Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПОСЛЕ КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, и может быть использовано для прогноза развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца после операции аортокоронарного шунтирования.

По данным многочисленных источников литературы, операция коронарного шунтирования устраняет симптомы стенокардии, улучшает переносимость физических нагрузок, повышает качество жизни, а для некоторых групп больных - снижает уровень смертности [Карпов Ю.А., 2010]. Однако сама по себе успешная реваскуляризация миокарда не устраняет лежащий в основе ИБС атеросклеротический процесс, который может прогрессировать, вовлекая новые участки сосудистого русла и увеличивая степень стенозирования ранее пораженных сосудов. Отдаленные результаты хирургической реваскуляризации варьируют в широких пределах. В одних случаях положительный клинический эффект сохраняется многие годы, в других - прогноз оказывается менее благоприятным [Абышев Р.А., 2009; Smith S.C. et. al., 2011]. Одной из причин данной ситуации является низкая приверженность пациентов к терапии и отказ от строгого выполнения врачебных рекомендаций, касающихся не только лекарственной терапии, но и коррекции традиционных для данной патологии поведенческих факторов риска [Kotseva К. et al., 2011].

Для прогнозирования риска развития сердечно-сосудистых осложнений после реваскуляризации миокарда используют такие методики, как определение повышенного уровня общего холестерина, выявление особенностей стеноза и локализации атеросклеротической бляшки в коронарных артериях; типа стеноза, степени ишемии миокарда по данным холтеровского мониторирования электрокардиограммы; анализа скорости метаболизма азотсодержащего препарата; исследование генотипов полиморфизма генов и т.д.

Представленные методики имеют различные недостатки, такие как необходимость инвазивных вмешательств, длительность исследования, недостаточная достоверность получаемой информации, риск развития осложнений, высокая стоимость исследования и пр. Поэтому разработка новых подходов прогнозирования развития сердечно-сосудистых осложнений после коронарного шунтирования остается актуальной проблемой современной медицины.

Известен способ определения риска развития рецидива ИБС после реваскуляризации миокарда (Кулешова Э.В. Влияние операции коронарного шунтирования на ишемию миокарда (по данным холтеровского мониторирования). / Э.В. Кулешова, П.А. Казенное, Н.Л. Лоховинина и др. // Вестник аритмологии. - 2000. - №20. - С. 44-48), при котором выполняют холтеровское мониторирование через 6 месяцев после аортокоронарного шунтирования, а анализ полученных результатов направлен на определение длительности изолированных болевых или сочетания болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда. При общей продолжительности эпизодов ишемии свыше 60 минут прогнозируют развитие рецидива стенокардии в ближайшие 6 месяцев. К недостаткам способа можно отнести длительность исследования больного и интерпретации полученных данных, низкую достоверность, а так же необходимость использования специализированной аппаратуры и высококвалифицированных специалистов.

Известен способ прогнозирования рецидива стенокардии, основанный на определении в предоперационном периоде типа атеросклеротического поражения коронарных артерий с помощью коронарографии (Рогоза А.Н. Клиническая эффективность эндоваскулярных технологий при лечении ишемической болезни сердца. / А.Н. Рогоза, Е.В. Ощепкова, Ю.В. Кузьмина и др. // Кардиологический вестник. - 2008. - №1. - т. III (XV). - С. 5-11). При выявлении эксцентрических стенозов; стенозов, имеющих умеренный кальциноз, неровные контуры, изъязвление поверхности стенотической бляшки; стенозов протяженностью более 20 мм; или признаков хронической окклюзии коронарного русла, пристеночного тромбоза, а так же диффузного поражения сосудов - предполагают раннее рецидивирование стенокардии после реваскуляризации миокарда.

Несмотря на прогностическую ценность известного способа, он не позволяет провести коррекцию оцениваемых критериев и повлиять на вероятный прогноз.

Известен способ прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у пациентов после коронарного шунтирования, основанный на анализе активности маркеров плазменного гемостаза (Пат. 2466395, Рос. Федерация: МПК G01N 33/48. Способ прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца после аортокоронарного шунтирования [Текст] / А.А. Савченко, Е.А. Савченко, Ю.И. Гринштейн и др.; заявитель и патентообладатель: УРАМН Научн. - исслед. ин-т мед. проблем Севера СО РАМН (RU)/-№2011114160/15; заявл. 11.04.11; опубл. 10.11.12, Бюл. №31 - С. 9). Способ включает определение в предоперационном периоде в тромбоцитах периферической крови активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и глицерол-3-фосфатдегидрогеназы (Г3ФДГ). После чего рассчитывают коэффициент субстратно-гликолитического обмена (КСГО), представляющий собой отношение активности Г6ФДГ к сумме активностей ЛДГ и Г3ФДГ. При значении КСГО ниже 0,05 прогнозируют развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных после АКШ. При значении КСГО равном или выше 0,05 прогнозируют отсутствие сердечно-сосудистых осложнений.

