ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО [4,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА HSP90 И ИНГИБИТОРА HER2

В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с европейской заявкой номер 08170255.7, поданной 28 ноября 2008 г., и заявкой номер 08170261.5, поданной 28 ноября 2008 г., содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылок.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Область, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор HSP90 и один или более фармацевтически активных агентов, например ингибитор HER2, и к применению такой композиции для лечения заболевания, включающего пролиферативные заболевания.

Ближайший предшествующий уровень техники

Несмотря на множество способов лечения пролиферативных заболеваний у пациентов, все еще существует необходимость в эффективных и безопасных антипролиферативных агентах и в их применении в комбинированной терапии.

Белок теплового шока 90 (HSP90) известен в качестве противоопухолевой мишени. HSP90 является универсальным, широко распространенным (1-2% общего клеточного белка), незаменимым белком, который проявляет функцию молекулярного шаперона (телохранителя) для обеспечения конформационной стабильности, формы и функции белков-клиентов.

Среди белков стрессов белок HSP90 является уникальным, так как он не требуется для биогененеза большинства полипептидов (Nathan и др., 1997). К его клеточным мишеням, так называемым белкам-клиентам, относятся к конформацинно лабильные белки передачи сигнала, которые играют главную роль в контроле роста, выживания клеток и развития тканей (Pratt и Toft, 2003). Ингибирование АТФазной активности HSP90 приводит к нарушению взаимодействия HSP90 с белками-клиентами и в результате к их деградации по убиквитин-протеасомному пути. Подгруппа белков-клиентов HSP90, таких как Raf, АКТ, фосфо-АКТ и CDK4, являются онкогенными сигнальными молекулами, которые принимают активное участие в росте, дифференциации и апоптозе клеток, то есть в процессах, которые играют важную роль в опухолевых клетках. Предполагают, что деградация одного или множества онкобелков оказывает противоопухолевый эффект, который наблюдается при действии ингибиторов HSP90.

Семейство шаперонов HSP90 включает четыре члена: HSP90α и HSP90β, которые оба локализованы в цитозоле, GRP94 в эндоплазматическом ретикулуме и TRAP1 в митохондриях (Csermely и др., 1998). HSP90 является самым распространенным клеточным шапероном, который составляет приблизительно 1-2% общего белка (Jakob и Buchner, 1994).

Шапероны HSP90, которые содержат консервативный АТФ-связывающий участок в N-концевом домене (Chene, 2002), принадлежат к немногочисленному подсемейству АТФаз, известных в качестве ДНК гиразы, HSP90, гистидинкиназы и подсемейству MutL (GHKL) (Dutta и Inouye, 2000). Активность шаперонов HSP90 (сворачивание) зависит от их АТФазной активности, которая является низкой для выделенного фермента. Однако было установлено, что АТФазная активность HSP90 повышается после его ассоциации с белками, названными ко-шаперонами (Kamal et al., 2003). Следовательно, in vivo белки HSP90 действуют в виде субъединиц в составе крупного динамического белкового комплекса. HSP90 играет важную роль в выживаемости эукариотических клеток и сверхэкспрессируется во множестве опухолей.

Краткое изложение сущности изобретения

Неожиданно было установлено, что комбинация, включающая по крайней мере один ингибитор HSP90 и по крайней мере один ингибитор HER2, например, как определено ниже, оказывает положительное действие на пролиферативные заболевания, включая, но не ограничиваясь только ими, например, солидные опухоли, например рак молочной железы.

Фармацевтическая комбинация по настоящему изобретению включает компоненты (а) и (б), где компонент (а) обозначает ингибитор HSP90 формулы (I)

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где

R^a выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, (3) гидроксил, (4) С₁-C₆алкоксигруппу, (5) тиол, (6) C₁-С₆алкилтиол, (7) замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил, (8) аминогруппу или замещенную аминогруппу, (9) замещенный или незамещенный арил, (10) замещенный или незамещенный гетероарил и (11) замещенный или незамещенный гетероциклил,

R выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил, (3) замещенный или незамещенный С₂-С₆алкенил, (4) замещенный или незамещенный С₂-С₆алкинил, (5) замещенный или незамещенный С₃-С₇циклоалкил, (6) замещенный или незамещенный С₅-С₇циклоалкенил, (7) замещенный или незамещенный арил, (8) замещенный или незамещенный гетероарил и (9) замещенный или незамещенный гетероциклил,

R^b выбирают из группы, включающей (1) замещенный или незамещенный С₃-С₇циклоалкил, (2) замещенный или незамещенный С₅-С₇циклоалкенил, (3) замещенный или незамещенный арил, (4) замещенный или незамещенный гетероарил и (5) замещенный или незамещенный гетероциклил, и

при условии, что если R^a обозначает аминогруппу, то R^b не обозначает фенил, 4-алкилфенил, 4-алкоксифенил или 4-галогенфенил, или ингибитор HSP90 формулы (D),

где каждый R независимо обозначает необязательный заместитель и R₃ обозначает карбоксамид, а компонент (б) обозначает ингибитор HER2.

Соединение формулы (I) можно смешивать с ингибитором HER2 в фармацевтически приемлемом носителе. Согласно способу лечения пролиферативных заболеваний эффективное количество соединения формулы (I) можно вводить пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, в комбинации с ингибитором HER2 совместно или раздельно, одновременно или последовательно.

Краткое описание фигур

На фиг.1 показано действие соединения I, этиламида (5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, другое название AUY922, в комбинации с трастузумабом на модели ксенотрансплантата рака молочной железы ВТ-474.

Подробное описание настоящего изобретения

В предпочтительных вариантах настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (III) в качестве первого фармацевтического компонента, ингибитора HSP90, в комбинации с ингибитором HER2 в качестве второго фармацевтического компонента

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где

R^a выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, (3) гидроксил, (4) C₁-С₆алкоксигруппу, (5) тиол, (6) C₁-С₆алкилтиол, (7) замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил, (8) аминогруппу или замещенную аминогруппу, (9) замещенный или незамещенный арил, (10) замещенный или незамещенный гетероарил и (11) замещенный или незамещенный гетероциклил,

R⁴ обозначает водород или замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил,

R⁵ обозначает водород, алкил, алкоксигруппу или галоген,

каждый из R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкоксигруппу, галоген, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил, или

их стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, и при условии, что если R^a обозначает аминогруппу и R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ обозначают водород, то R⁵ не обозначает водород, алкил, алкоксигруппу или галоген.

В некоторых вариантах предлагаются соединения формулы (IIIa)

или их стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где R^a, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, предпочтительно как определено в формуле (III) и при условии, что если R^a обозначает аминогруппу и R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ обозначают водород, то R⁵ не обозначает водород, алкил, алкоксигруппу или галоген.

В других вариантах R^a обозначает водород.

В некоторых вариантах R^a обозначает замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил.

В других вариантах R^a обозначает C₁-С₆алкил или галоген(С₁-С₆)алкил. В некоторых из указанных вариантов R^a обозначает метил.

В еще одном варианте R⁴ выбирают из группы, включающей водород, бензил, 1-(4-метоксифенил)этил, метил, 3-аминопропил и 2-метил-2-морфолинопропил. В других вариантах R выбирают из группы, включающей метил, этил, аллил, 3-метибутил и изобутил.

В одном варианте R⁵ обозначает водород или фтор. В некоторых объектах R⁵ обозначает фтор.

В некоторых вариантах R⁵ обозначает метил или метоксигруппу.

