Результат интеллектуальной деятельности: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, ОБЛАДАЮЩИЙ ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНЫМ И ПРОТИВОНЕВРОТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается лекарственных средств, обладающих церебропротекторной и противоневротической активностью, получаемых из растительного сырья.

Рост числа заболеваний психоневрологического характера (ими по данным разных авторов страдает от 50 до 70% взрослого населения) [1-3], одновременно ограниченный ассортимент средств для их фармакотерапии, являются основанием для разработки новых лекарственных препаратов, обладающих церебропротекторным и противоневротическим действием.

Наиболее близким к предлагаемому решению являются таблетки с экстрактом корня шлемника байкальского Scutellaria baicalensis Georgi сухим, обладающим церебропротекторным и противоневротическим действием (прототип) [4].

Задачей данного изобретения является расширение арсенала лекарственных средств из отечественного растительного сырья, обладающих церебропротекторной и противоневротической активностью.

Поставленную задачу решают применением нового фармацевтического состава, обладающего церебропротекторным и противоневротическим действием, содержащим в качестве активного компонента сухой экстракт лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.), полученный путем экстракции надземной части лабазника вязолистного 70% этиловым спиртом при соотношении сырье-жидкий экстракт 1:1, сгущения жидкого экстракта в вакууме при температуре 50°C и последующего высушивания методом контактной сушки при температуре не выше 40°C до содержания влаги 5%, и вспомогательные вещества - лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал картофельный, магния стеарат при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Фармацевтический состав может быть выполнен в виде твердой лекарственной формы, а также фармацевтический состав может быть выполнен в виде таблеток.

В литературе отсутствуют данные о фармацевтическом составе, обладающим церебропротекторным и противоневротическим действием и содержащим в качестве активного компонента сухой экстракт лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.), полученный путем экстракции надземной части лабазника вязолистного 70% этиловым спиртом при соотношении сырье-жидкий экстракт 1:1, сгущения жидкого экстракта в вакууме при температуре 50°C и последующего высушивания методом контактной сушки при температуре не выше 40°C до содержания влаги 5%, и вспомогательные вещества - лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал картофельный, магния стеарат при следующем соотношении компонентов, мас.%: экстракт лабазника вязолистного сухой 7,72-15,44, лактоза 26,19-28,8, микрокристаллическая целлюлоза 52,37-57,48, крахмал картофельный 5,0, магния стеарат 1,0.

Ингредиенты и их соотношение подобраны экспериментально. Получение фармацевтического состава, содержащего в качестве активного компонента экстракт растительного сырья, отличающегося тем, что он содержит сухой экстракт лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.), полученный путем экстракции надземной части лабазника вязолистного 70%-ным лиловым спиртом, при соотношении сырье-жидкий экстракт 1:1, сгущения жидкого экстракта в вакууме при температуре 50°C и последующего высушивания методом контактной сушки при температуре не выше 40°C до содержания влаги 5%, и вспомогательные вещества - лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал картофельный, магния стеарат, взятые в определенном соотношении, и его использование в качестве церебропротекторного и противоневротического средства стало возможным благодаря выявлению экспериментально его новых свойств, а именно способности нормализовать функции ЦНС за счет церебропротекторного и противоневротического действия.

Новый фармацевтический состав получен в результате экспериментального использования сухого экстракта лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.), полученного путем экстракции надземной части лабазника вязолистного 70%-ным этиловым спиртом, при соотношении сырье-жидкий экстракт 1:1, сгущения жидкого экстракта в вакууме при температуре 50°C и последующего высушивания методом контактной сушки при температуре не выше 40°C до содержания влаги 5%, в качестве действующего вещества и широко применяемых в химико-фармацевтической промышленности вспомогательных веществ при следующем соотношении мас.%: экстракт лабазника вязолистного сухой 7,72-15,44, лактоза 26,19-28,8, микрокристаллическая целлюлоза 52,37-57,48, крахмал картофельный 5,0, магния стеарат 1,0, а также его церебропротекторного и противоневротического действия.

Лекарственное средство представляет собой таблетки плоскоцилиндрические с риской, бежевого цвета с темными вкраплениями, со специфическим запахом.