Недостатком способа являются сложность выполнения, обусловленная необходимостью наличия специализированной аппаратуры и высококвалифицированных специалистов, а так же низкая специфичность метода.

Наиболее близким к заявляемому является способ прогнозирования течения ишемической болезни сердца после операции коронарного шунтирования путем анализа в предоперационном периоде факторов риска и расчета коэффициента вероятности развития нефатального инфаркта миокарда (Dmi) и рецидива стенокардии (Drec) (Пат. 2363390, Рос. Федерация: МПК А61В 10/00. Способ прогнозирования течения ишемической болезни сердца после коронарного шунтирования [Текст] / Э.В. Кулешова, П.А. Казеннов, К.В. Корженевская, М.З. Алугишвили и др.; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное учреждение ′′Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи′′ (RU). - №2007141526; заявл. 08.11.07; опубл. 10.08.09. - Бюл. 22 - С. 10). В качестве прогностических критериев оценивают: возраст пациента, локализацию перенесенного инфаркта миокарда, наличие нарушений мозгового кровообращения в анамнезе, диагностированную стенокардию покоя, степень поражения огибающей ветви левой коронарной артерии и полноту реваскуляризации. При этом, если рассчитанный коэффициент нефатального инфаркта миокарда Dmi превышает значение - 3,86, то прогнозируют развитие инфаркта миокарда в ближайшие 2 года, а возобновление стенокардии в те же сроки прогнозируют при Drec более 1,08.

Недостатком способа является то, что расчет вероятного прогноза развития сердечно-сосудистых осложнений не учитывает значимость медикаментозного лечения и модификацию факторов риска в послеоперационном периоде, которые значимо влияют на прогноз. Целями предложенного изобретения являются:

- увеличение числа выявленных пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений после КШ;

- управление прогнозом развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС;

- возможность своевременной профилактики послеоперационных осложнений у больных ИБС за счет проведения индивидуальных корректирующих мероприятий.

Техническим результатом предложенного изобретения является повышение достоверности и доступности метода прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у больных с ИБС после коронарного шунтирования, устранение инвазивных подходов при выявлении и анализе факторов риска, а так же снижение числа послеоперационных осложнений.

Технический результат достигается за счет анализа достижения целевых показателей модифицированных кардиоваскулярных факторов риска, комплексной оценки приверженности пациента к лечению и расчета показателя вероятного развития сердечно-сосудистых осложнений после коронарного шунтирования.

Предложенный способ прогнозирования основан на результатах исследования, проведенного на базе НИИ КПССЗ г. Кемерово. Методом сплошной выборки были обследованы 197 пациентов в возрасте от 38 до 75 лет, из них 164 мужчины и 33 женщины со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), подвергшиеся коронарному шунтированию (КШ).

Критериями включения пациента в исследование являлись:

- планируемое коронарное шунтирование;

- добровольное информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критериями исключения:

- смерть в интра- и раннем послеоперационном периодах;

- отказ больного от участия в исследовании.

Пациентов обследовали за 5-7 дней перед проведением хирургического вмешательства, а анализ динамики показателей оценивали через 3 месяца и через год после КШ - для выявления конечных точек. На каждом этапе оценивали клиническое состояние пациента, анализировали случаи повторных атеротромботических событий: инфаркт миокарда (ИМ), эпизоды нестабильной стенокардии, ишемический инсульт, летальный исход.

Для построения прогностической модели из общего уровня техники в отношении неблагоприятного прогноза ИБС были отобраны и оценены факторы риска (ФР), которые можно легко интерпретировать без использования дорогостоящих и инвазивных манипуляций. В качестве объективных критериев анализировали следующие кардиоваскулярные факторы риска:

- ЧСС, уд/мин (Х2),

- уровень холестерина, ммоль/л (X3),

- уровень АД, мм рт.ст. (X6),

- отказ от курения (X7),

- изменение индекса массы тела, кг/м² (X8).