В других вариантах R⁷, R⁸ и R⁹ каждый обозначает водород. В некоторых вариантах R⁶ обозначает арил или гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В других вариантах R⁶ выбирают из группы, включающей замещенный арил и замещенный гетероарил, где указанные арил и гетероарил выбирают из группы, включающей фуранил, пирролил, фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, индолил, оксадиазол, тиадиазол, хинолинил, изохинолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил и тиенил. В некоторых объектах вышеупомянутые группы замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В некоторых вариантах R⁶ выбирают из группы, включающей (2-гидроксиэтиламино)пиразин-2-ил, 1Н-пиразол-4-ил, 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил, 2-(5-метилпиридин-2-ил)фенил, 2,3-дифторфенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,4-диметоксипиримидин-5-ил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-диметилпиридин-3-ил, 2-ацетамидофенил, 2-аминокарбонилфенил, 2-аминопиримидин-5-ил, 2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил, 2-хлор-5-фторпиридин-3-ил, 2-хлорфенил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил, 2-дифтор-3-метоксифенил, 2-этилфенил, 2-этокситиазол-4-ил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-фторфенил, 2-фторпиридин-3-ил, 2-гидроксиметил-3-метоксифенил, 2-гидроксиметилфенил, 2-изохинолин-4-ил, 2-метокси-5-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 2-метоксипиридин-3-ил, 2-метоксипиримидин-4-ил, 2-метокситиазол-4-ил, 2-метилфенил, 2-метилпиридин-3-ил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 2-феноксифенил, 2-пиридин-3-ил, 2-пиримидин-5-ил, 2-трифторметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,6-диметилпиразин-2-ил, 3-ацетамидофенил, 3-аминокарбонилфенил, 3-бромфенил, 3-хлорпиразин-2-ил, 3-цианофенил, 3-диметиламинофенил, 3-этоксифенил, 3-этил-4-метилфенил, 3-этинилфенил, 3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил, 3-фторфенил, 3-фторпиразин-2-ил, 3-метансульфонамидофенил, 3-метоксикарбонилфенил, 3-метоксифенил, 3-метоксипиразин-2-ил, 3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил, 3-метилфенил, 3-метилпиридин-2-ил, 3-трифторметоксифенил, 3-трифторметилфенил, 4,5-диметоксипиримидин-2-ил, 4-амино-5-фторпиримидин-2-ил, 4-хлор-2,5-диметоксифенил, 4-хлор-2-фторфенил, 4-хлор-2-метокси-5-метилфенил, 4-хлорпиридин-3-ил, 4-дифтор-2-метилфенил, 4-этокси-5-фторпиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-5-ил, 4-этил-1Н-пиразол-3-ил, 4-фтор-2-метоксифенил, 4-фтор-2-метилфенил, 4-фторфенил, 4-метокси-5-метилпиримидин-2-ил, 4-метоксипиридин-3-ил, 4-метоксипиримидин-2-ил, 4-метоксипиримидин-5-ил, 4-метилфенил, 4-метилпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-3-ил, 4-пирролидин-1-илпиримидин-2-ил, 5,б-диметоксипиразин-2-ил, 5-ацетилтиофен-2-ил, 5-амино-6-этоксипиразин-2-ил, 5-амино-6-метокси-3-метилпиразин-2-ил, 5-амино-6-метоксипиридин-2-ил, 5-хлор-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-хлор-6-метоксипиразин-2-ил, 5-диметиламино-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фтор-2-метоксифенил, 5-фтор-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-фтор-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 5-метокситиофен-2-ил, 5-трифторметилпиримидин-2-ил, 6-ацетилпиридин-2-ил, 6-хлорпиразин-2-ил, 6-этоксипиразин-2-ил, 6-этоксипиридин-2-ил, 6-фторпиридин-2-ил, 6-фторпиридин-3-ил, 6-гидроксипиридин-2-ил, 6-метокси-5-метиламинопиразин-2-ил, 6-метокси-5-метилпиразин-2-ил, 6-метоксипиразин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-метиламинопиразин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 5-амино-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил и 6-трифторметилпиридин-2-ил.

Подробное описание настоящего изобретения

Для лучшего понимания сущности изобретения использованы следующие определения.

Термин «алкил» или «незамещенный алкил» обозначает насыщенные углеводородные группы, которые не содержат гетероатомов. Указанный термин включает алкильные группы с прямой цепью, такие как метил, этил, пропил бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.п. Термин также включает изомеры алкильных групп с прямой цепью, включая, но не ограничиваясь только ими, например -СН(СН₃)₂, -СH(CH₃)(CH₂CH₃), -СН(СН₂СН₃)₂, -С(СН₃)₃, -С(СН₂СН₃)₃, -СН₂СН(СН₃)₂, -СН₂СН(СН₃)(СН₂СН₃), -СН₂СН(СН₂СН₃)₂, -СН₂С(СН₃)₃, -СН₂С(СН₂СН₃)₃, -СН(СН₃)СН(СН₃)(СН₂СН₃), -СН₂СН₂СН(СН₃)₂, -СН₂СН₂СН(СН₃)(СН₂СН₃), -СН₂СН₂СН(СН₂СН₃)₂, -СН₂СН₂С(СН₃)₃, -СН₂СН₂С(СН₂СН₃)₃, -СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)СН(СН₃)СН(СН₃)₂, -СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)СН(СН₃)(СН₂СН₃) и т.п.

Термин «алкильные группы» включает первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Предпочтительно алкильные группы включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 12, от 1 до 6 или от 1 до 3 атомов углерода.

Термин «алкилен» или «незамещенный алкилен» обозначает остатки, которые описаны для «алкила», но имеющие две точки присоединения. Примеры алкиленовых групп включают этилен (-СН₂СН₂-), пропилен (-СН₂СН₂СН₂-) и диметилпропилен (-СН₂С(СН₃)₂СН₂-).

Термин «алкенил» или «незамещенный алкенил» обозначает углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие одну или более углерод-углеродных двойных связей и от 2 до приблизительно 20 атомов углерода. Предпочтительно алкенильные группы содержат от 2 до 12 или от 2 до 6 атомов углерода.

Термин «алкинил» или «незамещенный алкинил» обозначает углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие одну или более углерод-углеродных тройных связей и от 2 до приблизительно 20 атомов углерода. Предпочтительно алкинильные группы содержат от 2 до 12 или от 2 до 6 атомов углерода.

Термин «циклоалкил» или «незамещенный циклоалкил» обозначает моно- или полициклический алкильный заместитель. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительно циклоалкильные группы содержат от 3 до 7 атомов углерода.

Термин «циклоалкенил» или «незамещенный циклоалкенил» обозначает моно- или полициклический алкильный заместитель, содержащий в цикле по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь. Предпочтительно циклоалкенильные группы содержат от 5 до 7 атомов углерода и включают циклопентенил и циклогексенил.

Термин «замещенный алкил» обозначает алкильную группу, как определено выше, в которой одна или более связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменена на связь с не-водородными или не-углеродными атомами, такими как, но не ограничиваясь только ими, атом галогена, такой как F, Cl, Вr и I, атом кислорода в группах, таких как гидроксигруппы, алкоксигруппы, арилоксигруппы и эфирные группы, атом серы в группах, таких как тиол, алкил- и арилсульфид, сульфон, сульфонил и сульфоксид, атом азота в группах, таких как аминогруппа, амидогруппа, алкиламиногруппа, ариламиногруппа, алкилариламиногруппа, диариламиногруппа, N-оксиды, имиды и енамины. Замещенные алкильные группы также включают группы, в которых одна или более связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменена на связь более высокого порядка (например, двойную или тройную связь) с гетероатомом, таким как кислород в оксогруппе, карбонильной группе, карбоксигруппе и эфирных группах, или с атомом азота в группах, таких как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Замещенные алкильные группы также включают группы, в которых одна или более связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменена на связь с арилом, гетероарилом, гетероциклилом, циклоалкилом или циклоалкенилом. Предпочтительные замещенные алкильные группы включают, среди прочих, группы, в которых одна или более связей с атомом углерода или водорода заменена на одну или более связей с фтором, хлором или бромом. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы обозначают трифторметильную группу и другие алкильные группы, которые содержат трифторметильную группу. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают группы, в которых одна или более связей с атомом углерода или водорода заменена на связь с атомом кислорода, то есть замещенная алкильная группа содержит гидроксигруппу, алкоксигруппу или арилоксигруппу. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают группы, которые содержат аминогруппу или замещенную или незамещенную алкиламиногруппу, ариламиногруппу, гетероциклиламиногруппу. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают группы, в которых одна или более связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменена на связь с арильной, гетероарильной, гетероциклильной или циклоалкильной группой. Примеры замещенного алкила включают -(CH₂)₃NH₂, -(СН₂)₃NН(СН₃), -(СН₂)₃NH(СН₃)₂, -CH₂C(=CH₂)CH₂NH₂, -CH₂C(=O)CH₂NH₂, -СН₂S(=O)₂СН₃, -CH₂OCH₂NH₂, -СН₂СO₂Н. Примеры заместителей замещенного алкила включают -СН₂ОН, -ОН, -ОСН₃, -ОС₂Н₅, -ОСF₃, -ОС(=O)СН₃, -OC(=O)NH₂, -ОС(=O)N(СН₃)₂, -CN, -NO₂, -С(=O)СН₃, -СO₂Н, -СO₂СН₃, -CONH₂, -NH₂, -N(CH₃)₂, -NНSO₂СН₃, -NHCOCH₃, -NHC(=O)OCH₃, -NHSO₂CH₃, -SO₂СН₃, -SO₂NH₂ и галоген.

