×
27.10.2015
216.013.881a

Результат интеллектуальной деятельности: ПРОИЗВОДНОЕ 5-ОКСИПИРИМИДИНА, ОБЛАДАЮЩЕЕ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ

Вид РИД

Изобретение

Аннотация: Изобретение относится к новому 2-изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидину формулы (I), обладающему иммуномодулирующей активностью. Соединение является малотоксичным с достаточно выраженными антиоксидантными свойствами, оказывающими противовоспалительное действие и повышающими резистентность организма к инфекциям. Соединение может быть использовано в медицине в качестве иммуномодулирующего средства для получения препаратов, используемых при лечении заболеваний, связанных с развитием иммунодефицитных состояний, при инфекционных заболеваниях, после лучевой терапии, при различных возрастных и функциональных нарушениях иммунного ответа. Соединение формулы (I) при стимуляции клеточного иммунитета вызывает выраженную стимуляцию различных субпопуляций Т-лимфоцитов при введении в широком диапазоне доз. где R - изопентил. Способ получения соединения формулы (I) заключается во взаимодействии амида изокапроновой кислоты в ледяной уксусной кислоте с хлорацетилацетоном с получением 2-изопентил-4-метил-5-ацетилоксазола, который, взаимодействуя с водным раствором аммиака, приводит к получению целевого соединения. 3 н.п. ф-лы, 4 табл., 3 пр.

Изобретение относится к химии биологически активных соединений и касается производного 5-оксипиримидина, а именно 2-изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидина, обладающего иммуномодулирующей активностью. Указанное свойство предполагает его дальнейшее изучение для применения этого соединения в медицине.

Известно, что производные пиримидина относятся к классу синтетических активных иммуномодуляторов, оказывающих противовоспалительное действие и повышающих резистентность организма к инфекциям (пентоксил, метилурацил. М.Д. Машковский, 1984, т. 2, с. 138). Также известно, что производные пиримидина, обладающие свойствами иммуномодуляторов, являются малотоксичными соединениями с достаточно выраженными антиоксидантными свойствами (пентоксил, метилурацил, оксиметацин).

Производные 5-оксипиримидина представляют интерес также в связи с широким спектром иммуномодулирующих свойств: их выраженного влияния на основные показатели иммунитета, а также наличием антиоксидантной активности. Обладая низкой токсичностью, они стимулируют нуклеиновый и белковый обмен, ускоряют пролиферацию и дифференцировку клеток, оказывают противовоспалительное действие (Л.Д.Смирнов, Хим. фарм. ж-л, 1987, 7, с. 772). Препараты дают оптимальный эффект при введении их внутрь в течение 3-7 суток, продолжительность их действия 5-7 суток. Успешно прошли клинико-лабораторные исследования при различных стадиях ВИЧ-инфекции сульфонопиримидинового производного - диуцифона (Папуашвили М.Н. с соавт. Аллер-гол. и иммунол., 2001, т. 2, №1, с. 117). По данным Алехина Е.К. с соавторами (Иммунотропные свойства лекарственных средств. Уфа, 1998, 208 с.), присоединение оксигруппы в 5 положение молекулы пиримидина резко усиливает иммуностимулирующие, в том числе активирующие фагоцитоз функции, а также антиоксидантные свойства соединений этого ряда. Подобная замена в молекуле метилурацила привела также к значительному усилению стресскорригирующих свойств этого соединения.

Целью настоящего изобретения является поиск в ряду пиримидинов новых соединений, обладающих различной противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью.

При изучении 2-изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидина, синтезированного в отделе химии ФГНБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», были выявлены иммуномодулирующая и противовоспалительная активность 2-изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидина. Указанное соединение соответствует структурной формуле I

где R - изопентил.

Соединение I является малотоксичным соединением. 2-Изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидин (I) обладает противовоспалительной и иммунотропной активностью, наиболее выраженной при стимуляции клеточного иммунитета, вызывая выраженную стимуляцию различных субпопуляций Т-лимфоцитов, подавляет реакцию воспаления на конканавалин А.

Указанные иммуномодулирующие свойства свидетельствуют о перспективности его дальнейшего изучения в качестве препарата, используемого при лечении заболеваний, связанных с развитием иммунодефицитных состояний при инфекционных заболеваниях, при различных возрастных и функциональных нарушениях иммунного ответа.

Таким образом, объектами настоящего изобретения являются 2-изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидин формулы (I), способ его получения и его применение в качестве иммуномодулирующего средства.