Субъективными критериями являлись - комплаентность, рассчитанная по методике Давыдова (X1), четырехкомпонентный прием препаратов (X4) и регулярность приема лекарственных средств (X5).

Представленные факторы риска являются модифицируемыми, и в зависимости от медикаментозного лечения принимают нормированные значения, существенно влияя на вероятный прогноз. Таким образом, комплексная оценка факторов риска характеризует уровень приверженности больного к лечению.

Каждый из отобранных кардиоваскулярных факторов риска анализировали по достижению целевого показателя и в зависимости от достигнутого результата, фактору присваивали значения 0 или 1. При этом, если целевой показатель не достигнут - фактору риска присваивали значение 0, если целевые показатели достигнуты, фактор риска имел значение, равное 1 (таблица 1).

Необходимо отметить, что показатель комплаентности Давыдова и индекс массы тела являются количественными характеристиками, и это потребовало перевода их значений в единую шкалу измерения посредством дополнительной перекодировки в диапазон [0; 1].

Опросник Давыдова позволяет оценить результаты тестирования пациента по бальной шкале в пределах от -18 до 18. При этом считают, что испытуемый, набравший более 11 баллов, может давать недостоверные оценки. Учитывая изложенные данные, был разработан алгоритм, при котором фактору риска X1 присваивали значение - 0, если показатель Давыдова (D) имел значения меньше 0, если полученный показатель Давыдова заключался в пределах от 0 до 10 включительно, то преобразование фактора риска выполняли по формуле X1=D/10; если D равен 11, то X1 присваивали значение 1; и при показателе Давыдова более 11, преобразование осуществляли по формуле X1=(18-D)/7.

Показатель, характеризующий изменение индекса массы тела (Z), рассчитывали по формуле где и соответственно, индексы массы тела до операции и через 3 месяца после операции. В таком случае, если значение данного показателя меньше 1, то отмечали снижение веса больного, если же значение Z больше 1 - вес увеличился, если равен 1 - вес не изменился. Для нашей выборки данное отношение изменялось в диапазоне [0,8; 1,25].

Показатель Z был преобразован в показатель X8, где диапазон изменения значений заключался от 0 до 1, при этом следовали алгоритму: X8 присваивается значение 1, если полученное значение Z меньше 0,8; если Z больше 0,8, но меньше или равен 1, то показатель X8 рассчитывают по формуле: X8=1,8-Z; а если значение Z больше 1, но меньше или равно 1,25, то X8=0,8-8(Z-1); при значении Z больше 1,25 показателю X8 присваивается значение, равное 0.

Далее, на основании частоты встречаемости каждого фактора в группах пациентов с осложнениями и без осложнений рассчитали весовые коэффициенты для каждого фактора риска. При этом, чем меньший уровень значимости имел показатель в критериях различий, тем больший весовой коэффициент соответствовал фактору в комплексной оценке (таблица 2).

После преобразования кардиоваскулярных факторов с учетом весовых коэффициентов, определяли комплексную приверженность больного к лечению после коронарного вмешательства (PR) с использованием показателя R:

где ω_i - весовой коэффициент для i-го фактора риска, x_i - преобразованное значение i-го фактора риска.

Расчет показателя R основан на определении взвешенного евклидового расстояния от конкретного пациента до эталонного больного, имеющего по всем факторам риска значения равные 1, т.е. X1=1 (значение по методике Давыдова 10 или 11 баллов), X2=1 (ЧСС≤55-60 ударов в минуту), X3=1 (достижение целевого уровня холестерина ниже 4,5 ммоль/л), X4=1 (соблюдение четырехкомпонентного приема препаратов), X5=1 (регулярность приема лекарственных средств), X6=1 (уровень АД ниже 140/90 мм рт.ст.), X7=1 (отказ от курения), X8=1 (индекс массы тела ≤25,0). Чем ближе пациент по своим характеристикам к эталонному пациенту (R близко к 0), тем выше его приверженность к лечению (значение PR стремится к 1).

Для построения прогностической модели риска развития сердечнососудистых осложнений (ССО) строится однофакторная бинарная логистическая модель, где в качестве фактора, влияющего на возможный неблагоприятный исход, использовали комплексный показатель приверженности больного к лечению PR. Вероятность неблагоприятного прогноза (Y) рассчитывается по формуле:

Y=1/(1+EXP(-1,398+2,97*PR)), где ЕХР - экспонента, (-1,398) - свободный член регрессии, 2,97 - регрессионный коэффициент.