Качество и эффективность таблеток определяют исходя из фармакологических (церебропротекторный и противоневротический эффекты) и технологических (внешний вид, содержание действующих веществ, средняя масса, распадаемость, прочность на истирание и на разлом, тест растворения) свойств предлагаемых вариантов.

Основным ингредиентом лекарственного средства является сухой экстракт лабазника вязолистного, полученный методом многоступенчатой противоточной экстракции в модификации по Н.А. Чулкову [5].

Надземную измельченную часть лабазника вязолистного экстрагируют 70%-ным этанолом в батарее из пяти перколяторов с интервалом слива через 14 ч при соотношении сырье - жидкий экстракт (1:1). Полученный жидкий экстракт стандартизируют по сухому остатку, содержанию флавоноидов и тяжелых металлов.

Жидкий экстракт сгущают в вакууме при температуре 50°С на роторном испарителе, водный остаток высушивают методом контактной сушки в вакуум-сушильном шкафу при температуре не выше 40°С в течение двух суток. Выход сухого экстракта составляет 7,23±0,31%, содержание влаги до 5%.

Вспомогательные вещества, применяемые для изготовления таблетируемой массы с экстрактом (лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, магния стеарат, крахмал картофельный) широко используют в качестве целевых добавок (вспомогательные вещества) химико-фармацевтической промышленности при производстве таблеток [6].

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Впервые установлено, что в качестве фармацевтического состава, обладающего церебропротекторным и противоневротическим действием, можно использовать сухой экстракт лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.) как активный компонент и вспомогательные вещества (лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, магния стеарат, крахмал картофельный).

Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.

Предлагаемый фармацевтический состав с успехом может быть использован в практическом здравоохранении для коррекции заболеваний ЦНС.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания.

Технологический процесс получения таблеток состоит из следующих стадий:

1. Подготовка материала.

2. Смешение, гранулирование массы, сушка.

3. Таблетирование и оценка качества таблеток.

4. Фасовка и упаковка.

Во всех прописях количество крахмала и магния стеарата оставалось постоянным, а изменяли соотношение только лактозы и микрокристаллической целлюлозы.

Пример 1 (табл.1).

1 стадия. Крахмал картофельный и магния стеарат просеивают через вибросито с капроновой тканью для сит №38 и №23 соответственно. Лактозу просеивают через сито с размером отверстия 0,5 мм - не должно быть остатка на сите.

2 стадия. В смеситель загружают просеянные лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, тщательно перемешивают и вводят сухой экстракт лабазника. Перемешивают до равномерного распределения экстракта в течение 15 мин. Однородную массу пропускают через гранулятор с отверстием сита 2 мм и опудривают магния стеаратом.

Взятое соотношение исходных ингредиентов (вспомогательных веществ) является оптимальным. Масса обладает хорошей сыпучестью, прессуемостью и точно дозируется.

3 стадия. Полученную массу таблетируют на таблеточной машине «Kilian» и таблетки стандартизируют.Таблетки распадаются за 3,0±0,2 мин, прочность на разлом составляет 0,14±0,04 кг/мм, прочность на истирание 99,32±0,02%.

Лекарственное средство обладает выраженной церебропротекторной и противоневротической активностью (табл.4, 5).

4 стадия. Таблетки фасуют в контурные ячейковые упаковки по 10 штук.

Пример 2 (табл.2).

Получение таблетируемой массы проводят, как в примере 1, но без использования микрокристаллической целлюлозы. Масса обладает хорошей сыпучестью и хорошо прессуется, но полученные из нее таблетки не удовлетворяют требованиям нормативной документации (НД) - не более 15 мин по распадаемости (свыше 20 мин).

Пример 3 (табл.3).

Получение таблеток проводят по технологической схеме, указанной в примере 1. Таблетируемая масса хорошо прессуется, обладает хорошей сыпучестью, но качество таблеток не удовлетворяет требованиям НД по распадаемости (17 мин).

При использовании лактозы без микрокристаллической целлюлозы (пример 2), а также в равных соотношениях 1:1 (пример 3) распадаемость таблеток составила от 20 до 17 мин соответственно. При введении в пропись таблеток микрокристаллической целлюлозы в количестве в два раза больше, чем лактозы, распадаемость таблеток удовлетворяет требованиям НД и составляет 3,0±0,2 мин.

