СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВЕРОЯТНОСТИ РАЗВИТИЯ ОСТЕОПЕНИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ С МУЛЬТИФОКАЛЬНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, ревматологии и лучевым методам диагностики и, может быть использовано у пациентов с верифицированным атеросклеротическим поражением коронарных и каротидных артерий для определения вероятности наличия остеопенического синдрома.

Остеопороз - это заболевание, сопровождающееся снижением плотности костной ткани и нарушением микроархитектоники кости, следствием чего является ее повышенная хрупкость и предрасположенность к переломам. Выявление распространенности остеопороза представляет определенные трудности, так как само по себе снижение плотности костной ткани не является причиной жалоб, а пациенты обращаются к врачу только после появления выраженных болей, вызванных патологическими переломами или изменением осанки.

С развитием денситометрических диагностических методик, способных выявить снижение костной массы, появилось разделение сниженной плотности кости на понятия «остеопороза» и «остеопении». Снижение костной плотности на 1-2,5 стандартных отклонения от нормативных показателей пика костной массы (SD) расценивается как остеопения, снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ/МПК) более чем на 2,5 стандартных отклонения - как остеопороз [1].

С клинической точки зрения остеопения отражает снижение минеральной плотности кости без клинических проявлений и представляет наибольший интерес для своевременной ранней профилактики остеопороза и его осложнений [3].

Взаимосвязь процессов остеогенеза и эктопической артериальной кальцификации показана в результатах многих исследований. В кальцинированных бляшках была обнаружена эктопическая костная ткань, а в стенках артерий отмечены остеобласто- и остеокластоподобные клетки [3]. Многочисленные клеточные и молекулярные элементы, такие как коллаген I типа, остеонектин, остеопонтин, остеопрогерин, окисленные липиды, регулируют процессы как костной, так и эктопической васкулярной минерализации, что может объяснять связь остеопороза и атеросклеретической кальцификации независимо от возраста [4].

Доказано достоверное увеличение отложения кальция в коронарных артериях при снижении плотности костной ткани и увеличение риска развития инфаркта [5]. Schulz et al. обнаружили, что пациенты с выраженной кальцификацией сосудистой стенки часто имеют низкую плотность костной ткани и что значительная потеря костной массы у таких лиц коррелирует с более быстрым прогрессированием кальцификации брюшной аорты, в то время как более низкие значения МПК хорошо коррелируют с некальцифицированными бляшками [6]. В своем исследовании Kado D. М. et al. показали, что снижение показателя МПКТ на одно стандартное отклонение относительно возрастной нормы увеличивает риск смертности от ишемической болезни сердца и других форм атеросклероза в 1,2 раза [7]. У женщин с пониженными показателями костной массы в 1,9 раза выше риск развития инсульта, чем у женщин аналогичного возраста без снижения МПКТ [8]. В ряде исследований доказано, что у пациентов мужского пола со снижением МПК развивается более тяжелый коронарный атеросклероз [9].

Таким образом, раннее выявление признаков остеопенического синдрома у пациентов с верифицированным атеросклеротическим поражением артериального русла направлено на своевременное лечение остеопороза и профилактику его осложнений.

В настоящее время двухэнергетическая рентгеновская остеоденситометрия (DXA) является «золотым стандартом» диагностики остеопороза, так как метод обладает высокой степенью точности, а получаемые результаты оценки МПКТ воспроизводимы (Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis / Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, Lewiecki EM et al. // Osteoporos Int. 2014 Oct; 25(10): 2359-81). В рентгеновской денситометрии при сканировании измеряются две величины: площадь проекции исследуемого участка и содержание костного минерала, с помощью которых вычисляют минеральную плотность кости. После чего значения МПК, полученные от пациента, оценивают с помощью Т- и Z-критериев [10]. Т-критерий отражает разницу между плотностью кости обследуемого человека и стандартом, который соответствует плотности кости здоровых людей при достижении ее максимальных значений - пика костной массы. Z-критерий - количество стандартных отклонений выше или ниже среднего показателя МПК для лиц аналогичного возраста. Расчет критериев осуществляется автоматически с использованием программного обеспечения и базы, унифицированных референтных значений Национального обзорного исследования по здоровью и питанию III (NHANES III), загруженных в память денситометра [11].

У женщин до наступления менопаузы и у мужчин моложе 50 лет, у детей и подростков предпочтительно использовать Z-критерий. Для количественной оценки состояния костной ткани в постменопаузе и у мужчин старше 50 лет используется Т-критерий (табл.1).

Однако проведение скрининга с помощью рентгеновской абсорбциометрии не оправдано как с точки зрения экономической целесообразности, так и с позиции излишней лучевой нагрузки. Кроме того, наличие индивидуальных и возрастных костных изменений и проявлений сопутствующих заболеваний в виде кальцификации сосудов, остеомаляции, остеоартритов могут являться причиной завышения или занижения показателя МПК.

