СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА НЕ УВЕЛИЧЕННЫХ ЯИЧНИКОВ

Изобретение относится к медицине, а именно к способам диагностирования с использованием ультразвуковых (УЗ) волн, в частности к способам обнаружения органических изменений в организме, и может быть использовано для определения эффективности консервативного лечения рака не увеличенных яичников по изменению объема пораженного большого сальника.

Известно, что рак яичников характеризуется плохой выявляемостью на ранних стадиях, быстрым течением и ранним метастазированием. Чаще всего опухоль выявляется в III-IV стадии. В этих стадиях опухоль быстро метастазирует (нередко диагностируется уже при наличии метастазов), инфильтрирует смежные органы и характеризуется чрезвычайно злокачественным течением с плохим прогнозом.

Опухоли яичников представляют собой одну из самых разнородных групп в отношении гистогенеза и морфологического строения среди всех новообразований женской репродуктивной системы.

В последние годы одно из ведущих мест в диагностике патологии органов малого таза занимает ультразвуковое исследование (УЗИ). Метод позволяет наиболее точно определить взаимоотношение опухоли со смежными органами, со стенкой малого таза, выявить жидкость, осуществить контроль при проведении пункции образований, а также своевременно выявить рецидив, что важно для успешного лечения. УЗИ органов малого таза в ряде ситуаций может дать существенную информацию об опухолевой патологии, о состоянии соседних органов и тканей.

Имеется ряд работ, посвященных УЗ диагностике патологии яичников.

Известна работа Стецюк Е.Л. - УЗ диагностика рецидивов рака яичников (ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава», дис. канд. мед. наук, 2008, 120 с.), а также работа Синициной М.Е. - Роль УЗ томографии в предоперационном стадировании и оценке эффективности лечения рака яичников (дис. канд. мед. наук, РАМН ОНЦ им. Н.Н. Блохина, 2007 г. 140 с.). В указанных работах подробно разработана и описана методика УЗИ и ее эффективность в предоперационном стадировании и оценке эффективности проводимой противоопухолевой терапии, а также в выявлении рецидивов рака яичников. Однако авторы указывают на трудности в динамической оценке эффективности химиотерапии рака не увеличенных яичников, поскольку в процессе лечения размеры яичников почти не изменяются.

Наиболее близким к заявляемому способу по совокупности существенных признаков является способ УЗ диагностики индивидуальной чувствительности резидуальных опухолей яичников к химиотерапии (RU 2239362). Известный способ заключается в том, что до операции выполняют комплексное УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Затем проводят трансабдоминальное УЗИ органов малого таза, выявляют локализацию, размеры, структуру опухолей яичников, взаиморасположение к смежным органам малого таза. Далее осуществляют допплерографию, допплерометрию при трансабдоминальном доступе сканирования, уточняют особенности магистральной гемодинамики и опухолевой ангиоархитектоники. После опорожнения мочевого пузыря выполняют трансвагинальную эхографию в В-режиме, допплерографию, допплерометрию в стандартизированных режимах. Далее интраоперационно для каждой больной устанавливают индивидуальные зоны резидуальных опухолей. Затем на разных этапах противоопухолевой химиотерапии производят УЗ комплексный мониторинг в том же объеме, что и до операции, дополняя прицельной топической объективизацией состояния резидуальных опухолей. По количеству цветовых лоскутов при цветном доплеровском картировании и энергетическом кодировании оценивают эхогенность, эхоструктуру, интенсивность васкуляризации, проводят сопоставление с результатами предыдущих УЗИ протоколов. Выбран в качестве прототипа.

Авторы известного способа подробно описывают и оценивают возможности УЗ диагностики при распространенном раке яичников. Однако в данной работе не уделено внимание раку не увеличенных яичников и метод, предложенный авторами, не может быть использован для решения поставленной задачи потому, что яичники малы, кровоток в них регистрируется крайне трудно или не регистрируется совсем. К недостаткам метода относится также то, что при осмотре в динамике у этих больных размеры яичников и кровоток в них практически не меняются. Авторы сравнивают результаты своего первичного УЗИ с данными ревизионной лапаротомии, что отодвигает начало противоопухолевой терапии рака яичников, в среднем, на 2-3 недели. Для данной категории больных запоздалое начало специфического лечения может, в ряде случаев оказаться фатальным.

Таким образом, несмотря на значительное развитие УЗИ органов малого таза, на сегодняшний день не найдено обобщающих работ, посвященных возможности использования УЗ метода в оценке эффективности противоопухолевой терапии при раке не увеличенных яичников, в частности при динамическом наблюдении у данной категории больных. Практически не изучены возможности использования математических моделей для оценки качества и эффективности консервативной противоопухолевой терапии при раке не увеличенных яичников.