Определение подлинности экстрактов и таблеток проводят методом хроматографии в тонком слое (ТСХ) по качественной реакции на флавоноиды с алюминия хлоридом. Флавоноиды (гликозиды кверцетина) характерны для сырья лабазника вязолистного, которые переходят в экстракт и таблетки лабазника («Спирульмарин»). Количественное определение флавоноидов проведено в унифицированном ряду сырье - жидкий и сухой экстракты - таблетки «Спирульмарин».

Пример 4. Крахмал картофельный и магния стеарат просеивают через вибросито с капроновой тканью для сит №38 и №23 соответственно. Лактозу просеивают через сито с размером отверстия 0,5 мм - не должно быть остатка на сите. Берут точные навески ингредиентов при следующем соотношении, мас.%: экстракт лабазника вязолистного сухой 15,44, лактоза 26,19, микрокристаллическая целлюлоза 52,37, крахмал картофельный 5,0, магния стеарат 1,0. В смеситель загружают просеянные лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, тщательно перемешивают и вводят сухой экстракт лабазника. Перемешивают до равномерного распределения экстракта в течение 15 мин. Однородную массу пропускают через гранулятор с отверстием сита 2 мм и опудривают магния стеаратом. Полученную массу таблетируют на таблеточной машине «Kilian». Таблетки фасуют в контурные ячейковые упаковки по 10 штук (С-1).

Пример 5. Крахмал картофельный и магния стеарат просеивают через вибросито с капроновой тканью для сит №38 и №23 соответственно. Лактозу просеивают через сито с размером отверстия 0,5 мм - не должно быть остатка на сите. Берут точные навески ингредиентов при следующем соотношении, мас.%: экстракт лабазника вязолистного сухой 11, 58, лактоза 27, 5, микрокристаллическая целлюлоза 54, 92, крахмал картофельный 5,0, магния стеарат 1,0. В смеситель загружают просеянные лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, тщательно перемешивают и вводят сухой экстракт лабазника. Перемешивают до равномерного распределения экстракта в течение 15 мин. Однородную массу пропускают через гранулятор с отверстием сита 2 мм и опудривают магния стеаратом. Полученную массу таблетируют на таблеточной машине «Kilian». Таблетки фасуют в контурные ячейковые упаковки по 10 штук (С-2).

Пример 6. Крахмал картофельный и магния стеарат просеивают через вибросито с капроновой тканью для сит №38 и №23 соответственно. Лактозу просеивают через сито с размером отверстия 0,5 мм - не должно быть остатка на сите. Берут точные навески ингредиентов при следующем соотношении, мас.%: экстракт лабазника вязолистного сухой 7, 72, лактоза 28, 8, микрокристаллическая целлюлоза 57, 48, крахмал картофельный 5,0 и магния стеарат 1,0. В смеситель загружают просеянные лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, тщательно перемешивают и вводят сухой экстракт лабазника. Перемешивают до равномерного распределения экстракта в течение 15 мин. Однородную массу пропускают через гранулятор с отверстием сита 2 мм и опудривают магния стеаратом. Полученную массу таблетируют на таблеточной машине «Kilian». Таблетки фасуют в контурные ячейковые упаковки по 10 штук (С-3).

Фармакологические испытания проводили на аутбредных крысах-самцах CD (I категории, согласно сертификату) массой 200-220 г. Животные получены из отдела экспериментальных биологических моделей ФГБУ «НИИ фармакологии» СО РАМН. Эксперименты осуществляли в осенне-зимний период. Работы в рамках экспериментальных методик выполняли с 9 ч утра и заканчивали к 15 ч. Животных содержали в стандартных условиях вивария на обычном рационе кормления при свободном доступе к воде и пище (за исключением тех случаев, где иные условия оговариваются особо) в соответствии с правилами, принятыми Европейской Конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и научных целей (г.Страсбург, 1986). Эвтаназию осуществляли в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных», утвержденными приказом МЗ РФ.

Фармакологические эффекты фармацевтического состава, содержащего действующее вещество и наполнители, причем в качестве действующего вещества он содержит сухой экстракт лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.) при остаточной влажности 5%, оценивали по влиянию на выработку и воспроизведение сложного условного питьевого рефлекса у животных в «Т-образном лабиринте» на фоне кофеиновой интоксикации [7, 8] и на поведение животных в условиях модели «конфликтная ситуация [9].

