ПТП, фаза продолжения 2-3 ПТП 120-180 доз, длительность лечения составила 10,46±0,41 месяцев на фоне патогенетической, в том числе местной терапии, что имело статистически значимое превышение аналогичного показателя 1-й группы (t=4,329, р=0,000).

По результатам 2-го контроля по окончании основного курса комплексного лечения в группе пациенток, получавших лечение по IIБ режиму химиотерапии, отмечено статистически значимое снижение IgM, среднее значение которого составило 0,265±0,04 ОП сыворотки (парный критерий Стьюдента t=4,674, р=0,002). У 4 (18,2%) пациенток - сохранение уровня активности по результатам ИФН-γ с ППД-Л.

По результатам 2-го контроля в группе пациенток, получавших лечение по I режиму химиотерапии, после окончания лечения сохранились повышенными специфические иммунологические показатели у 7 (22,5%) женщин (у 3 пациенток отмечено превышение уровня специфического IgM, отражающего активность туберкулеза, у 4 - сохранение уровня активности по результатам ИФН-γ с ППД-Л согласно патенту).

Таким образом, при проведении терапии основными противотуберкулезными препаратами (при отсутствии необходимости коррекции противотуберкулезной терапии) эффективность лечения согласно данным исследования составила 77,5%. При своевременной коррекции противотуберкулезной терапии (введение резервных препаратов) отмечено повышение эффективности до 81,8%.

Пациентки группы сравнения, проходившие лечение по поводу туберкулеза гениталий в 2008-2010 гг., получали в 93% (28) случаев химиотерапию по I режиму в течение 7,53±0,2 месяцев (уровень статистически значимых различий p<0,05 при сравнении 1 и 2 подгруппы основной группы с группой сравнения). Смена режима лечения проведена 2 пациенткам группы сравнения в связи с непереносимостью препаратов. По окончании интенсивной фазы химиотерапии женщины группы сравнения получали стандартное физиолечение без иммунологического контроля и коррекции.

По окончании основного курса терапии у пациенток исследуемых групп была оценена эффективность лечения по клиническим, лабораторным, рентгенологическим показателям, а также восстановлению репродуктивной функции (табл. 1).

Все пациентки основной группы (53), так же как и группы сравнения (30) отметили улучшение общего самочувствия. В основной группе снижение температуры тела до нормальных значений отмечено у 34 женщин (85%), исчезновение болевого синдрома у 42 (91%). В группе сравнения у пациенток исчезновение болевого синдрома и снижение температуры тела до нормальных значений отмечено в 71% (20) и 68% (17) (p≤0,05) случаев соответственно. У 75% (15) женщин, проходивших лечение в 2011-2012 гг., предъявлявших жалобы на нарушение менструального цикла, менструальная функция восстановилась, в отличие от пациенток группы сравнения, где восстановление менструального цикла произошло лишь у половины пациенток (9) (р=0,036). На фоне проводимой терапии у пациенток основной группы отмечено статистически значимое снижение чувствительности к туберкулину по сравнению с пациентками группы сравнения (р=0,003). У 11 (38%) пациенток, проходивших лечение в 2011-2012 гг. отмечена положительная динамика при проведении контрольной ГСГ: восстановилась проходимость маточных труб - 35%, уменьшились проявления спаечного процесса в малом тазу. В группе сравнения оценить данный показатель не представляется возможным, т.к. зачастую по окончании терапии контрольная ГСГ не проводилась.

После завершения основного курса химиотерапии в течение 2-12 месяцев наступила беременность у 16 пациенток основной группы (30,2%): 7 (22,5%) женщин, планирующих реализовать репродуктивную функцию в 1-й группе, у 9 (40,9%) во 2-й (χ²=1,274, р=0,259). У пациенток группы сравнения беременность наступила лишь в 13,3% (4) случаев, что имело статистически значимые различия с пациентками основной группы (χ²=4,974, р=0,026).

Пример 1. Пациентка Т., 36 лет, обратилась в КПТД №4 с жалобами на вторичное бесплодие (7 лет), частые обострения хронического аднексита, похудение, слабость, утомляемость, субфебрильную температуру в течение 1 года. Эпид. анамнез: родственница состояла на учете в ПТД, получала XT ПТП.