Известен способ диагностики остеопении у лиц женского пола с использованием доступного, неинвазивного и лишенного дозовой лучевой нагрузки - метода ультразвуковой денситометрии (Пат. 2303398 Рос. Федерация: МПК A61B 8/00 Способ диагностики остеопении и остеопороза при ультразвуковой денситометрии [Текст]. Сафронов О.В., Усольцева Е.Н., Брюхина Е.В. и др.; патентообладатель Усольцева Е.Н. (RU). - №2006108627/14. - заявл. 20.03.06; опубл. 27.07.07; Бюл №21. - 7 с.).

Согласно изобретению, через линейный участок крупной губчатой кости, основания тела нижней челюсти, последовательно слева и справа производят измерение скорости прохождения ультразвуковой волны, при этом если показатели скорости ультразвука находятся в пределах от 16 до 0,988 процентилей, то диагностируют остеопению, при значениях ниже 0,988 процентиля - остеопороз.

К недостаткам способа стоит отнести операторозависимость, невозможность оценки состояния костей осевого скелета и динамического наблюдения эффективности проводимого лечения остеопороза.

В последнее время уделяется большое значение клиническим факторам риска, использование которых в сочетании с инструментальными методами значительно повышает достоверность методик раннего выявления остеопении и остеопороза.

Так, в 2008 году был одобрен ВОЗ способ прогнозирования 10-летнего риска развития переломов бедренной кости и/или тел позвонков с использованием электронного калькулятора FRAX (Fracture Risk Assesment Tool) (FRAX Инструмент оценки риска переломов ВОЗ [Электронный ресурс], - Электрон, текстовые дан. - Режим доступа: Сайт «The University of Sheffield», свободный: http://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=13). Для расчета вероятного риска перелома в прогностическую модель включены такие критерии, как: возраст, пол, вес, рост, наличие предшествующих переломов, переломы бедра в семейном анамнезе, курение в настоящее время, длительное использование прием глюкокортикоидов per os, злоупотребления алкоголем, ревматоидный артрит и значение МПК. После внесения указанных выше параметров в электронный калькулятор, результат рассчитывается автоматически в виде процентного соотношения. В зависимости от возраста пациент с тем или иным показателем FRAX распределяется в группу низкого, среднего или высокого риска. Ограничениями при применении FRAX являются возраст моложе 40 и старше 90 лет, а так же проводимая противоостеопоротическая терапия.

Недостатком способа является ограничение использования его для пациентов моложе 40 лет, тогда как существует мировая тенденция к «омоложению» остеопороза. Кроме того, при расчете формулы этого способа используется числовое значение МПК по данным двухэнергетической абсорбциометрии кости, которая сама по себе несет информацию о наличии остеопенического синдрома у пациента.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является способ диагностики остеопении и остеопороза у женщин 45-55 лет на основании диагностического индекса, рассчитанного по совокупности информативных клинических признаков (Пат. 2299020 Рос. Федерация: МПК A61B 10/00 Способ диагностики остеопении и остеопороза у женщин перименопаузального возраста [Текст]. Дерябина Е.Г., Башмакова Н.В.; патентообладатель Уральский НИИ охраны материнства и младенчества (RU). - №2005117875/14. - заявл. 09.06.05; опубл. 20.12.06; Бюл №14. - 5 с.). В качестве значимых критериев наличия остеопении или остеопороза принимают: возраст женщины, длительность менопаузы, операции на яичниках и их объем, а так же индекс массы тела. После чего на основании математической формулы рассчитывают диагностический индекс наличия остеопороза F1. При отрицательных значениях F1 делают заключение об отсутствии остеопороза и вычисляют индекс F2 для диагностики остеопении:

F2=0,007⋅P1+0,29-Р2+1,21⋅Р3-0,09⋅Р4+1,48,

где Р1 - возраст женщины (годы), Р2 - длительность менопаузы (годы), Р3 - оперированные яичники (если яичники интактны, то Р3=0; если была резекция одного или двух яичников, то Р3=1; если удалены оба яичника, то Р3=2), Р4 - ИМТ, Const=1,48. Способ позволяет врачу любой специальности уже на первом приеме, не проводя остеоденситометрию, определить наличие остеопении или остеопороза и своевременно выбрать наиболее оптимальный путь профилактики и лечения данной патологии.

Недостатком способа является определение наличия остеопении или остеопороза только у лиц женского пола.

Техническим результатом предложенного изобретения является раннее выявление вероятного остеопенического синдрома у пациентов с верифицированным атеросклеротическим поражением артериального русла за счет комплексного исследования кальциевых депозитов атеросклеротических бляшек с использованием количественной оценки кальциноза по данным мультиспиральной компьютерной томографии методом Агатстона [12].