Предлагаемый фармацевтический состав, экстракт и прототип вводили животным курсом ежедневно в течение семи дней однократно через зонд в желудок в виде раствора в воде очищенной за 1 ч до тестирования. Интактные животные получали эквивалентное количество воды очищенной.

Полученные экспериментальные данные обрабатывали статистически. О достоверности различий судили методом проверки вероятности нулевой гипотезы с использованием t критерия Стьюдента и критерия Вилкоксона. Различия считали достоверными при р≤0,05.

Пример 8. Изучение влияния фармацевтического состава на выработку и воспроизведение сложного условного питьевого рефлекса у животных проводили в Т-образном лабиринте в условиях кофеиновой интоксикации [7]. Опыты выполняли на крысах на фоне водной депривации. Согласно существующим представлениям поведение животных в условиях этой методики преимущественно отражает функциональное состояние интегративных механизмов, контролирующихся эмоциональной системой достижения цели или поведенческой активации и являющейся филогенетически самой молодой и сложной поведенческой системой мотивационного характера. Лабиринт представляет собой установку, состоящую из одной стартовой камеры и двух систем коридоров, каждая из которых включает в себя по 3 Т-образных колена, спирально соединенных между собой и заканчивающихся целевыми камерами. Предварительно крыс оставляли без воды на одни сутки. Затем в течение 2 дней каждую крысу дважды в день на 20 мин с интервалом в 1 ч индивидуально помещали в лабиринт, где беспорядочно расставляли 6 поилок (первый этап обучения). На третий день животное помещали в стартовую камеру лабиринта, при этом все поилки из последнего убирали. Крыса начинала искать поилку, выходила из стартовой камеры и делала первый поворот в правую или левую часть лабиринта. Направление первого поворота фиксировали и считали предпочтительным направлением поворота для данного животного. Немедленно вслед за этим в целевую камеру, находящуюся в половине лабиринта, противоположной той, в которую крыса повернула в первый раз, ставили поилку. При всех последующих побежках поилку ставили для данной крысы именно в эту целевую камеру. Это делали для того, чтобы при становлении условного рефлекса исключить влияние предпочтительного направления поворота на процесс обучения. Каждое животное тестировали в лабиринте таким образом в течение 15 мин, если оно не находило поилку раньше. Если животное не находило поилки в течение 15 мин, его помещали в целевую камеру, чтобы крыса могла напиться. Крыс, отказавшихся искать поилку в течение первых 4 побежек, из дальнейших экспериментов исключали. В тот же день животное через 1 ч совершало вторую побежку. Таким образом, каждую крысу обучали в течение 4 дней (2 этап обучения - 5-8 побежек и 3 этап обучения - 9-12 побежек). При этом регистрировали: продолжительность питья, характеризующую силу питьевой мотивации, время достижения поилки, количество ошибок (заходы в неправильные рукава лабиринта и тупики), количество вертикальных стоек и груминг. Выделяли также периоды полной неподвижности продолжительностью более 15 с, которые расценивали как фризинговые реакции. Их общую продолжительность регистрировали в качестве самостоятельного показателя. О качестве обучения судили по сокращению времени достижения поилки и количества ошибок. Груминг и вертикальные стойки характеризовали смещенную и ориентировочно-исследовательскую активность соответственно. Отказ от поиска поилки после двух успешных ее нахождений, отказ от питья после успешного обнаружения поилки оценивали как проявление невротической реакции [8]. Об эффекте состава судили по усредненной разнице показателей 9-12 побежек между опытной и контрольной группами на протяжении третьего этапа обучения. Введение экстракта начинали с момента лишения животных воды (всего 7 введений). Кофеин-бензоат натрия в дозе 80 мг/кг вводили подкожно, начиная за 20 дней до эксперимента.