Построенная модель обладает высокой мощностью: чувствительность модели равна Se=0,81, специфичность модели 0,78.

Диапазон значений показателя комплексной приверженности пациента к лечению [0; 1] был разбит на 5 зон, в соответствии с которыми были определены зоны риска развития ССО (таблица 3).

Достоинство предложенного изобретения заключается в том, что комплексная приверженность пациента представляется в виде одного показателя, в котором учтены значения восьми факторов, что существенно повышает мощность построенной модели и упрощает классификацию больных по различным группам риска возможности наступления ССО. При комплексной оценке приверженности через 3 месяца после КШ из 194 пациентов 89 (46%) вошли в группу со средним, ниже среднего и малым

риском развития ССО. В группу с очень высоким и высоким уровнем риска вошло 105 (54%) пациентов. Всем пациентам высокого риска развития ССО были даны рекомендации: строгое соблюдение приема препаратов, таких как статины, ИАПФ, аспирин, β-блокаторы), поддержание уровня холестерина ниже 4,5 ммоль/л, контроль массы тела, ЧСС, формирование мотиваций на изменение образа жизни.

Через год после КШ оказалось, что из 194 пациентов у 179 (92%) был благоприятный прогноз и никаких ССО не отмечались, а у 15 (8%) был неблагоприятный прогноз.

Таким образом, с учетом корректирующих мероприятий через год после КШ в группе пациентов со средним и низким риском развития ССО (n=89) только у 3 (3%) пациентов был отмечен неблагоприятный прогноз, а в группе высокого риска (n=105) - у 12 (11%). Причем в группе высокого риска развития ССО из 5 пациентов, имеющих очень низкую приверженность к лечению у 3 (60%) пациентов был неблагоприятный прогноз (процент благоприятного исхода 40%). Среди пациентов с высоким риском развития ССО, но выполняющих рекомендации (n-100) у 9 (9%) был неблагоприятных исходом (благоприятный исход у 91% пациентов).

Ниже приведены примеры реализации предложенного способа.

Пример 1. Больной А., 56 лет, госпитализирован в НИИ КПССЗ в связи с сохраняющейся клиникой стенокардии напряжения III функционального класса на фоне комбинированной антиангинальной терапии.

Последние 3 месяца снизилась толерантность к физической нагрузке, загрудинные боли стали появляться при незначительной физической нагрузке.

По данным лабораторного обследования: ЭхоКГ - размеры полостей не увеличены, сократительная функция левого желудочка не нарушена (фракция выброса - 61%). Локальной гипо-акинезии миокарда не выявлено. По коронарографии: тип кровотока правый. Левая коронарная артерия: ствол ЛКА стеноз в дистальной части до 40%, передняя нисходящая артерия стеноз в средней части до 40%. Огибающая артерия стеноз в дистальной части до 90%. ПКА стеноз в проксимальной части до 40%.

Проведена операция маммарокоронарного шунтирования передней нисходящей артерии, аортокоронарное шунтирование аутовеной ЗМЖВ (II ВТК).

Пациент на 15 сутки с рекомендациями (строгое соблюдение приема препаратов, таких как статины, ИАПФ, аспирин, β-блокаторы), поддержание уровня холестерина ниже 4,5 ммоль/л, контроль массы тела, ЧСС, формирование мотиваций на изменение образа жизни) был выписан из стационара.

Через 3 месяца после КШ на амбулаторном этапе реабилитации проведена комплексная оценка приверженности:

ЧСС - 78 уд/мин (не достигнуты целевые уровни ЧСС), общий холестерин составлял 4,0 ммоль/л (достигнут целевой уровень), пациент продолжал курить, за последние 3 месяца индекс массы тела не изменился (ИМТ=28 кг/мI), достигнута компенсация АД. Пациент нерегулярно принимал 4-х компонентную схему препаратов, по опроснику Давыдова отмечался положительный комплайнс, равный 7. Таким образом, X1 (приверженность по Давыдову) = 7/10=0,7; X2 (ЧСС)=0; X3 (уровень холестерина) = 1; X4 (четырехкомпонентный прием препаратов) = 1; X5 (регулярность приема препаратов) = 0; X6 (компенсация AT) = 1; X7 (отказ от курения) = 0; X8 (снижение индекса массы тела) = 1,8-28/28=0,8.