Предлагаемый способ основан на результатах исследования, выполненного на базе ФГБНУ НИИ КПССЗ г. Кемерово и включает комплексный анализ данных 186 пациентов с верифицированным атеросклеротическим поражением коронарных и каротидных артерий.

Критерии включения пациентов в исследование: пациенты с ИБС в сочетании с верифицированным атеросклерозом каротидных артерий.

Критерии исключения: наличие сопутствующей патологии, оказывающей влияние на метаболизм костной ткани и вызывающей остеопенический синдром (онкологические заболевания, заболевания паращитовидных желез, тиреотоксикоз, эндогенный и экзогенный синдром Кушинга, ревматические заболевания, хроническая почечная недостаточность, хронические заболевания печени, анкилозирующий спондилоартрит, синдром мальабсорбции, болезнь Педжета, несовершенный остеогенез); переломы в анамнезе; возраст старше 75 лет; отказ пациента от проведения исследований; сахарный диабет.

Диагноз ИБС верифицирован на основании результатов клинико-инструментального исследования, включающего данные селективной коронароангиографии; а атеросклероз каротидных артерий верифицирован с использованием цветного дуплексного сканирования.

Всем пациентам выполнена мультиспиральная компьютерная томография коронарных и каротидных артерий на мультиспиральном компьютерном томографе Somatom Sensation 64 (Siemens, ФРГ) с количественной оценкой кальциноза артерий по методу Агатстона и определением кальциевого индекса (КИ), объема кальциевых депозитов (ОКД), эквивалентной массы кальциевых депозитов (ЭМКД). Указанные значения рассчитывают при помощи программного обеспечения томографа.

Для выбора наиболее значимых факторов, с помощью которых можно диагностировать наличие остеопении у пациента с верифицированным атеросклерозом коронарных и каротидных артерий, применяли регрессионный анализ в виде бинарной логистической регрессии. Данный вид регрессии позволяет оценить вероятность наступления рассматриваемого события в зависимости от значений выделенной группы факторов.

В качестве группы факторов, предположительно влияющих на развитие у пациентов остеопении, были отобраны: индекс массы тела пациента, наличие стенозов каротидных артерий более 30%, толщина комплекса интима-медиа каротидных артерий, кальциевый индекс коронарных артерий (КИ КА), объем кальциевых депозитов коронарных артерий (ОКД КА), эквивалентная масса кальциевых депозитов коронарных артерий (ЭМКД КА), кальциевый индекс брахиоцефальных артерий (КИ БЦА), объем кальциевых депозитов брахиоцефальных артерий (ОКД БЦА), эквивалентная масса кальциевых депозитов брахиоцефальных артерий (ЭМКД БЦА).

Регрессионный анализ оставил в качестве факторов, влияющих на вероятность остеопении у пациента с атерокальцинозом коронарных и каротидных артерий: наличие стенозов каротидных артерий более 30% (X1), значения кальциевого индекса коронарных артерий (Х2), кальциевого индекса брахиоцефальных артерий (Х3) и значение эквивалентной массы кальциевых депозитов брахиоцефальных артерий (Х4).

Основные результаты бинарной логистической регрессии представлены в таблице 2.

Данные факторы оказывают значимое влияние на вероятность остеопении, при этом, чем больше значения КИ КА, КИ БЦА и меньше ЭМКД БЦА, тем вероятность выше. Выявление у пациента хотя бы одного стеноза сонных артерий, превышающего 30%, также повышает вероятность наличия остеопенического синдрома.

Используя коэффициенты регрессии, представленные в таблице 2, для каждого пациента, по измеренным значениям факторов может быть вычислена прогнозная вероятность остеопении по формуле:

где Р - прогнозная вероятность, X1 - наличие стенозов каротидных артерий более 30%, Х2 - кальциевый индекс коронарных артерий, Х3 - кальциевый индекс брахиоцефальных артерий, Х4 - эквивалентная масса кальциевых депозитов брахиоцефальных артерий, при этом X1 принимает значение, равное 0, если у пациента стеноз каротидных артерий менее 30%, и X1=1, если стеноз более 30%.

Значение вероятности Р изменяется в пределах от 0 до 1. По умолчанию, порогом отсечения считают значения вероятности, равное 0,5, однако, в таком случае чувствительность модели будет равна 98%, а специфичность 6,9%. Для оценки адекватности модели и выбора наилучшего порога отсечения был выполнен ROC-анализ. Площадь под ROC-кривой составила 0,792, что говорит о хорошем качестве модели.

Первоначальная специфичность модели может быть улучшена путем изменения порога классификации с 0,5 до 0,688, что повышает специфичность модели до 72,1% при чувствительности 80,2%.

Таким образом, если значение вероятности (Р) будет больше 0,688, то у пациента прогнозируют вероятное наличие остеопении.