Синтез нового соединения формулы I основан на том, что известный амид изокапроновой кислоты взаимодействует в ледяной уксусной кислоте с хлорацетилацетоном с образованием соответствующего оксазола. Полученный оксазол при взаимодействии с водным раствором аммиака в автоклаве приводит к образованию соединения формулы I. Было проведен синтез амидов кислот с меньшим количеством атомов углерода при реакции в о-ксилоле с использованием насадки Дина-Старка с отгоном образующейся воды. Увеличение длины цепи углеродных атомов в указанных условиях снижает реакционную способность кислот. Способ осуществляется по следующей схеме (схема I):

Пример 1. Синтез соединения 2-изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидина (I)

5,4 г (0,03 моль) 2-изопентил-4-метил-5-ацетил оксазола нагревают на масляной бане с десятикратным избытком 33% водного раствора аммиака в автоклаве при температуре 190-200°C в течение 18-24 часов, охлаждают реакционную массу, затем выливают раствор в колбу и упаривают в вакууме водоструйного насоса и перекристаллизовывают из воды. Получают 3,2 г (59,6%) 2-изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидина с температурой плавления 126-128°С.

Найдено, %: С 68,91; Н 9,19; N 14,30; C11H18N2O1 .

Вычислено, % С 68,04%; Н 9,28%; N 14,43.

Экспериментальная химическая часть: спектры ПМР сняты на приборе «Bruker-АС 250», внутренний стандарт - ТМС.

ПМР - спектр (ДМСО - d6), б.м.д.: 0,88 (6Н, д, (СН3)2); 1,49 (1H, м, СН); 2,30 (6Н, с, СН3); 1,38 (2Н, м СН2); 2,03 (2Н, т, СН2); 8,87 (1Н, с, ОН);

Полученное соединение I представляет собой негигроскопичское устойчивое вещество белого цвета или бледно-кремового оттенка, растворимое в спирте с общим выходом около 30%.

Биологическая активность 2-изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидина

Пример 1 (по биологической активности)

Изучение острой токсичности выполнено на беспородных белых мышах самцах массой 18-20 г. Статистическую обработку проводили по методу Стьюдента.

Острая токсичность соединения I определена в опыте на 30 белых беспородных мышах самцах массой 18-20 г, ЛД50 составила 524 (448-724) мг/кг при расчете по Литчфилду и Уилкоксону. По классификации К.К.Сидорова соединение I относится к малотоксичным фармакологически эффективным веществам.

Пример 2 (по биологической активности)

Изучение противовоспалительной активности проводили по реакции воспаления на Кон А. (Методические рекомендации по оценке аллергизирующих свойств лекарственных средств // в Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М. Гриф и К, 2012, с. 61). Соединение I вводили внутрибрюшинно в дозах 10 мг/кг, 25 мг/кг и 50 мг/кг. Животным контрольной группы аналогичным способом вводили соответствующий объем стерильного физиологического раствора. Через 1 час мышам опытных и контрольной групп субплантарно (в подушечку задней стопы) вводили Кон А в дозе 100 мкг/20 г массы тела (20 мкл раствора в концентрации 5 мг/мл), в контралатеральную конечность - тот же объем стерильного физиологического раствора. Через 1 час мышей забивали цервикальной дислокацией, определяли массу лап и подсчитывали индекс реакции воспаления.

Результаты опыта представлены в таблице №1. Однократное внутрибрюшинное введение соединения I мышам линии СВА в дозах 5 мг/к, 25 мг/кг и 50 мг/кг приводило к выраженному подавлению реакции воспаления на конканавалин А.

Пример 3 (по биологической активности)

Внутрибрюшинное (в/б) введение соединения I мышам линии СВА в течение 3-х дней в дозах 1 мг/кг, 10 мг/кг и 25 мг/кг вызывало значимую стимуляцию гуморального ответа в реакции гемагглютинации при в/б иммунизации ЭБ (5×107 ЭБ) только при введении соединения I в дозе 25 мг/кг (таблица №2). Внутрибрюшинное (в/б) введение соединения I мышам F1(CBA×C57B l/6) в течение 3-х дней в дозах 0,05 мг/кг, 5 мг/кг и 50 мг/кг вызывало выраженную стимуляцию клеточного иммунного ответа в реакции ГЗТ при подкожной иммунизации ЭБ в дозе (1×107 ЭБ) при введении соединения в дозах 5 мг/кг и 50 мг/кг (таблица №3).

Внутрибрюшинное введение соединения I мышам в течение 3-х дней в дозах 25 мг/кг и 50 мг/кг вызывало выраженную стимуляцию различных субпопуляций Т-лимфоцитов мышей линии С57В 1/6, в частности субпопуляции CD3+CD4+ в крови, в селезенке и печени, субпопуляции CD3+CD8+ Т-лимфоцитов в крови мышей С57В 1/6, субпопуляции CD4-CD8+ - при введении в дозе 50 мг/кг - в тимусе (таблица №4).