Используя данные о пациенте, рассчитываем значение показателя R:

Тогда комплексная приверженность пациента будет равна: PR=1-0,636=0,364. Данному значению приверженности соответствует вероятность неблагоприятного исхода, равная Y=0,598. По значениям данных показателей пациент отнесен в группу высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений в течение года после КШ.

Учитывая высокий риск развития ССО после КШ, пациенту разработана индивидуальная программа кардиореабилитации с обязательным посещением всех составляющих программы после КШ с контролем факторов риска на базе отделений медицинской реабилитации.

В течение года пациент придерживался соответствующих рекомендаций индивидуальной программы реабилитации после КШ, при этом за исследуемый период у него не было зарегистрировано признаков прогрессирования стенокардии. Пациент находится под дальнейшим динамическим наблюдением.

Пример 2. Больной В., 59 лет, госпитализирован в НИИ КПССЗ с клиникой стенокардии напряжения II функционального класса на фоне комбинированной антиангинальной терапии.

В анамнезе в течение 9 лет артериальная гипертензия. Перенес Q-необразующий задний инфаркт миокарда в 2011 г. С августа 2013 года отмечается возобновление стенокардии напряжения II ФК.

ЭхоКГ - начальная дилатация левого предсердия - 4,1 см, начальная дилатация левого желудочка (КДО ЛЖ 154 мл, КСО ЛЖ 55 мл), сократительная способность миокарда левого желудочка удовлетворительная (фракция выброса - 60%). Локальной гипо-акинезии миокарда не выявлено.

ВЭМ - толерантность к физической нагрузке (ТФН) - 75 Вт (средняя), при ЧСС 104 - признаки коронарной недостаточности.

По данным коронарографии: тип кровотока правый. Левая коронарная артерия: ствол ЛКА стеноз в средней части до 25%, передняя нисходящая артерия стеноз в средней части до 55%. Огибающая артерия стеноз устья до 70%. ПКА стеноз в проксимальной части до 80%.

В условиях искусственного кровообращения выполнена операция маммарокоронарного анастомоза с ПМЖВ, аортокоронарное шунтирование аутовеной ПКА, ВТК.

Пациент на 14 сутки с рекомендациями (строгое соблюдение приема препаратов, таких как статины, ИАПФ, аспирин, β-блокаторы), поддержание уровня холестерина ниже 4,5 ммоль/л, контроль массы тела, ЧСС, формирование мотиваций на изменение образа жизни) был выписан из стационара.

Через 3 месяца после КШ на амбулаторном этапе реабилитации проведена комплексная оценка приверженности:

ЧСС - 60 уд/мин (достигнуты целевые уровни ЧСС), общий холестерин составлял 4,0 ммоль/л (достигнут целевой уровень), пациент не курит, за последние 3 месяца индекс массы тела не изменился (ИМТ 27 кг/м²), достигнута компенсация АД. Пациент не регулярно принимал 4-х компонентную схему препаратов, по опроснику Давыдова отмечался положительный комплайнс, равный 9. Таким образом, X1 (приверженность по Давыдову) = 9/10=0,9; X2 (ЧСС) = 1; X3 (уровень холестерина) = 1; X4 (четырехкомпонентный прием препаратов) = 1; X5 (регулярность приема препаратов) = 0; X6 (компенсация AT) = 1; X7 (отказ от курения) = 1; X8 (ИМТ не изменился) = 1,8-29/29=0,8.

Используя данные о пациенте, рассчитываем показатель R:

Тогда комплексная приверженность пациента будет равна: PR=1-0,305=0,695. Данному значению приверженности соответствует вероятность неблагоприятного исхода, равная Y=0,346. По значениям данных показателей пациент отнесен в группу низкого риска развития ССО в течение года после КШ.

Учитывая высокую приверженность к лечению и соответственно низкий риск развития ССО после КШ, пациенту была рекомендована дистанционная программа кардиореабилитации с промежуточными очными визитами.

Через год после КШ у данного пациента никаких ССО не отмечалось. На основании представленных примеров можно утверждать, что прогноз ИБС после операции коронарного шунтирования с высокой достоверностью может быть определен на основании изменений модифицируемых факторов риска, регулярным приемом медикаментозных препаратов в послеоперационном этапе. Вероятность осложненного течения ИБС после операции коронарного шунтирования при проспективном наблюдении хорошо прогнозируема.