Термин «замещенный алкенил» имеет аналогичное значение по отношению к незамещенному алкенилу, так же как замещенный алкил имеет значение по отношению к незамещенному алкилу. Замещенные алкенильные группы включают алкенильные группы, в которых не-углеродный или не-водородный атом присоединен к другому атому углерода через углеродную двойную связь, и такие алкенильные группы, в которых один из не-углеродных или не-водородных атомов присоединен к атому углерода, который не участвует в образовании двойной связи с другим атомом углерода.

Термин «замещенный алкинил» имеет аналогичное значение по отношению к незамещенному алкинилу, такое же как замещенный алкил имеет значение по отношению к незамещенному алкилу. Замещенные алкинильные группы включают алкинильные группы, в которых не-углеродный или не-водородный атом присоединен к другому атому углерода через углеродную тройную связь, и такие алкинильные группы, в которых один из не-углеродных или неводородных атомов присоединен к атому углерода, который не участвует в образовании тройной связи с другим атомом углерода.

Термин «замещенный циклоалкил» имеет аналогичное значение по отношению к незамещенному циклоалкилу, так же как замещенный алкил имеет значение по отношению к незамещенному алкилу.

Термин «замещенный циклоалкенил» имеет аналогичное значение по отношению к незамещенному циклоалкенилу, так же как замещенный алкил имеет значение по отношению к незамещенному алкилу.

Термин «арил» или «незамещенный арил» обозначает моноциклические и полициклические ароматические группы, которые не содержат гетероатомов в цикле. Указанные группы содержат от 6 до 14 атомов углерода, но предпочтительно 6 атомов. Примеры арильных остатков, которые используют в качестве заместителей в соединениях по настоящему изобретению, включают фенил, нафтил и т.п.

Термин «аралкил» или «арилалкил» обозначает алкильную группу, замещенную арильной группой, как определено выше. Обычно аралкильные группы, использованные в соединениях по настоящему изобретению, содержат от 1 до 6 атомов углерода, в составе алкильного фрагмента аралкильной группы. Замещенные аралкильные группы, использованные в соединениях по настоящему изобретению, включают, например, бензил и т.п. Термин «гетероарилалкил» или «гетероаралкил» обозначает алкильную группу, замещенную гетероарильной группой, как определено выше. Обычно гетероарилалкильные группы, использованные в соединениях по настоящему изобретению, содержат от 1 до 6 атомов углерода, в составе алкильного фрагмента гетероаралкильной группы. Замещенные гетероарилалкильные группы, использованные в соединениях по настоящему изобретению, включают, например, пиколил и т.п.

Термин «алкоксигруппа» обозначает группу формулы R²⁰O-, где R²⁰ обозначает С₁-С₇алкил или замещенный алкил. В некоторых вариантах R²⁰ обозначает C₁-С₆алкил. Примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, трет-бутоксигруппу, трифторметоксигруппу и т.п.

Термин «аминогруппа» обозначает группу формулы -NH₂.

Термин «замещенная аминогруппа» обозначает группу формулы -NR⁶⁰R⁶¹, где R⁶⁰ и R⁶¹ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, -SO₂-алкил, -SO₂-замещенный алкил, и где R⁶⁰ и R⁶¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, при условии, что R⁶⁰ и R⁶¹ оба не обозначают водород. Если R⁶⁰ обозначает водород и R⁶¹ обозначает алкил, то замещенная аминогруппа в данном контексте обозначает алкиламиногруппу. Если R⁶⁰ и R⁶¹ обозначают алкил, то замещенная аминогруппа в данном контексте обозначает диалкиламиногруппу. В случае монозамещенной аминогруппы имеется в виду, что или R⁶⁰ или R⁶¹ обозначают водород, но не оба. В случае дизамещенной аминогруппы имеется в виду, что R⁶⁰ и R⁶¹ оба не обозначают водород. Термин «алкиламиногруппа» обозначает группу формулы -NR⁶⁰R⁶¹, где R⁶⁰ обозначает С₁-С₇алкил, а R⁶¹ обозначает водород или С₁-С₇алкил. Термин «диалкиламиногруппа» обозначает группу формулы -NR⁶⁰R⁶¹, где R⁶⁰ и R⁶¹ обозначают С₁-С₇алкил. Термин «ариламиногруппа» обозначает группу формулы -NR⁶⁰R⁶¹, где R⁶⁰ обозначает С₅-С₇арил, а R⁶¹ обозначает водород, С₁-С₇алкил или С₅-С₇арил. Термин «аралкиламиногруппа» обозначает группу формулы -NR⁶⁰R⁶¹, где R⁶⁰ обозначает аралкил, а R⁶¹ обозначает водород, С₁-С₇алкил, С₅-С₇арил или С₅-С₇аралкил.

Термин «амидиногруппа» обозначает остатки формулы R⁴⁰-C(=N)-NR⁴¹-(радикал присоединен к атому азота N¹) и формулы R⁴⁰(NR⁴¹)C=N- (радикал присоединен к атому азота N²), где R⁴⁰ и R⁴¹ обозначают водород, С₁-С₇алкил, арил или С₅-С₇аралкил.

Термин «алкоксиалкил» обозначает группу формулы -алк₁-О-алк₂, где алк₁ обозначает С₁-С₇алкил, и алк₂ обозначает С₁-С₇алкил. Термин «арилоксиалкил» обозначает группу формулы -(С₁-С₇алкил)-O-(С₅-С₇арил).

Термин «алкоксиалкиламиногруппа» обозначает группу формулы -NR²⁷- (алкоксиалкил), где R²⁷ обычно обозначает водород, С₅-С₇аралкил или С₁-С₇алкил.

Термин «аминокарбонил» обозначает группу формулы -C(O)-NH₂. Термин «замещенный аминокарбонил» обозначает группу формулы -C(O)-NR²⁸R²⁹, где R²⁸ обозначает С₁-С₇алкил, а R²⁹ обозначает водород или С₁-С₇алкил. Термин «ариламинокарбонил» обозначает группу формулы -C(O)-NR³⁰R³¹, где R³⁰ обозначает С₅-С₇арил, а R³¹ обозначает водород, С₁-С₇алкил или С₅-С₇арил. Термин «аралкиламинокарбонил» обозначает группу формулы -C(O)-NR³²R³³, где R³² обозначает С₅-С₇аралкил, а R³³ обозначает водород, С₁-С₇алкил, C₅-С₇арил или С₅-С₇аралкил.

Термин «аминосульфонил» обозначает группу формулы -S(O)₂-NH₂. Термин «замещенный аминосульфонил» обозначает группу формулы -S(O)₂-NR³⁴R³⁵, где R³⁴ обозначает С₁-С₇алкил, а R³⁵ обозначает водород или С₁-С₇алкил. Термин «аралкиламиносульфониларил» обозначает группу формулы -(С₅-С₇арил)-S(O)₂-NН-аралкил.

Термин «арилоксигруппа» обозначает группу формулы R⁵⁰O-, где R⁵⁰ обозначает арил.

Термин «карбонил» обозначает двухвалентную группу формулы -С(O)-.

Термин «алкилкарбонил» обозначает группу формулы -С(O)алкил.

Термин «арилкарбонил» обозначает группу формулы -С(O)арил. Аналогичным образом термины «гетероарилкарбонил», «аралкилкарбонил» и «гетероаралкилкарбонил» обозначают группу формулы -C(O)-R, где R обозначает соответственно гетероарил, аралкил и гетероаралкил.

Термин «карбонилоксигруппа» обозначает группу формулы -С(O)-O-. Указанные группы включают сложные эфиры, -C(O)-O-R³⁶, где R³⁶ обозначает С₁-С₇алкил, С₃-С₇циклоалкил, арил или С₅-С₇аралкил. Термин «арилкарбонилоксигруппа» обозначает группу формулы -С(O)-O-(арил). Термин «аралкилкарбонилоксигруппа» обозначает группу формулы -С(O)-O-(С₅-С₇аралкил).

Термин «циклоалкилалкил» обозначает алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой, как определено выше. Обычно циклоалкилалкильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода, включенных в алкильный фрагмент циклоалкилалкильной группы.