Заявляемое изобретение направлено на решение задачи определения эффективности консервативного лечения рака не увеличенных яичников.

Использование в клинической практике заявляемого способа позволяет достичь нескольких технических (лечебных) результатов:

- информативность,

- объективизация,

- сокращение продолжительности исследований.

Указанные технические (лечебные) результаты при осуществлении изобретения достигаются за счет того, что так же, как в известном способе, осуществляют УЗИ органов малого таза и определяют распространенность вторичных метастатических изменений.

Особенность заявляемого способа заключается в том, что определяют местонахождение нижнего и боковых краев пораженного большого сальника, с помощью стандартного датчика для абдоминальных исследований с рабочей частотой 3,5 МГц получают серию параллельных срезов в режиме панорамного сканирования от правого до левого краев большого сальника с шагом - 0,5 см, от нижней поверхности поперечной ободочной кишки до нижнего края визуализируемого измененного большого сальника. С помощью программы для измерения площади образований неправильной формы, заложенной в аппарате, измеряют площадь среза большого сальника на каждом из выполненных сканов, определяют объем большого сальника - V_prim. На этапах динамического наблюдения в процессе консервативной противоопухолевой терапии повторяют предыдущий порядок исследований, определяют объем большого сальника V_bis, вычисляют коэффициент эффективности K_eff противоопухолевой терапии по формуле

где

- K_eff - коэффициент эффективности противоопухолевой терапии,

- V_bis - объем большого сальника на этапах динамического наблюдения в процессе консервативной противоопухолевой терапии,

- V_prim - объем большого сальника до начала курса консервативного лечения, и при K_eff=100% - большой сальник после терапии не визуализируется - определяют полный ответ опухоли на терапию; при K_eff, равном или превышающем 50% - частичный ответ; при K_eff менее 50%, но более 25% - минимальный ответ; при K_eff менее 25%, отсутствии новых очагов поражения - стабилизацию.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Для лечения рака яичников в настоящее время одним из основных методов, наряду с хирургическим, является химиотерапия. Существенным вопросом для планирования тактики лечения у каждой конкретной пациентки является вопрос об эффективности конкретных схем химиотерапии. Для ответа на этот вопрос разработана методика определения K_eff, позволяющая оценить эффективность конкретных схем химиотерапии на основании изменения объема патологически измененного большого сальника. Чаще всего исследуют динамику изменения объема опухолево пораженных яичников и/или видимых метастатических очагов. Однако у части больных размеры яичников, несмотря на их опухолевое поражение, остаются в пределах нормы и не меняются в процессе химиотерапии. В такой ситуации возникают трудности в определении эффективности химиотерапии, т.к. нет стандартного объекта, изменение размеров которого в динамике возможно отследить (особенно, если нет метастатического поражения лимфатических узлов и печени, которые встречаются сравнительно нечасто).

Таким образом, в настоящее время исследование и развитие возможностей современной УЗ диагностики в онкогинекологии, в т.ч. при динамическом наблюдении, остается актуальной задачей.

У значительной части пациенток с раком яичников (в т.ч. не увеличенных) имеется опухолевое поражение большого сальника (88-95%), объем которого и динамику его изменения также возможно измерить, что до настоящего времени не использовалось в клинической практике.

Способ осуществляют следующим образом.

1. При стандартном УЗИ в режиме серой шкалы и реальном времени определяют местонахождение нижнего края поперечной ободочной кишки по срединной линии. Основываясь на визуализации передней полуокружности поперечной ободочной кишки, определяют местонахождение нижнего и боковых краев пораженного большого сальника.

2. К боковой поверхности живота по правой передней подмышечной линии с помощью разрешенных в медицине клеящих материалов приклеивают линейку с минимальным шагом шкалы - 0,5 см.

3. С помощью стандартного датчика для абдоминальных исследований с рабочей частотой 3,5 МГц получают серию параллельных срезов в режиме панорамного сканирования от правого до левого краев большого сальника с шагом - 0,5 см, от нижней поверхности поперечной ободочной кишки до нижнего края визуализируемого измененного большого сальника.

4. С помощью программы для измерения площади образований неправильной формы, заложенной в аппарате, измеряют площадь среза большого сальника на каждом из выполненных сканов.

5. С помощью специально разработанной оригинальной компьютерной математической программы вычисляют объем большого сальника - V_prim.

6. На этапах динамического наблюдения, в процессе консервативной противоопухолевой терапии повторяют предыдущий алгоритм исследований в соответствии с пунктами с 1 по 5 и вычисляют объем большого сальника V_bis.