Пример 9. Изучение влияния фармацевтического состава на поведение в конфликтной ситуации. Поведение в конфликтной ситуации является одной из наиболее распространенных моделей невроза. Она позволяет с достаточной достоверностью предсказать противоневротические свойства состава. Конфликтную ситуацию моделировали путем столкновения двух рефлексов: питьевого условного рефлекса и безусловного рефлекса избегания электроболевого раздражения [9]. Для этого животных предварительно оставляли на 2-е суток без воды, затем в течение 4-х суток на 20 мин ежедневно помещали в пластиковую камеру размерами 30×40×20 см, в одной из торцевых стенок которой была устроена ниша с поилкой, где крыса могла напиться. Экстракт вводили начиная с первого дня обучения. В день регистрации крыс помещали в камеру и между металлическим полом камеры и электродом, опущенным в поилку, создавали разность потенциалов в 80 Вт. Таким образом, при попытке взятия воды животное получало удар током. О противоневротической активности состава судили по разнице в числе взятий воды несмотря на удар током (наказуемое взятие воды) в контрольной и опытной группах. Дополнительными показателями, характеризующими условно-рефлекторную, эмоциональную и смещенную активность, служили число подходов к поилке, горизонтальные перемещения по клетке, груминг, число вертикальных стоек. Каждое животное наблюдали индивидуально в течение 20 мин.

Курсовое введение предлагаемого фармацевтического состава, содержащего экстракт лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.) сухой, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал картофельный и магния стеарат, в условиях модели «Т-образного лабиринта» на фоне экспериментальной кофеиновой интоксикации снижает время достижения поилки, число невротических реакций и представительство смещенной активности (груминг), увеличивает непосредственно время питья. Таким образом, фармацевтический состав, способствуя улучшению выработки рефлекса у животных в условиях данного эксперимента, проявляет церебропротекторную активность (табл.4), превосходя эффект прототипа по влиянию на невротические реакции и груминг.

В условиях конфликтной ситуации предлагаемый фармацевтический состав повышает число наказуемых взятий воды, одновременно увеличивая число подходов к поилке и двигательную активность (табл.5). При этом состав незначительно увеличивает смещенную активность (груминг) в отличие от прототипа. Таким образом, предлагаемый состав превосходит прототип по противоневротическому действию.

Таким образом, сухой экстракт лабазника вязолистного и фармацевтический состав на его основе (табл.4, 5) проявляют выраженный церебропротекторный и противоневротический эффекты в дозе 50 мг/кг, которая включена в состав. Сухой экстракт лабазника вязолистного и таблетки на его основе не отличаются по фармакологической активности.

На основании проведенных экспериментальных исследований можно сделать вывод о том, что применение фармацевтического состава, содержащего в качестве действующего вещества сухой экстракт лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.) при остаточной влажности 5% и вспомогательных веществ, включая лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал картофельный, магния стеарат, является перспективным для получения более высокого лечебного эффекта.

Как показывают экспериментальные исследования, фармацевтический состав, содержащий в качестве действующего вещества сухой экстракт лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.) при остаточной влажности 5% и вспомогательные вещества, включая лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал картофельный, магния стеарат, обладает выраженным церебропротекторным и противоневротическим действием, что приведет к более высокому эффекту в клинической практике.

Положительный эффект достигнут благодаря использованию фармацевтического состава, обладающего церебропротекторным и противоневротическим действием, содержащим в качестве действующего вещества сухой экстракт лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.) при остаточной влажности 5% и вспомогательные вещества при следующем соотношении мас.%: экстракт лабазника вязолистного сухой 7, 72-15, 44, лактоза 26, 19-28, 8, микрокристаллическая целлюлоза 52, 37-57, 48, крахмал картофельный 5,0, магния стеарат 1,0, что позволило расширить арсенал способов получения средств из отечественного растительного сырья, обладающих церебропротекторной и противоневротической активностью.

Литература

1. Батышева Т.Т., Бойко А.Н., Костенко Е.В. и др. Нейропротективная терапия в неврологической практике / // Русск. мед. журн. - 2007. - Т. 15, №10. - С.821-826.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства - М.: Новая Волна, 2002. - Т. 1. - С.53-136, 388-392.

3. Sumner C.R. Pharmacogenetics of Psychotropic Drugs // Psychiatr. Serv. - 2004. - Vol.55. - P. 93-96.

4. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Литвиненко В.И., Попова Т.П., Суслов Н.И. Шлемник байкальский. Фитохимия и фармакологические свойства. - Томск: Изд-во Томского ун-та, 1994. - С.151-180.