Флюорография ОГК - без патологии. Реакция Манту-папула 20 мм, диаскинтест папула 20 мм. ЛФД 31,9. OAK, ОАМ - без патологии. КУМ №3 моча скопия, посев - отрицательны. Посевы менструальной крови №3 отрицательны. УЗИ - кальцинаты в миометрии, признаки спаечного процесса. Обзорная рентгенограмма органов малого таза (ОМТ) - без патологии. ГСГ - матка треугольной формы, смещена вправо, дефектов наполнения нет, правая маточная труба частично проходима, левая непроходима, на обеих трубах положителен «симптом четок». ИФА - Ig А 0,364 (N), Ig M 0,438 (Ν), Ig G 0,432 (Ν). РБТЛ+ФГА - 13191, с ППДЛ 5,2, интерферон-гамма с ППДЛ 963, ИС 20,06. Представлена на ЦВКК, взята на учет по 1 Агр. ДУ. с диагнозом: Туберкулез гениталий. Хронический двухсторонний туберкулезный сальпингоофорит, ф. инфильтрации. 1А, МБТ (-). Вторичное бесплодие. СПОМТ. Выполнен контроль иммунологических показателей через 2 месяца интенсивной фазы: нарастание в динамике РБТЛ+ППДЛ 20,4, интерферон-гамма с ППДЛ 3762, ИС 49,5. Полученные лабораторные показатели на фоне отсутствия положительной клинической динамики (сохранялись жалобы на субфебрилитет, слабость, болевой синдром) расценены как неэффективное лечение. Режим химиотерапии заменен на IIБ (основные и резервные противотуберкулезные препараты), интенсивная фаза продлена на 90 доз на фоне патогенетической терапии, рассасывающей терапии, физиолечения (магнит №20, электрофорез с магнезией №15, ультразвук с лидазой №10 на область придатков). В ходе лечения проведено контрольное обследование OAK, ОАМ б/ос, показатели БХ в норме, ЛФД 32, IgA 0,147, Ig M 0,245, IgG 0,187. РБТЛ+ФГА 14589, с ППДЛ 25,6, интерферон-гамма с ППДЛ 3250, ИС 23,4. Переведена на ФП (3 ПТП) на 3 месяца с последующим приемом двух препаратов, включая профилактический противорецидивный курс. Проходила санаторно-курортное лечение в «Глуховская» (кислородный коктель, фиточай, ручной массаж, алое, диклофенак, димексид в микроклизмах, СМТ с димексидом на область придатков, ультразвук с лидазой на область придатков, гирудотерапия). Пациентка отметила положительный эффект лечения - прибавила в весе, нормализовалась температура тела, исчезла утомляемость, купировался болевой синдром. Обследование после приезда: St. genitalis: НПО сформированы правильно, оволосение по женскому типу, в зеркалах: шейка матки без видимой патологии; бимануально: тело матка по центру, обычных размеров, безболезненно при пальпации, ограниченно подвижно, придатки справа не определяются, слева придатки не определяются, спайки в области сводов умеренно выраженные, свод справа несколько укорочен.

OAK, OAM, БХ-б\ос, проба Манту - Π-17, диаскинтест г-8, ЛФД 25,6. Пациентке выполнено контрольное ГСГ-маточные трубы заполняются контрастом на всем протяжении, свободно проходимы, контраст определяется в брюшной полости с обеих сторон, отмечен «волнистый» контур левой маточной трубы. На фоне прегравидарной подготовки через 3 месяца наступила желанная беременность (в ходе лечения применяла барьерный метод контрацепции). Пациентка планирует вынашивание беременности.

Пример 2. Пациентка Ж., 33 лет, обратилась в КПТД №4 5.07.10 с жалобами на первичное бесплодие (5 лет), тянущие боли внизу живота, нарушение менструального цикла по типу олигоаменорреи (редкие менструации в течение 5 лет), слабость, утомляемость, частые респираторные заболевания. Эпид. анамнез: контакт с больным туберкулезом органов дыхания сотрудником.