Способ осуществляют следующим образом. Для определения состояния и наличия стенозов коронарного и каротидного сосудистого русла пациенту проводят мультиспиральную компьютерную томографию. Данные томографического исследования в цифровом формате DICOM подвергают постобработке с использованием стандартной программы количественной оценки кальциноза сосудов, входящей в базовый набор программного обеспечения компьютерного томографа или мультимодальной рабочей станции. В результате обработки получают значения кальциевых индексов коронарных и каротидных артерий, а также значения эквивалентной массы кальциевых депозитов, используемые для расчета вероятности наличия остеопении (Р) у пациента по вышеуказанной формуле. В случае, если значения Р более или равны 0,688 - делают заключение о наличии у пациента остеопенического синдрома.

Ниже приведены примеры реализации предложенного способа.

Пример 1. Пациент Г., 56 лет. Поступил для планового стационарного лечения с диагнозом: ИБС. Стенокардия ФК П. ПИКС (22.09.2015 г.). ХСН I (ФК И). ХИГМ, церебральный атеросклероз.

По данным дополнительного обследования МСКТ коронарных и каротидных артерий выявлено отсутствие стенозов каротидных артерий; расчетные значения КИ КА (Х2)=43,8; КИ БЦА (Х3)=82; ЭМКД БЦА (Х4)=26.

Так как вероятность для данного пациента меньше 0,688, то данный пациент будет классифицирован как пациент без остеопении, что подтверждено данным остеоденситометрии, где Т-критерий бедра составил - 0,48.

Пример 2. Пациент Л., 50 лет. Поступил для планового стационарного лечения с диагнозом: ИБС: стенокардия, ФК 3. ПИКС (10.2014 г. ). Аневризма ЛЖ. ХСН 1, ФК 2. Гипертоническая болезнь 3 стадии, риск 4.

По данным дополнительного обследования МСКТ коронарных и каротидных артерий:

Стенозы отсутствуют; КИ КА (Х2)=1175; КИ БЦА (Х3)=78; ЭМКД БЦА (Х4)=6.

Так как вероятность для данного пациента больше 0,688, то данный пациент будет классифицирован как пациент с остеопенией.

По данным остеоденситометрии у пациента верифицирован остеопороз (Т-критерий бедра=-2,48).

Литература.

1. Беневоленская Л.И. Эпидемиология остеопороза и переломов: Руководство по остеопорозу / Под ред. Л.И. Беневоленской, Михайлова Е.Е. //., М.: БИНОМ, 2003. С. 10-53.

2. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз: Практическое руководство / Рожинская Л.Я. // М.: Мокеев, 2000. 196 с.

3. 8-Isoprostaglandin Е2 enhances receptor-activated NFkappa В ligand (RANKL)-dependent osteoclastic potential of marrow hemato- poietic precursors via the cAMP pathway / Tintut Y, Parhami F, Tsingotjidou A et al. // J Biol Chem. - 2002. - 277.

4. Molecular, Endocrine, and Genetic Mechanisms of Arterial Calcification /Doherty TM, Fitzpatrick LA, Inoue D et al. // Endocr Rev. - 2004. - Vol. 25. P 629-672.

5. Broussard D.L. Coronary heart disease risk and bone mineral density among U.S. women and men / Broussard D.L., Magnus J.H. // J Women's Health. - 2008. - Vol. 17. P. 479-90.

6. Aortic calcification and the risk of osteoporosis and fractures. / Schulz E, Arfai K, Liu X et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2004. - Vol. 89. P. 4246-53.

7. Rate of bone loss is associated with mortality in older women: a prospective study / Kado DM, Browner WS, Blackwell T et al. // J Bone Miner Res. - 2000. - Vol. l5. P. 1974-80.

8. Jergensen, L. Bone mineral density in acute stroke patients. Low bone mineral density may predict first stroke in women / Jergensen L, Engstad T, Jacobsen В // - Stroke. - 2001. - Vol. 32. P. 47-51.

9. Оценка поражения коронарных артерий у мужчин с остеопеническим синдромом и ишемической болезнью сердца. / Коков А.Н., Масенко В.Л., Тарасов Р.С., Барбараш О.Л. // Терапевтический архив. - 2014. - №3. - с. 65-70.

10. Лесняк О.М (ред.). Остеопороз. / Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. // - М.: ГЕОТАР- Медиа; 2009. - 272 с.

11. Lumbar spine and proximal femur bone mineral density, bone mineral content, and bone area: United States, 2005-2008. Data from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). - Washington, DC, DHHS Publication No(PHS) 2012 - 1601. - Series 11. No 251. - 141 p.

12. Arthur S. Agatston. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography / Arthur S. Agatston, Warren R. Janowitz, Frank J. Hildner, ET ALL // Journal of The American College of Cardiology. - 1990. - Vol. 15, no. 4, p. 827-832.