Термин «карбониламиногруппа» обозначает двухвалентную группу формулы -NH-C(O)-, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота амидной группы в составе карбониламиногруппы, можно заменить на С₁-С₇алкил, арил или С₅-С₇аралкил. Карбониламиногруппы включают остатки, такие как сложные эфиры карбаминовой кислоты (-NH-C(O)-O-R²⁸) и амидогруппа-NH-C(O)-R²⁸, где R²⁸ обозначает С₁-С₇алкил с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₇циклоалкил, арил или С₅-С₇аралкил. Термин «алкилкарбониламиногруппа» обозначает группу формулы -NH-C(O)-R^28', где R^28' обозначает алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода в составе основной цепи. Термин «арилкарбониламиногруппа» обозначает группу формулы -NH-C(O)-R²⁹, где R²⁹ обозначает С₅-С₇арил. Аналогичным образом термин «аралкилкарбониламиногруппа» обозначает карбониламиногруппу, где R²⁹ обозначает С₅-С₇аралкил.

Термин «гуанидиногруппа» обозначает остатки, образующиеся из гуанидина, H₂N-C(=NH)-NH₂. Указанные остатки включают такие группы, которые связаны с атомом азота в составе формальной двойной связи (положение 2 в гуанидине, например в диаминометиленаминогруппе, (H₂N)₂C=NH-) и такие группы, которые связаны с атомами азота в составе формальной простой связи (положение 1 и/или 3 в гуанидине, например, в H₂N-C(=NH)-NH-). Атомы водорода, связанные с любым из атомов азота, можно заменить на пригодный заместитель, такой как С₁-С₇алкил, арил или С₅-С₇аралкил.

Термин «галоген» обозначает хлор, бром, фтор и иод. Термин «галогеналкил» обозначает алкильный радикал, замещенный одним или более атомами галогена. Группа галогеналкил включает -СF₃. Термин «галогеналкоксигруппа» обозначает алкокси радикал, замещенный одним или более атомами галогена. Галогеналкоксигруппа включает -ОСF₃ и -ОСH₂СF₃.

Термин «гидроксил» или «гидроксигруппа» обозначает группу формулы -ОН.

Термин «гетероциклческая» или «незамещенная гетероциклическая группа», «гетероциклил» или «незамещенный гетероциклил», «гетероциклоалкил» или «незамещенный гетероциклоалкил», как использовано в данном контексте, обозначает любые неароматические моноциклические или полициклические соединения, содержащие гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. Примеры указанных соединений включают 3- или 4-членные циклы, содержащие гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или 5- или 6-членные циклы, содержащие от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, где 5-членный цикл не содержит двойных связей или содержит одну двойную связь, а 6-членный цикл не содержит двойных связей или содержит одну или две двойных связей, где атомы азота и серы необязательно окислены, где гетероатомы азота и серы необязательно являются четвертичными, и включают любую бициклическую группу, в которой любой из указанных выше гетероциклов конденсирован с бензольным циклом, или другой 5- или 6-членный гетероцикл, независимо определенный выше, при условии, что точка присоединения находится в гетероцикле.

Гетероциклические остатки являются, например, монозамещенными или дизамещенными различными заместителями, независимо выбранными, но не ограничиваясь только ими, из гидроксигруппы, алкоксигруппы, галогена, оксогруппы (С=O), алкиламиногруппы (R³¹N=, где R³¹ обозначает алкил или алкоксигруппу), аминогруппы, алкиламиногруппы, ациламиноалкила, алкоксигруппы, тиоалкоксигруппы, полиалкоксигруппы, алкила, циклоалкила или галогеналкила.

Гетероциклические группы присоединены в различных положениях, как показано ниже, что представляется очевидным для специалистов в органической и медицинской химии, в соответствии с настоящим описанием.

где R обозначает Н или гетероциклический заместитель, как описано в данном контексте.

Термин «гетероарил» или «незамещенный гетероарил» обозначает ароматическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов в ароматическом цикле, остальные атомы в цикле являются атомами углерода. Термин «гетероарил» включает циклы, в которых азот обозначает гетероатом как в частично насыщенных, так и полностью насыщенных циклах, в которых по крайней мере одна циклическая структура является ароматической, такие как, например, бензодиоксозоло (который содержит гетероциклическую структуру, конденсированную с фенильной группой), например,

при условии, что точка присоединения находится в гетероарильном цикле. Гетероарильные группы являются дополнительно замещенными и присоединены в различных положениях, как показано ниже, что является очевидным для специалистов в органической и медицинской химии, в соответствии с настоящим описанием. Примеры замещенных и незамещенных гетероарильных групп включают, например, такие группы, которые приведены в настоящей заявке и в разделе примеры, как описано ниже

Предпочтительные гетероциклы и гетероарилы содержат от 3 до 14 атомов в цикле и включают, например, диазапинил, пирролил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолидинил, пиридил, пиперидинил, пиразинил, пиперазинил, азетидинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тиенил, триазолил, хиноксалинил, фталазинил, нафтпиридинил, индазолил и бензотиенил.

Термин «гетероарилалкил» или «гетероаралкил» обозначает алкильную группу, замещенную гетероарильной группой, как определено выше. Обычно гетероарилалкил содержит от 1 до 6 атомов углерода в алкильном фрагменте гетероарилалкила.

Термин «иминогруппа» обозначает группу формулы =NH.

Термин «нитрогруппа» обозначает группу формулы NO₂.

Термин «сульфонил» обозначает группу формулы -SO₂-. Термин «алкилсульфонил» обозначает замещенный сульфонил формулы -SO₂R⁵², где R⁵² обозначает С₁-С₇алкил. Алкилсульфонильные группы, использованные в соединениях по настоящему изобретению, обычно обозначают алкилсульфонильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода в составе основной цепи. Обычно алкилсульфонильные группы, использованные в соединениях по настоящему изобретению, включают, например, метилсульфонил (например, где R⁵² обозначает метил), этилсульфонил (например, где R⁵² обозначает этил), пропилсульфонил (например, где R⁵² обозначает пропил), и т.п. Термин «арилсульфонил» обозначает группу формулы -SO₂-арил. Термин «гетероциклилсульфонил» обозначает группу формулы -SO₂-гетероциклил. Термин «аралкилсульфонил» обозначает группу формулы -SO₂-аралкил. Термин «сульфонамидогруппа» обозначает группу формулы -SO₂NH₂. Термин «сульфонамидоалкил» обозначает группу формулы (алкил)SO₂NН₂-.

Термин «тиогруппа» или «тиол» обозначает группу формулы -SH. Термин «алкилтиогруппа» или «алкилтиол» обозначает тиогруппу, замещенную алкильной группой, такой как, например, C₁-С₆алкил.

Термин «тиоамидогруппа» обозначает группу формулы -C(=S)NH₂. Термин «необязательно замещенный» обозначает необязательное замещение водорода одновалентным или двухвалентным радикалом. Термин «замещенный» обозначает замещение водорода одновалентным или двухвалентным радикалом. Если не указано иное, пригодные заместители включают, например, гидроксил, алкоксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, иминогруппу, цианогруппу, галоген, тиогруппу, сульфонил, тиоамидогруппу, амидиногруппу, оксогруппу, оксамидиногруппу, метоксамидиногруппу, гуанидиногруппу, сульфонамидогруппу, карбоксил, формил, алкил, галогеналкил, алкиламиногруппу, галогеналкиламиногруппу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкоксиалкил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероаралкилкарбонил, алкилтиогруппу, аминоалкил, цианоалкил, арил и т.п. Другие пригодные заместители включают заместители, указанные для замещенного алкила. Примеры различных пригодных заместителей также можно найти в описании соединений, как описано в данном контексте.

Заместители могут также включать заместители, которые выбирают из следующих групп: карбоксил, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, цианогруппа, гидроксил, алкил, алкоксигруппа, аминокарбонил, -SR⁴², тиоамидогруппа, -SO₃H, -SO₂R⁴² или циклоалкил, где R⁴² обычно обозначает водород, гидроксил или алкил.

Если замещенный заместитель включает группу с прямой цепью, заместитель может находиться в центре цепи (например, 2-гидроксипропил, 2-аминобутил и т.п.) или в ее концевых фрагментах (например, 2-гидроксиэтил, 3-цианопропил и т.п.). Замещенные заместители могут обозначать группы с прямой, разветвленной цепью, или циклические группы (ковалентно связанные атомы углерода или гетероатомы).

Если не указано иное, номенклатура заместителей, которые подробно не определены в данном контексте, название заместителя можно определить по названию концевой функциональной группы, присоединенной к соседней функциональной группе. Например, заместитель «алкоксигетероарил» обозначает группу (алкокси)~(гетероарил)-.