Таким образом, соединение I является малотоксичным соединением по классификации К.К.Сидорова, обладает иммунотропной и противовоспалительной активностью, наиболее выраженной при стимуляции клеточного иммунитета, вызывая выраженную стимуляцию различных субпопуляций Т-лимфоцитов.

Указанные иммуномодулирующие свойства свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения этого соединения в качестве препарата, используемого при лечении заболеваний, связанных с развитием иммунодефицитных состояний, при различных возрастных и функциональных нарушениях иммунного ответа.


ПРОИЗВОДНОЕ 5-ОКСИПИРИМИДИНА, ОБЛАДАЮЩЕЕ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 31-40 of 66 items.
17.02.2018
№218.016.29f5

Производные оксимов 4-бензоилпиридина, обладающие противосудорожной активностью, как средства лечения эпилепсии и пароксизмальных состояний

Изобретение относится к производным O-R-оксимов 4-бензоилпиридина общей формулы: где R может быть: а также: X: щавелевая кислота или другие органические или минеральные кислоты, или отсутствует, которые проявляют противосудорожную активность, и к способам их получения. 5 н. и 1 з.п. ф-лы, 12...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002643091
Дата охранного документа: 31.01.2018
17.02.2018
№218.016.2d72

Средство для купирования опиоидного абстинентного синдрома

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой новое применение известного гидрохлорида N-2-адамантил-гексаметиленимина (гимантана) в качестве средства для купирования опиоидного абстинентного синдрома. Изобретение обеспечивает снижение проявления...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002643588
Дата охранного документа: 02.02.2018
04.04.2018
№218.016.3759

Новые глипролины с ноотропной, антигипоксической, нейропротективной и анксиолитической активностью

Изобретение относится к новым N-фенилацетилзамещенным глипролинам общей формулы: CH-CH-C(O)-Gly-X-Pro-R, где X представляет L- или D-конфигурацию, R=ОСН, или ОСН, или NH, или NHCH. Новые соединения обладают нейропсихотропной активностью, в том числе ноотропной, нейропротективной,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002646604
Дата охранного документа: 06.03.2018
10.05.2018
№218.016.382f

Способ моделирования алкогольной кардиомиопатии

Изобретение относится к медицине. Предложен способ моделирования алкогольной кардиомиопатии, заключающийся в принудительной алкоголизации животных 10%-ным водным раствором этанола в течение 13 недель, последующем отборе животных с высоким предпочтением к алкоголю и продолжении алкоголизации до...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002646454
Дата охранного документа: 05.03.2018
10.05.2018
№218.016.383f

Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца

Изобретение относится к области биологически активных соединений. Предложены бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенные циклические аминокислоты общей формулы (1), где R, R, R, R, R, R, R могут быть водородами, атомами галогенов, (C-С)-алкильными группами, нитрогруппами; «n» может равняться 1-3, и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002646752
Дата охранного документа: 07.03.2018
10.05.2018
№218.016.419f

Средство для снижения функциональной активности и экспрессии гликопротеина-р

Изобретение относится к фармакологии и медицине, а именно к неврологии и онкологии. Предложено применение афобазола (5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензилимидазола дигидрохлорида) в качестве средства для снижения функциональной активности и экспрессии гликопротеина-Р. Техническим результатом...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002649134
Дата охранного документа: 29.03.2018
28.06.2018
№218.016.6879

Эфиры янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она, улучшающие кровоснабжение ишемизированного мозга

Изобретение относится к эфирам янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она и к их изучению на локальный кровоток в коре большого мозга в условиях глобальной преходящей ишемии. Установлено, что соединение Iа и, в меньшей степени, соединение Iб улучшают кровоснабжение мозга у крыс, подвергнутых...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002658833
Дата охранного документа: 25.06.2018
09.08.2018
№218.016.78fd

Фармацевтическая композиция в гелевой лекарственной форме для местного применения на основе n-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию с противоболевым и противовоспалительным действием в гелевой лекарственной форме для местного применения, которая содержит 2,00-8,00 мас.% N-(2-адамантил)-гексаметиленимина...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002663452
Дата охранного документа: 06.08.2018
10.08.2018
№218.016.7b23

Фармацевтическая композиция амида n-(6-фенилгексаноил)глицил-l-триптофана с пленочным покрытием и способы ее получения

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую анксиолитическим действием, содержащую амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана в эффективном количестве, с пленочным покрытием и фармацевтически приемлемыми...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002663691
Дата охранного документа: 08.08.2018
13.09.2018
№218.016.8730