7. Вычисляют коэффициент эффективности K_eff противоопухолевой терапии по формуле:

8. Оценивают эффективность противоопухолевой терапии на основании коэффициента эффективности (K_eff):

- полный ответ - после терапии большой сальник не визуализируется (регрессия опухоли в большом сальнике 100%);

- частичный ответ - достигнута регрессия, равная или превышающая 50% от первоначального объема опухоли большого сальника;

- минимальный ответ - менее 50%, но более 25%;

- стабилизация - менее 25% (отсутствие новых очагов поражения).

Клинические примеры

Пример 1. Больная М., 61 год, поступила с диагнозом: рак яичников IIIb стадия (T3bN0M1).

УЗИ - надключичных областей, печени, почек, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза + трансвагинально, паховых областей.

В надключичных областях увеличенные и измененные л. узлы не визуализируются.

Печень не увеличена, контур ровный, сосуды и протоки не расширены, паренхима средней эхогенности, гомогенная - на этом фоне очаги не визуализируются. В просвете желчного пузыря конкремент - 20×13 мм. Почки расположены типично, нормальных размеров. Левая почка - без особенностей. В правой почке отмечается расширение ЧЛС: лоханка до 32 мм, чашечки до 17 мм. В брюшной полости визуализируется умеренное количество свободной жидкости - на этом фоне визуализируется измененный большой сальник. Толщиной до 25 мм, гиперэхогенной гетерогенной структуры (объем большого сальника, определенный с помощью математической программы - 345 см³). Осмотр забрюшинного пространства малоинформативен из-за пиевматоза кишечника.

Матка нечетких ровных контуров, отклонена кпереди, размерами 44×38×58 мм, структура миометрия гетерогенная. Полость матки расширена до 5 мм, с анэхогенным, гомогенным содержимым, эндометрий не утолщен (10 лет постменопауза). Шейка матки - 18×19×20 мм, гомогенная. Правый яичник гиперэхогенного гетерогенного солидного строения, размером - 29×24×18 мм, левый яичник аналогичного строения - 34×23×19 мм. Париетальная брюшина малого таза инфильтрирована, местами толщиной до 3 мм. В малом тазу умеренное количество свободной жидкости.

В паховых областях измененные лимфатические узлы не визуализируются.

Заключение: Эхографическая картина рака не увеличенных яичников с поражением брюшины малого таза, большого сальника (V - 345 см³), асцита, хронического калькулезного холецистита, правосторонней пиелокаликоэктазии.

На первом этапе проведена системная химиотерапия: 1 курс - с 02.06.2013 г. по 06.06.2013 г., 2 курс - с 24.06.2013 г. по 27.06.2013 г. (карбоплатин ОД 650 мг, доцетаксел 75 мг).

01.07.2013 г. 2-е УЗИ - надключичных областей, печени, почек, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза + трансвагинально, паховых областей.

В целом эхографическая картина прежняя, размеры яичников не изменились, отмечается уменьшение свободной жидкости в брюшной полости и уменьшение объема большого сальника до 125 см³. Вычисляем K_eff (процент изменения объема большого сальника): для чего разницу между V_prim и V_bis делим на V_prim и умножаем на 100% = 345-125/345×100%=63,7%.

Заключение: Согласно критериев K_eff - 63,7%, достигнут частичный ответ - регрессия, равная или превышающая 50% объема большого сальника, при отсутствии новых очагов поражения.

04.06.2013 г. операция: экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника.

Морфологические исследование: Умеренно дифференцированная аденокарцинома яичников с лечебным патоморфозом 2 степени в виде дистрофических изменений клеток, очагов некроза, в большом сальнике та же морфологическая картина.

Таким образом, данные УЗИ - положительная динамика (по оценке объема большого сальника после химиотерапии), было подтверждено данными морфологического исследования.

Пример 2. Больная Б. 58 лет, поступила с диагнозом: рак яичников IIIb стадия (T3bN0M0).

10.01.2012 г. Первое УЗИ - надключичных областей, печени, почек, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза + трансвагинально, паховых областей.

В надключичных областях увеличенные и измененные л. узлы не визуализируются.

Печень не увеличена, контур ровный, сосуды и потоки не расширены, паренхима диффузно гетерогенна - на этом фоне дополнительные образования не визуализируются. Почки расположены типично, нормальных размеров и структуры. В брюшной полости дополнительные образования и свободная жидкость не визуализируются. Большой сальник гипоэхогенного солидного строения утолщен до 17 мм (объем большого сальника определенный с помощью математической программы - 165 см³). В парааортальной области и по ходу подвздошных сосудов увеличенные лимфатические узлы не визуализируются.