Молекулярная масса предпочтительных соединений формулы (I), использованных в настоящем изобретении, составляет менее 1000 Да, предпочтительно менее 750 Да. Обычно минимальная молекулярная масса соединений формулы (I) составляет по крайней мере 150 Да. Предпочтительная молекулярная масса соединений формулы (I) находится в диапазоне от 150 Да до 750 Да, более предпочтительно в диапазоне от 200 Да до 500 Да. Другие варианты включают применение соединений формулы (I) с молекулярной массой в диапазоне от 300 Да до 450 Да. В другом объекте настоящего изобретения применяются соединения формулы (I) с молекулярной массой в диапазоне от 350 Да до 400 Да.

Следует понимать, что приведенные выше определения не включают неприемлемые структуры заместителей (например, метил, замещенный пятью атомами фтора). Указанные неприемлемые структуры заместителей хорошо известны специалистам.

Термин «карбоксизащитная группа» обозначает карбонильную группу, которая этерифицирована одной из стандартных сложноэфирных групп для защиты остатка карбоновой кислоты, то есть которые используют для блокирования или защиты функциональной группы карбоновой кислоты в ходе реакции, в которой участвуют другие функциональные группы соединения. Кроме того, карбоксизащитную группу можно присоединять к твердому носителю, то есть соединение остается присоединенным к твердому носителю в виде карбоксилата, который затем можно расщеплять в условиях гидролиза с высвобождением соответствующей свободной кислоты. Примеры карбоксизащитных групп включают алкильные сложные эфиры, вторичные амиды и т.п.

Некоторые соединения формулы (I) содержат асимметрично замещенные атомы углерода. В результате могут образовываться соединения по настоящему изобретению в виде смесей стереоизомеров или индивидуального стереоизомера. Таким образом, рацемические смеси, смеси энантиомеров, а также энантиомеры соединений по настоящему изобретению включены в состав настоящего изобретения. Термины «S» и «R» конфигурация, как использовано в данном контексте, определены в соответствии с номенклатурой IUPAC 1974 «Recommendations for section E, Fundamental Stereochemistry», Pure Appl. Chem. 45:13-30 (1976). Буквы «α» и «β» применяются для обозначения положений в циклических соединениях. Боковая цепь предпочтительного заместителя, расположенного в первых положениях атомов соединения с одной стороны от условной плоскости, обозначается буквой «а», а заместители, расположенные с противоположной стороны условной плоскости, обозначаются буквой «Р». Следует заметить, что указанное обозначение отличается от обозначения для стереоизомеров, где «а» обозначает заместители, расположенные «ниже плоскости», и обозначает абсолютную конфигурацию. Термины «α» и «β» конфигурация, использованные в данном контексте, определены в перечне «Chemical Abstracts Index Guide», приложение IV, раздел 203 (1987).

Термин «фармацевтически приемлемые соли», использованный в данном контексте, обозначает нетоксичные соли кислот или щелочноземельных металлов и соединений по настоящему изобретению. Указанные соли можно получить in situ на конечной стадии выделения или очистки соединений или на отдельной стадии при взаимодействии основной или кислотной функциональной группы с пригодными органическими или неорганическими кислотой или основанием соответственно. Примеры солей включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, пара-толуолсульфонат и ундеканоат. Основные азотсодержащие группы можно также превращать в четвертичные основания с использованием таких агентов, как алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -иодиды, диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -иодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды, и др. Применяются также водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты. Примеры кислот, которые используют для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают такие неорганические кислоты, как хлористоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Основно-аддитивные соли получают in situ на конечной стадии выделения или очистки соединений или на отдельной стадии при взаимодействии реакционно-способных остатков карбоновой кислоты с пригодным основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, или с аммонием, или с первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваясь только ими, соли щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний, алюминий и т.п., а также нетоксичного аммония, четвертичного аммония и катионов амина, включая, но не ограничиваясь только ими, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.п. Другие примеры органических аминов, применяемых для получения основно-аддитивных солей, включают диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п.

Термин «фармацевтически приемлемые пролекарства», использованный в данном контексте, обозначает пролекарства соединений по настоящему изобретению, которые, по мнению специалистов в области медицины, пригодны для контактирования с тканями человека и низших животных и не проявляют избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., в сответствии с приемлемым соотношением польза/риск, и проявляют эффективность при соответствующем показании, к пролекарствам относятся также цвиттер-ионные формы соединений по настоящему изобретению, если они существуют. Термин «пролекарство» обозначает соединения, которые in vivo быстро превращаются в исходное соединение приведенной выше формулы, например, при гидролизе в крови, такие как эфирные пролекарства. Подробное описание пролекарств приведено в книге Higuchi Т. и V.Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series 14, и в книге "Bioreversible Carriers in Drug Design," Edward B. Roche (ред.), American Pharmaceutical Association, Pergamon Press (1987), которые включены в объем настоящего изобретения в качестве ссылок.

В некоторых вариантах фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает первый фармацевтический компонент и второй фармацевтический компонент в фармацевтически пригодном носителе. Первый компонент обозначает соединение формулы (I)

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где

R^a выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, (3) гидроксил, (4) C₁-С₆алкоксигруппу, (5) тиол, (6) C₁-С₆алкилтиол, (7) замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил, (8) аминогруппу или замещенную аминогруппу, (9) замещенный или незамещенный арил, (10) замещенный или незамещенный гетероарил и (11) замещенный или незамещенный гетероциклил,

R выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил, (3) замещенный или незамещенный С₂-С₆алкенил, (4) замещенный или незамещенный С₂-С₆алкинил, (5) замещенный или незамещенный С₃-С₇циклоалкил, (6) замещенный или незамещенный C₅-С₇циклоалкенил, (7) замещенный или незамещенный арил, (8) замещенный или незамещенный гетероарил и (9) замещенный или незамещенный гетероциклил,

R^b выбирают из группы, включающей (1) замещенный или незамещенный С₃-С₇циклоалкил, (2) замещенный или незамещенный С₅-С₇циклоалкенил, (3) замещенный или незамещенный арил, (4) замещенный или незамещенный гетероарил и (5) замещенный или незамещенный гетероциклил, и

при условии, что если R^a обозначает аминогруппу, то R^b не обозначает фенил, 4-алкилфенил, 4-алкоксифенил или 4-галогенфенил.

Второй компонент обозначает ингибитор HER2.

Предпочтительно первый компонент обозначает ингибитор HSP90.

В некоторых вариантах первый компонент обозначает ингибитор HSP90, соединение формулы (Iа)

или его таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R, R^a и R^b имеют значения, ранее определенные для соединений формулы (I) и при условии, что если R^a обозначает аминогруппу, то R^b не обозначает фенил, 4-алкилфенил, 4-алкоксифенил или 4-галогенфенил.

В других вариантах соединения формулы (I) или (Ia) R^a обозначает водород.

В некоторых вариантах R^a обозначает замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил.

В других вариантах R^a обозначает C₁-С₆алкил или галоген(С₁-С₆)алкил. В некоторых из указанных вариантов R^a обозначает метил.

В некоторых вариантах R^b обозначает арил или гетероарил. В некоторых из указанных вариантов R^b выбирают из группы, включающей фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, индолил, тиазолил и тиенил, каждый из которых является замещенным или незамещенным. В некоторых объектах настоящего изобретения предлагаются соединения, в которых указанные выше группы R^b замещены замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В других объектах группы R^b замещены галогеном. В некоторых объектах группы R^b замещены фтором. В других объектах группы R^b замещены алкилом, галогеналкилом, алкоксигруппой и галогеналкоксигруппой. В некоторых объектах группы R^b замещены метилом. В других объектах группы R^b замещены метоксигруппой.

В других вариантах R^b выбирают из группы, включающей замещенный арил, замещенный гетероциклил, замещенный гетероарил, замещенный С₃-С₇циклоалкил и замещенный С₅-С₇циклоалкенил, где указанные арил, гетероциклил, гетероарил, С₃-С₇циклоалкил и С₅-С₇циклоалкенил выбирают из группы, включающей пирролил, фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, индолил, оксадиазол, тиадиазол, фуранил, хинолинил, изохинолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, морфолиногруппу, пиперидинил, пирролидинил, тиенил, циклогексил, циклопентил, циклогексенил и циклопентенил. В некоторых объектах указанные выше группы замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В некоторых вариантах R выбирают из группы, включающей водород, незамещенный алкил и замещенный алкил. В других вариантах R выбирают из группы, включающей метил, этил, аллил, 3-метилбутил и изобутил. В других вариантах R выбирают из группы, включающей водород, бензил, 1-(4-метоксифенил)этил, метил, 3-аминопропил и 2-метил-2-морфолинопропил. В некоторых вариантах R обозначает водород.