5. Багирова В.Л., Северцев В.А. (ред.), Настойки, экстракты, эликсиры и их стандартизация. СПб.: СпецЛит. - 2001. - С.91-95.

6. Махкамов С.М. Основы таблеточного производства. - Ташкент: Фан. - 2004. - С.30-45.

7. Азарашвили А.А. Исследование механизмов памяти с помощью физиологически активных соединений. - М.: Наука. - 1981. - 198 с.

8. Суслов Н.И. Патогенетическое обоснование психофармакологических эффектов препаратов природного происхождения (экспериментальное исследование): Дисс. докт. мед. наук. - Томск, 1995. - 98-100 с.

9. Клыгуль Т.А., Кривопалов В.А. Установка с автоматической регистрацией поведения крыс для оценки действия малых транквилизаторов // Фармакология и токсикология. - 1966. - №2. - С.241-244.

Таблица 4 Влияние фармацевтического состава, содержащего сухой экстракт лабазника вязолистного, на выработку условного питьевого рефлекса у крыс в Т-образном лабиринте на фоне кофеиновой интоксикации Группа наблюдения, доза Продолжительность питья, с Время достижения поилки, с Количество вертикальных стоек Груминг Невротические реакции Интактный контроль 20±7 95±18 0,9±0,3 2,0±0,5 1,0±0,2 Контроль-кофеин 6±5* p≤0,05 325±32* p≤0,01 3,9±1,3 5,4±0,5* p≤0,05 6,8±0,7* p≤0,001 Экстракт, 50 мг/кг 41±7# p≤0,01 102±15# p≤0,05 1,0±0,4 1,7±0,3# p≤0,05 0,9±0,1# p≤0,001 С-1,340 мг/кг 40±5# p≤0,01 101±14# p≤0,05 1,0±0,3 1,6±0,3# p≤0,05 0,8±0,1# p≤0,001 С-2, 340 мг/кг 41±4# p≤0,01 102±12# p≤0,05 1,0±0,2 1,8±0,3# p≤0,05 0,9±0,1# p≤0,001 С-3, 340 мг/кг 42±5# 104±13# 0,9±0,3 1,7±0,3# 0,9±0,1#

Таблица 5 Влияние фармацевтического состава, содержащего сухой экстракт лабазника вязолистного, на поведение крыс в условиях конфликтной ситуации Группа наблюдения, доза Суммарная двигательная активность Горизонтальная активность Количество вертикальных стоек Груминг Число подходов к поилке Число наказуемых взятий воды Контроль 32,2±4,4 12,4±3,4 6,6±1,9 12,2±3,4 5,5±1,1 3,0±1,1 Экстракт, 50 мг/кг 70,0±4,2* p≤0.01 32,2±4,7* p≤0,001 17,8±3,2* p≤0,01 19,9±3,3* p≤0,01 18,7±2,5* p≤0,001 12,7±3,2* p≤0,05 С-1,340 мг/кг 69,8±4,0* p≤0,01 32,1±4,8* p≤0,001 17,7±3,1* p≤0,01 19,8±3,2* p≤0,01 18,9±2,5* p≤0,001 13,2±3,2* p≤0,05 С-2, 340 мг/кг 69,9±4,1* p≤0,01 32,5±4,9* p≤0,001 18,0±3,0* p≤0,01 20,1±3,0* p≤0,01 19,0±2,4* p≤0,001 12,9±3,0* p≤0,05 С-3,340 мг/кг 70,1±4,2* p≤0,01 32,3±4,7* p≤0,001 17,9±3,2* p≤0,01 19,6±3,1* p≤<0,01 19,7±2,4* p≤0,001 13,0±3,0* p≤0,05 Прототип, 400 мг/кг 74,9±4,4* p≤0,01 31,8±4,5* p≤0,05 15,5±3,9* p≤0,01 27,6±4,2* p≤0,01 15,2±2,7* p≤0,05 8,6±1,7* p≤0,05 Феназепам, 1 мг/кг 51,8±3,7*p≤0,01 16,4±5,2 11,3±3,0* p≤0,05 24,1±4,7* p≤0,05 23,5±2,6* p≤0,001 15,9±3,1* p≤0,01 Примечания. * - различия достоверны по отношению к контролю.