Культя шейки матки - 46×24×29 мм, гомогенная. Правый яичник солидного гипоэхогенного строения размером - 31×19×23 мм, с нечетким контуром. Левый яичник солидного гипоэхогенного строения - 34×21×24 мм, с анэхогенными кистозными включениями до 8 мм в диаметре. Свободной жидкости и дополнительных образований в малом тазу не выявлено.

В паховых областях измененные лимфатические узлы не визуализируются.

Заключение: Эхографическая картина рака не увеличенных яичников, измененного большого сальника (V - 165 см³), диффузного изменения печени.

На первом этапе проведена системная химиотерапия: 1 курс - с 17.01.2012 г. по 20.01.2012 г., 2 курс - с 13.02.2012 г. по 17.02.2012 г. (карбоплатин ОД 650 мг, паклитаксел 175 мг).

23.02.2012 г. 2-е УЗИ - надключичных областей, печени, почек, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза + трансвагинально, паховых областей.

В целом эхографическая картина прежняя, размеры яичников не изменились, отмечается появление свободной жидкости в малом тазу и увеличение объема большого сальника до 228 см³.

Заключение: Согласно критериев K_eff - достигнут минимальный ответ (объем большого сальника увеличился на 38%).

01.03.2012 г. операция: экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника.

Морфологические исследование: Умеренно дифференцированная аденокарцинома яичников без лечебного патоморфоза, в большом сальнике та же морфологическая картина.

По данным УЗИ отмечена отрицательная динамика (по оценке объема большого сальника после химиотерапии), было подтверждено данными морфологического исследования.

Пример 3. Больная З. поступила с диагнозом: рак яичников IIIb стадия (T3bN0M0).

УЗИ - надключичных областей, печени, почек, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза + трансвагинально, паховых областей.

В надключичных областях увеличенные и измененные лимфатические узлы не визуализируются. Печень не увеличена, контур ровный, сосуды и протоки не расширены, паренхима диффузно гетерогенна, повышенной эхогенности - на этом фоне дополнительные образования не визуализируются. Почки расположены типично, нормальных размеров и структуры, расширения ЧЛС и конкрементов не выявлено, кортико-медуллярная дифференцировка не нарушена. В брюшной полости визуализируется незначительное количество свободной жидкости - на этом фоне визуализируется измененный большой сальник, толщиной до 27 мм, гиперэхогенной гетерогенной структуры (объем большого сальника определенный с помощью математической программы - 223 см³). В забрюшинном пространстве измененные лимфатические узлы не визуализируются.

Матка с нечетким ровным контуром, отклонена кпереди, размерами: 55×41×57 мм, структура миометрия гетерогенная. М-эхо 4 мм, линейное, отражение от эндометрия слабое (8 лет постменопауза). Шейка матки - 20×21×20 мм, гомогенная. Правый яичник гипоэхогенного гетерогенного солидного строения, размером - 24×16×14 мм, левый яичник аналогичного строения - 24×14×12 мм. Париетальная брюшина малого таза инфильтрирована, местами толщиной до 6 мм. В малом тазу незначительное количество свободной жидкости.

В паховых областях измененные лимфатические узлы не визуализируются.

Заключение: Эхографическая картина рака не увеличенных яичников с поражением брюшины малого газа и большого сальника (V - 523 см³), начальных проявлений асцита.

На первом этапе проведена системная химиотерапия: 1 курс с 04.06.2012 г. по 08.06.2012 г., 2 курс - с 02.07.2012 г. по 06.07.2012 г. (карбоплатин ОД 650 мг, доцетаксел 75 мг).

21.07.2012 г. 2-е УЗИ - надключичных областей, печени, почек, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза + трансвагинально, паховых областей.

Эхографическая картина яичников прежняя, размеры яичников не изменились, отмечается исчезновение свободной жидкости в брюшной полости и в малом тазу, большой сальник перестал визуализироваться (0 см³). Вычисляем K_eff (процент изменения объема большого сальника): для чего разницу между V_prim и V_bis делим на V_prim и умножаем на 100% = 223-0/223×100%=100%.

Заключение: Согласно критериев K_eff достигнут полный ответ, регрессия, равная 100% объема большого сальника, при отсутствии новых очагов поражения.

26.07.2012 г. операция: экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника.

Морфологические исследование: Высокодифференцированная аденокарцинома яичников с лечебным патоморфозом 3 степени в виде дистрофических изменений клеток, очагов некроза, в большом сальнике та же морфологическая картина.

Но данным УЗИ отмечена положительная динамика (по оценке объема большого сальника после химиотерапии), было подтверждено данными морфологического исследования.

Таким образом, предложенный метод оценки эффективности консервативной противоопухолевой терапии при раке не увеличенных яичников является весьма эффективным, по сравнению с классическим ультразвуковым исследованием.