В других вариантах предлагаются 2-амино-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-оны формулы (II)

или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства,где

n равно 0 или 1,

R^a выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, (3) гидроксил, (4) C₁-С₆алкоксигруппу, (5) тиол, (б) C₁-С₆алкилтиол, (7) замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил, (8) аминогруппу или замещенную аминогруппу, (9) замещенный или незамещенный арил, (10) замещенный или незамещенный гетероарил и (11) замещенный или незамещенный гетероциклил,

R выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил, (3) замещенный или незамещенный С₂-С₆алкенил, (4) замещенный или незамещенный С₂-С₆алкинил, (5) замещенный или незамещенный С₃-С₇циклоалкил, (6) замещенный или незамещенный C₅-С₇циклоалкенил, (7) замещенный или незамещенный арил, (8) замещенный или незамещенный гетероарил и (9) замещенный или незамещенный гетероциклил,

причем, если n равно 1, Х обозначает С, то Y в каждом положении независимо выбирают из CQ¹ и N, a Z выбирают из CR² и N, при условии, что не более трех групп Y и Z обозначают N, и

причем, если n равно 0, Х обозначает С или N, то Y в каждом положении независимо выбирают из CQ¹, N, NQ², О и S, при условии, что не более четырех групп Х и Z обозначают N и NQ² и не более одной группы Y обозначает S и О,

причем Q¹ в каждом положении независимо выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, (3) замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил, (4) замещенный или незамещенный С₂-С₆алкенил, (5) замещенный или незамещенный С₂-С₆алкинил, (6) замещенный или незамещенный С₃-С₇циклоалкил, (7) замещенный или незамещенный С₅-С₇циклоалкенил, (8) замещенный или незамещенный арил, (9) замещенный или незамещенный гетероарил, (10) замещенный или незамещенный гетероциклил, (11) замещенную или незамещенную аминогруппу, (12) -OR³ или -SR³, (13) -C(O)R³, -CO₂R³, -С(O)N(R³)₂, -S(O)R³, -SO₂R³ или -SO₂N(R³), (14) -OC(O)R³, -N(R³)C(O)R³ или -N(R³)SO₂R³, (15) -CN и (16) NO₂,

где Q² в каждом положении независимо выбирают из группы, включающей (1) водород, (3) замещенный или незамещенный С₁-С₆алкил, (4) замещенный или незамещенный С₂-С₆алкенил, (5) замещенный или незамещенный С₂-С₆алкинил, (6) замещенный или незамещенный С₃-С₇циклоалкил, (7) замещенный или незамещенный С₅-С₇циклоалкенил, (8) замещенный или незамещенный арил, (9) замещенный или незамещенный гетероарил и (10) замещенный или незамещенный гетероциклил,

где R² выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, (3) замещенный или незамещенный С₁-С₃алкил и (4) -OR³, -SR³ или -NHR³,

где R³ в каждом положении независимо выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил, (3) замещенный или незамещенный С₂-С₆алкенил, (4) замещенный или незамещенный C₂-С₆алкинил, (5) замещенный или незамещенный С₃-С_7циклоалкил, (6) замещенный или незамещенный С₅-C₇циклоалкенил, (7) замещенный или незамещенный арил, (8) замещенный или незамещенный гетероарил и (9) замещенный или незамещенный гетероциклил,

при условии, что если R^a обозначает аминогруппу, то X, Y, Z и n вместе не образуют фенил, 4-алкилфенил, 4-алкоксифенил или 4-галогенфенил.

В некоторых вариантах первый фармацевтический компонент обозначает соединение формулы (IIа)

или его таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R^a, R, X, Y, Z и n имеют значения, ранее определенные для соединений формулы (II), и при условии, что если R^a обозначает аминогруппу, то X, Y, Z и n вместе не образуют фенил, 4-алкилфенил, 4-алкоксифенил или 4-галогенфенил.

В других вариантах, если n равно 0, Х обозначает С и Y, который является соседним с группой X, не обозначает О.

В некоторых вариантах соединений формулы (II) или (На) R^a обозначает водород.

В других вариантах R^a обозначает замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил.

В некоторых вариантах R^a обозначает C₁-С₆алкил или галоген(С₁-С₆)алкил. В некоторых из указанных вариантов R^a обозначает метил.

Для соединений формулы (I), (Ia), (II), или (IIа) примеры замещенных алкильных групп включают арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил и сульфонамидоалкил.

Примеры арильных групп включают фенильные группы.

Примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, индолил, хинолинил, изохинолинил, фуранил, оксазолил, тиазолил и тиенил.

В одном варианте один из Q¹ или Q² выбирают из группы, включающей замещенный и незамещенный фенил, замещенный и незамещенный пиридил, замещенный и незамещенный пиримидинил, замещенный и незамещенный пиразинил, замещенный и незамещенный индолил, замещенный и незамещенный тиазолил и замещенный и незамещенный тиенил.

В другом варианте один из Q¹ или Q² выбирают из группы, включающей пиперидинил, морфолинил, пирролидинонил и бензиламиногруппу.

В еще одном варианте один из Q¹ или Q² выбирают из группы, включающей циклогексил и циклопентил.

В другом варианте один из Q¹ или Q² выбирают из группы, включающей циклогексил и циклопентил.

В одном варианте один из Q¹ или Q² выбирают из группы, включающей замещенный арил, замещенный гетероциклил, замещенный гетероарил, замещенный С₃-С₇циклоалкил, замещенный С₅-С₇циклоалкенил, где указанные арил, гетероциклил, гетероарил, С₃-С₇циклоалкил и С₅-С₇циклоалкенил выбирают из группы, включающей пирролил, фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, индолил, оксадиазол, тиадиазол, фуранил, хинолинил, изохинолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, морфолиногруппу, пиперидинил, пирролидинил, тиенил, циклогексил, циклопентил, циклогексенил и циклопентенил.

В некоторых объектах указанные выше группы замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В другом варианте один из Q¹ или Q² выбирают из замещенного и незамещенного пиридила, замещенного и незамещенного пиразинила, замещенного и незамещенного фенила, замещенного и незамещенного изохинолинила, замещенного и незамещенного пиримидинила, замещенного и незамещенного пиразолила и замещенного и незамещенного фуранила. В некоторых объектах указанные выше группы замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В некоторых вариантах Q¹ или Q² выбирают из группы, включающей (2-гидроксиэтиламино)пиразин-2-ил, 1Н-пиразол-4-ил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, 2-(5-метилпиридин-2-ил)фенил, 2,3-дифторфенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,4-диметоксипиримидин-5-ил, 2,5-дифторфенил, 2,6 дифторфенил, 2,6-диметилпиридин-3-ил, 2-ацетамидофенил, 2-аминокарбонилфенил, 2-аминопиримидин-5-ил, 2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил, 2-хлор-5-фторпиридин-3-ил, 2-хлорфенил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил, 2-дифтор-3-метоксифенил, 2-этилфенил, 2-этокситиазол-4-ил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-фторфенил, 2-фторпиридин-3-ил, 2-гидроксиметил-3-метоксифенил, 2-гидроксиметилфенил, 2-изохинолин-4-ил, 2-метокси-5-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 2-метоксипиридин-3-ил, 2-метоксипиримидин-4-ил, 2-метокситиазол-4-ил, 2-метилфенил, 2-метилпиридин-3-ил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 2-феноксифенил, 2-пиридин-3-ил, 2-пиримидин-5-ил, 2-трифторметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,6-диметилпиразин-2-ил, 3-ацетамидофенил, 3-аминокарбонилфенил, 3-бромфенил, 3-хлорпиразин-2-ил, 3-цианофенил, 3-диметиламинофенил, 3-этоксифенил, 3-этил-4-метилфенил, 3-этинилфенил, 3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил, 3-фторфенил, 3-фторпиразин-2-ил, 3-метансульфонамидофенил, 3-метоксикарбонилфенил, 3-метоксифенил, 3-метоксипиразин-2-ил, 3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил, 3-метилфенил, 3-метилпиридин-2-ил, 3-трифторметоксифенил, 3-трифторметилфенил, 4,5-диметоксипиримидин-2-ил, 4-амино-5-фторпиримидин-2-ил, 4-хлор-2,5-диметоксифенил, 4-хлор-2-фторфенил, 4-хлор-2-метокси-5-метилфенил, 4-хлорпиридин-3-ил, 4-дифтор-2-метилфенил, 4-этокси-5-фторпиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-5-ил, 4-этил-1Н-пиразол-3-ил, 4-фтор-2-метоксифенил, 4-фтор-2-метилфенил, 4-фторфенил, 4-метокси-5-метилпиримидин-2-ил, 4-метоксипиридин-3-ил, 4-метоксипиримидин-2-ил, 4-метоксипиримидин-5-ил, 4-метилфенил, 4-метилпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-3-ил, 4-пирролидин-1-илпиримидин-2-ил, 5,6-диметоксипиразин-2-ил, 5-ацетилтиофен-2-ил, 5-амино-6-этоксипиразин-2-ил, 5-амино-6-метокси-3-метилпиразин-2-ил, 5-амино-6-метоксипиридин-2-ил, 5-хлор-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-хлор-6-метоксипиразин-2-ил, 5-диметиламино-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фтор-2-метоксифенил, 5-фтор-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-фтор-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 5-метокситиофен-2-ил, 5-трифторметилпиримидин-2-ил, 6-ацетилпиридин-2-ил, 6-хлорпиразин-2-ил, 6-этоксипиразин-2-ил, 6-этоксипиридин-2-ил, 6-фторпиридин-2-ил, 6-фторпиридин-3-ил, 6-гидроксипиридин-2-ил, 6-метокси-5-метиламинопиразин-2-ил, 6-метокси-5-метилпиразин-2-ил, 6-метоксипиразин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-метиламинопиразин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 5-амино-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил и 6-трифторметилпиридин-2-ил.