Флюорография ОГК - легочная ткань без патологии, оперированное сердце. Реакция Манту - п-16, диаскинтест отрицательный. ЛФД коэффициент 19,2. OAK, OAM - без патологии. КУМ №3 моча скопия, посев - отрицательны. Посевы менструальной крови №3 отрицательны. УЗИ - хронический аднексит, признаки спаечного процесса. ГСГ - матка треугольной формы, дефектов наполнения нет, удлинен истмико-цервикальный отдел, маточная труба справа - «симптом четок», частично проходима, слева признаки перисальпингита, проходима для контраста. РБТЛ+ФГА - 18032, ИС РБТЛ с ППДЛ 6,4, интерферон-гамма с ППДЛ 594, ИС интерферон-гамма с ППДЛ 4,91. ИФА: Ig А 0,381 (N), Ig M 0,788 (↑), Ig G 0,219 (Ν). Представлена на ЦВКК, взята на учет по 1 Агр. ДУ. С диагнозом: Туберкулез гениталий. Хронический двухсторонний туберкулезный сальпингоофорит, 1А, МБТ (-), фаза инфильтрации. Первичное бесплодие. СПОМТ. Назначена XT по 1 режиму на фоне патогенетической терапии в амбулаторных условиях (от госпитализации отказалась). На фоне приема ПТП появились токсические побочные эффекты (тошнота, тяжесть в правом подреберье, боль в эпигастрии, рвота) при введении в схему приема препаратов пиразинамида. БХ АЛАТ 84,7(до 40 ед), АСАТ 79,4 (до 40 ед). Пациентка от госпитализации категорически отказалась. В амбулаторных условиях при временной отмене ПТП проводилось лечение гепатопротекторы, антиоксиданты, витамины, инфузионная дезинтоксикацинная терапия в условиях дневного стационара, сорбенты, антигистаминные препараты. Продолжила лечение 3 ПТП (изониазид, этамбутол, рифампицин) до 29.04.11 (82 дозы), когда препараты вновь были отменены в связи с повторной токсической реакцией: АЛАТ 1,5 (0,7 ммоль/л), АСАТ 0,85 (0,7 ммоль/л), клинически тошнота, боли в эпигастрии, правом подреберье. Лечение проводилось амбулаторно под контролем динамики клинико-лабораторных показателей (от госпитализации отказалась). Выполнен контроль иммунологических показателей: ИФА нарастание в динамике Ig M 1,087 (↑), РБТЛ+ФГА (11.05.11) 19391, РБТЛ+ППДЛ 4,3, интерферон-гамма с ППДЛ 104, ИС 0,74. Полученные лабораторные показатели на фоне отсутствия положительной клинической динамики (жалобы на субфебрилитет, слабость, болевой синдром) расценены как неэффективное лечение. Режим химиотерапии заменен на IIБ (основные и резервные противотуберкулезные препараты), интенсивная фаза продлена до 150 доз на фоне патогенетической терапии, рассасывающей терапии, физиолечения (магнит №20, электрофорез с натрия тиосульфатом №15, ультразвук с вольтареном №10 на область придатков). В ходе лечения проведено контрольное обследование ОАК, ОАМ б/ос, показатели БХ в норме, ЛФД 24,08, IG M 0,943. Переведена на фазу продолжения (ФП) 3 ПТП 60 доз, затем на 2 ПТП до 180 доз. Прием препаратов сочетался с интенсивным курсом физиотерапевтических методов лечения в ФГУ центре реабилитации «Омский» (ручной гинекологический массаж, родоновые процедуры, грязелечение, бассейн, кислородный коктель, УЗ с гидрокоритзоном). Пациентка отметила положительный эффект лечения - прибавила в весе, нормализовалась температура тела, исчезла утомляемость, слабость, тянущие боли внизу живота. Положительная динамика отмечена и в лабораторных показателях: проба Манту - папула 13 мм, диаскинтест - отрицательный, БХ показатели в норме, иммунологические показатели: Ig А 0,169 (N), Ig M 0, 092 (Ν), Ig G 0,254 (Ν)

St. genitalis: НПО сформированы правильно, оволосение по женскому типу, в зеркалах: шейка матки без видимой патологии; бимануально: матка anteflexio-versio, обычных размеров, безболезненна при пальпации, подвижна, придатки слева не определяются, безболезненны, справа уплотнены, свод справа несколько укорочен, выделения светлые. Через 4 месяца на фоне прегравидарной подготовки наступила желанная беременность (в ходе лечения применяла барьерный метод контрацепции). Пациентка планирует вынашивание беременности.

Технический результат: разработанный способ оценки эффективности противотуберкулезной терапии активного генитального туберкулеза у женщин позволил повысить качество противотуберкулезной терапии (при своевременной коррекции) и ее эффективность при внелегочном туберкулезе. При проведении терапии основными противотуберкулезными препаратами (при отсутствии необходимости коррекции противотуберкулезной терапии) - повышение эффективности до 77,5%, при коррекции противотуберкулезной терапии (введение резервных препаратов) - повышение эффективности до 81,8%.