Средство для коррекции расстройств аутистического спектра

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается применения 5-этокси 2-[2-(морфолино)этилтио]-бензимидазола дигидрохлорида (Афобазола) в качестве средства коррекции расстройств аутистического спектра. Техническим результатом по изобретению является уменьшение степени...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002666598
Дата охранного документа: 11.09.2018
Showing 31-40 of 72 items.
17.02.2018
№218.016.29f5

Производные оксимов 4-бензоилпиридина, обладающие противосудорожной активностью, как средства лечения эпилепсии и пароксизмальных состояний

Изобретение относится к производным O-R-оксимов 4-бензоилпиридина общей формулы: где R может быть: а также: X: щавелевая кислота или другие органические или минеральные кислоты, или отсутствует, которые проявляют противосудорожную активность, и к способам их получения. 5 н. и 1 з.п. ф-лы, 12...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002643091
Дата охранного документа: 31.01.2018
17.02.2018
№218.016.2d72

Средство для купирования опиоидного абстинентного синдрома

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой новое применение известного гидрохлорида N-2-адамантил-гексаметиленимина (гимантана) в качестве средства для купирования опиоидного абстинентного синдрома. Изобретение обеспечивает снижение проявления...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002643588
Дата охранного документа: 02.02.2018
04.04.2018
№218.016.3759

Новые глипролины с ноотропной, антигипоксической, нейропротективной и анксиолитической активностью

Изобретение относится к новым N-фенилацетилзамещенным глипролинам общей формулы: CH-CH-C(O)-Gly-X-Pro-R, где X представляет L- или D-конфигурацию, R=ОСН, или ОСН, или NH, или NHCH. Новые соединения обладают нейропсихотропной активностью, в том числе ноотропной, нейропротективной,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002646604
Дата охранного документа: 06.03.2018
10.05.2018
№218.016.382f

Способ моделирования алкогольной кардиомиопатии

Изобретение относится к медицине. Предложен способ моделирования алкогольной кардиомиопатии, заключающийся в принудительной алкоголизации животных 10%-ным водным раствором этанола в течение 13 недель, последующем отборе животных с высоким предпочтением к алкоголю и продолжении алкоголизации до...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002646454
Дата охранного документа: 05.03.2018
10.05.2018
№218.016.383f

Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца

Изобретение относится к области биологически активных соединений. Предложены бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенные циклические аминокислоты общей формулы (1), где R, R, R, R, R, R, R могут быть водородами, атомами галогенов, (C-С)-алкильными группами, нитрогруппами; «n» может равняться 1-3, и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002646752
Дата охранного документа: 07.03.2018
10.05.2018
№218.016.419f

Средство для снижения функциональной активности и экспрессии гликопротеина-р

Изобретение относится к фармакологии и медицине, а именно к неврологии и онкологии. Предложено применение афобазола (5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензилимидазола дигидрохлорида) в качестве средства для снижения функциональной активности и экспрессии гликопротеина-Р. Техническим результатом...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002649134
Дата охранного документа: 29.03.2018
28.06.2018
№218.016.6879

Эфиры янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она, улучшающие кровоснабжение ишемизированного мозга

Изобретение относится к эфирам янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она и к их изучению на локальный кровоток в коре большого мозга в условиях глобальной преходящей ишемии. Установлено, что соединение Iа и, в меньшей степени, соединение Iб улучшают кровоснабжение мозга у крыс, подвергнутых...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002658833
Дата охранного документа: 25.06.2018
09.08.2018
№218.016.78fd

Фармацевтическая композиция в гелевой лекарственной форме для местного применения на основе n-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию с противоболевым и противовоспалительным действием в гелевой лекарственной форме для местного применения, которая содержит 2,00-8,00 мас.% N-(2-адамантил)-гексаметиленимина...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002663452
Дата охранного документа: 06.08.2018
10.08.2018
№218.016.7b23

Фармацевтическая композиция амида n-(6-фенилгексаноил)глицил-l-триптофана с пленочным покрытием и способы ее получения

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую анксиолитическим действием, содержащую амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана в эффективном количестве, с пленочным покрытием и фармацевтически приемлемыми...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002663691
Дата охранного документа: 08.08.2018
13.09.2018
№218.016.8730

Средство для коррекции расстройств аутистического спектра

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается применения 5-этокси 2-[2-(морфолино)этилтио]-бензимидазола дигидрохлорида (Афобазола) в качестве средства коррекции расстройств аутистического спектра. Техническим результатом по изобретению является уменьшение степени...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002666598
Дата охранного документа: 11.09.2018
+ добавить свой РИД