В одном варианте Q¹ обозначает галоген.

В другом варианте Q¹ обозначает алкил. В некоторых объектах Q¹ обозначает метил.

В еще одном варианте R² выбирают из водорода и фтора. В некоторых объектах R² обозначает фтор.

В одном варианте R² выбирают из алкила. В некоторых объектах R² обозначает метил.

В другом варианте R² выбирают из алкоксигруппы. В некоторых объектах R² обозначает метоксигруппу.

В еще одном варианте Q¹ обозначает OR³.

В одном варианте R³ выбирают из группы, включающей метил, этил, изопропил, циклопентил и циклогексил.

В другом варианте R³ выбирают из замещенного и незамещенного фенила, замещенного и незамещенного тиазолила, замещенного и незамещенного пиридила, замещенного и незамещенного пиразинила и замещенного и незамещенного пиримидинила.

В еще одном варианте R³ выбирают из группы, включающей 2-аминоэтил, 2-пиперидинилэтил, 2-пиперазинилэтил, 2-морфолинилэтил и 2-(N-метилпиперазинил)этил.

В некоторых вариантах R выбирают из группы, включающей водород, незамещенный алкил и замещенный алкил. В некоторых из указанных вариантов R выбирают из группы, включающей метил, этил, аллил, 3-метилбутил и изобутил. В других вариантах R выбирают из группы, включающей водород, бензил, 1-(4-метоксифенил)этил, метил, 3-аминопропил и 2-метил-2-морфолинопропил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (III) в качестве первого компонента в комбинации с ингибитором HER2 в качестве второго компонента

или их стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где

R^a выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, (3) гидроксил, (4) C₁-С₆алкоксигруппу, (5) тиол, (6) C₁-С₆алкилтиол, (7) замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил, (8) аминогруппу или замещенную аминогруппу, (9) замещенный или незамещенный арил, (10) замещенный или незамещенный гетероарил и (11) замещенный или незамещенный гетероциклил,

R⁴ обозначает водород или замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил,

R⁵ обозначает водород, алкил, алкоксигруппу или галоген,

каждый из R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкоксигруппу, галоген, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или

их стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или

пролекарство, и при условии, что R^a обозначает аминогруппу и R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ обозначают водород, то R⁵ не обозначает водород, алкил, алкоксигруппу или галоген.

В других вариантах в качестве первого компонента предлагаются соединения формулы (IIIa)

или их таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где R^a, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, определенные выше для соединений формулы (III) и при условии, что если R^a обозначает аминогруппу и R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ обозначают водород, то R⁵ не обозначает водород, алкил, алкоксигруппу или галоген.

В некоторых вариантах R^a обозначает водород.

В других вариантах R^a обозначает замещенный или незамещенный С₁-С₆алкил,

В некоторых вариантах R^a обозначает С₁-С₆алкил или галоген(С₁-С₆)алкил. В некоторых из указанных вариантов R^a обозначает метил.

В других вариантах R⁴ выбирают из группы, включающей водород, бензил, 1-(4-метоксифенил)этил, метил, 3-аминопропил и 2-метил-2-морфолинопропил. В других вариантах R⁴ выбирают из группы, включающей метил, этил, аллил, 3-метилбутил и изобутил.

В некоторых вариантах R⁵ обозначает водород или фтор. В некоторых объектах R⁵ обозначает фтор.

В других вариантах R⁵ обозначает метил или метоксигруппу.

В некоторых вариантах R⁷, R⁸ и R⁹ каждый обозначает водород.

В других вариантах R⁶ обозначает арил или гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В некоторых вариантах R⁶ выбирают из группы, включающей замещенный арил и замещенный гетероарил, причем указанные арил и гетероарил выбирают из группы, включающей фуранил, пирролил, фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, индолил, оксадиазол, тиадиазол, хинолинил, изохинолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил и тиенил. В некоторых объектах указанные выше группы замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В других вариантах R⁶ выбирают из группы, включающей (2-гидроксиэтиламино)пиразин-2-ил, 1Н-пиразол-4-ил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, 2-(5-метилпиридин-2-ил)фенил, 2,3-дифторфенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,4-диметоксипиримидин-5-ил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-диметилпиридин-3-ил, 2-ацетамидофенил, 2-аминокарбонилфенил, 2-аминопиримидин-5-ил, 2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил, 2-хлор-5-фторпиридин-3-ил, 2-хлорфенил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил, 2-дифтор-3-метоксифенил, 2-этилфенил, 2-этокситиазол-4-ил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-фторфенил, 2-фторпиридин-3-ил, 2-гидроксиметил-3-метоксифенил, 2-гидроксиметилфенил, 2-изохинолин-4-ил, 2-метокси-5-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 2-метоксипиридин-3-ил, 2-метоксипиримидин-4-ил, 2-метокситиазол-4-ил, 2-метилфенил, 2-метилпиридин-3-ил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 2-феноксифенил, 2-пиридин-3-ил, 2-пиримидин-5-ил, 2-трифторметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,6-диметилпиразин-2-ил, 3-ацетамидофенил, 3-аминокарбонилфенил, 3-бромфенил, 3-хлорпиразин-2-ил, 3-цианофенил, 3-диметиламинофенил, 3-этоксифенил, 3-этил-4-метилфенил, 3-этинилфенил, 3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил, 3-фторфенил, 3-фторпиразин-2-ил, 3-метансульфонамидофенил, 3-метоксикарбонилфенил, 3-метоксифенил, 3-метоксипиразин-2-ил, 3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил, 3-метилфенил, 3-метилпиридин-2-ил, 3-трифторметоксифенил, 3-трифторметилфенил, 4,5-диметоксипиримидин-2-ил, 4-амино-5-фторпиримидин-2-ил, 4-хлор-2,5-диметоксифенил, 4-хлор-2-фторфенил, 4-хлор-2-метокси-5-метилфенил, 4-хлорпиридин-3-ил, 4-дифтор-2-метилфенил, 4-этокси-5-фторпиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-5-ил, 4-этил-1Н-пиразол-3-ил, 4-фтор-2-метоксифенил, 4-фтор-2-метилфенил, 4-фторфенил, 4-метокси-5-метилпиримидин-2-ил, 4-метоксипиридин-3-ил, 4-метоксипиримидин-2-ил, 4-метоксипиримидин-5-ил, 4-метилфенил, 4-метилпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-3-ил, 4-пирролидин-1-илпиримидин-2-ил, 5,6-диметоксипиразин-2-ил, 5-ацетилтиофен-2-ил, 5-амино-6-этоксипиразин-2-ил, 5-амино-6-метокси-3-метилпиразин-2-ил, 5-амино-6-метоксипиридин-2-ил, 5-хлор-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-хлор-6-метоксипиразин-2-ил, 5-диметиламино-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фтор-2-метоксифенил, 5-фтор-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-фтор-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 5-метокситиофен-2-ил, 5-трифторметилпиримидин-2-ил, 6-ацетилпиридин-2-ил, 6-хлорпиразин-2-ил, 6-этоксипиразин-2-ил, 6-этоксипиридин-2-ил, 6-фторпиридин-2-ил, 6-фторпиридин-3-ил, 6-гидроксипиридин-2-ил, 6-метокси-5-метиламинопиразин-2-ил, 6-метокси-5-метилпиразин-2-ил, 6-метоксипиразин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-метиламинопиразин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 5-амино-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил и 6-трифторметилпиридин-2-ил.

Первый компонент и второй компонент могут находиться в фармацевтически приемлемом носителе в форме фармацевтической композиции.

В одном варианте в качестве первого компонента предлагаются соединения формулы (IV)

или их стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где

R⁴ обозначает водород или замещенный или незамещенный С₁-С₆алкил,

R⁵ обозначает водород или галоген,

R^6a выбирают из группы, включающей галоген, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил.

В некоторых вариантах в качестве первого компонента предлагаются соединения формулы (IVa)

или их таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство,

где R⁴, R⁵, и R^6a имеют значения, определенные выше для соединений формулы (IV).

В других вариантах соединений формулы (IV) или (IVa) R⁴ выбирают из группы, включающей водород, бензил, 1-(4-метоксифенил)этил, метил, 3-аминопропил и 2-метил-2-морфолинопропил. В других вариантах R⁴ выбирают из группы, включающей метил, этил, аллил, 3-метилбутил и изобутил.

В некоторых вариантах R⁵ обозначает водород или фтор. В некоторых объектах R⁵ обозначает фтор.

В других объектах R^6a обозначает арил или гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В некоторых вариантах R^6a выбирают из группы, включающей замещенный арил и замещенный гетероарил, причем указанные арил и гетероарил выбирают из группы, включающей фуранил, пирролил, фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, индолил, оксадиазол, тиадиазол, хинолинил, изохинолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил и тиенил. В некоторых объектах указанные выше группы замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В других вариантах R^6a выбирают из группы, включающей (2-гидроксиэтиламино)пиразин-2-ил, 1Н-пиразол-4-ил, 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил, 2-(5-метилпиридин-2-ил)фенил, 2,3-дифторфенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,4-диметоксипиримидин-5-ил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-диметилпиридин-3-ил, 2-ацетамидофенил, 2-аминокарбонилфенил, 2-аминопиримидин-5-ил, 2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил, 2-хлор-5-фторпиридин-3-ил, 2-хлорфенил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил, 2-дифтор-3-метоксифенил, 2-этилфенил, 2-этокситиазол-4-ил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-фторфенил, 2-фторпиридин-3-ил, 2-гидроксиметил-3-метоксифенил, 2-гидроксиметилфенил, 2-изохинолин-4-ил, 2-метокси-5-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 2-метоксипиридин-3-ил, 2-метоксипиримидин-4-ил, 2-метокситиазол-4-ил, 2-метилфенил, 2-метилпиридин-3-ил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 2-феноксифенил, 2-пиридин-3-ил, 2-пиримидин-5-ил, 2-трифторметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,6-диметилпиразин-2-ил, 3-ацетамидофенил, 3-аминокарбонилфенил, 3-бромфенил, 3-хлорпиразин-2-ил, 3-цианофенил, 3-диметиламинофенил, 3-этоксифенил, 3-этил-4-метилфенил, 3-этинилфенил, 3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил, 3-фторфенил, 3-фторпиразин-2-ил, 3-метансульфонамидофенил, 3-метоксикарбонилфенил, 3-метоксифенил, 3-метоксипиразин-2-ил, 3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил, 3-метилфенил, 3-метилпиридин-2-ил, 3-трифторметоксифенил, 3-трифторметилфенил, 4,5-диметоксипиримидин-2-ил, 4-амино-5-фторпиримидин-2-ил, 4-хлор-2,5-диметоксифенил, 4-хлор-2-фторфенил, 4-хлор-2-метокси-5-метилфенил, 4-хлорпиридин-3-ил, 4-дифтор-2-метилфенил, 4-этокси-5-фторпиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-5-ил, 4-этил-1Н-пиразол-3-ил, 4-фтор-2-метоксифенил, 4-фтор-2-метилфенил, 4-фторфенил, 4-метокси-5-метилпиримидин-2-ил, 4-метоксипиридин-3-ил, 4-метоксипиримидин-2-ил, 4-метоксипиримидин-5-ил, 4-метилфенил, 4-метилпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-3-ил, 4-пирролидин-1-илпиримидин-2-ил, 5,6-диметоксипиразин-2-ил, 5-ацетилтиофен-2-ил, 5-амино-6-этоксипиразин-2-ил, 5-амино-6-метокси-3-метилпиразин-2-ил, 5-амино-6-метоксипиридин-2-ил, 5-хлор-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-хлор-6-метоксипиразин-2-ил, 5-диметиламино-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фтор-2-метоксифенил, 5-фтор-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-фтор-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 5-метокситиофен-2-ил, 5-трифторметилпиримидин-2-ил, 6-ацетилпиридин-2-ил, 6-хлорпиразин-2-ил, 6-этоксипиразин-2-ил, 6-этоксипиридин-2-ил, 6-фторпиридин-2-ил, 6-фторпиридин-3-ил, 6-гидроксипиридин-2-ил, 6-метокси-5-метиламинопиразин-2-ил, 6-метокси-5-метилпиразин-2-ил, 6-метоксипиразин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-метиламинопиразин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 5-амино-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил и 6-трифторметилпиридин-2-ил.

Предпочтительно в качестве первого компонента комбинации по настоящему изобретению используют ингибиторы HSP90, включающие

(R)-2-амино-7-[2-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

(S)-2-амино-6-бензил-7-[4-фтор-2-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

(R)-2-амино-7-[4-фтор-2-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

(R)-2-амино-7-(2-бром-4-фторфенил)-6-[(S)-1-(4-метоксифенил)этил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

(R)-2-амино-7-[2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

(R)-2-амино-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4,б-диметил-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

2-амино-7-[4-фтор-2-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-4,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-[4-фтор-2-(б-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-5(6Н)-он,

2-амино-7-[2-(6-метоксипиразин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

(R)-2-амино-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиразин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

2-амино-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиразин-2-ил)фенил]-4,6-диметил-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

2-амино-7-[2-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

2-амино-7-(5,2'-дифторбифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(5-фтор-2'-трифторметоксибифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

2-амино-7-[2-(2-хлорпиридин-3-ил)-4-фторфенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

2-амино-7-[4-фтор-2-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

2-амино-7-(4-фтор-2-изохинолин-4-илфенил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(5,3'-дифторбифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

2-амино-7-[2-(4-хлорпиридин-3-ил)-4-фторфенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(5,2'-дифтор-3'-метоксибифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

2-амино-7-(5,4'-дифтор-2'-метилбифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

2-амино-7-(5-фтор-2'-метоксибифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

2-амино-7-(4-фтор-2-пиримидин-5-илфенил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

2-амино-7-[4-фтор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(5-фтор-3'-метоксибифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

(R)-2-амино-6-(3-аминопропил)-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)фeнил]-4-мeтил-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

2-амино-7-(4-фтор-2-пиридин-3-илфенил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

2-амино-7-(5,2'-дифтор-4'-метилбифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-[4-фтор-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-[4-фтор-2-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

2-амино-4-метил-7-(5,2',3'-трифторбифенил-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

2-амино-7-(2-бром-4-фторфенил)-4-метил-6-(2-метил-2-морфолин-4-илпpoпил)-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

2-амино-7-(3'-диметиламино-5-фторбифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-[2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-фторфенил]-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

2-амино-7-[4-фтор-2-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(4-фтор-2-пиримидин-5-илфенил)-4-метил-6-(2-метил-2-мopфoлин-4-илпpoпил)-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

2-амино-7-[4-фтор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]-4-метил-6-(2-метил-2-морфолин-4-илпропил)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(5-фтор-3'-метоксибифенил-2-ил)-4-метил-6-(2-метил-2-морфолин-4-илпропил)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

(R)-2-амино-7-[4-фтор-2-(4-метокси-5-метилпиримидин-2-ил)фенил]-4-мeтил-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,

2-амино-7-(4-фтор-2-фуран-3-илфенил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он и

их стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

Примеры приведенных выше соединений формулы (I), ингибиторов HSP90 и способы их получения аналогичны изложенным в заявке US 2007-0123546 A1, опубликованной 31 мая 2007, которая в полном объеме включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Первый компонент может также обозначать ингибитор HSP90 формулы (D) или его соль, сольват или гидрат, в котором каждый R независимо обозначает

необязательный заместитель и R₃ обозначает карбоксамидную группу.

Предпочтительно в настоящем изобретении предлагается применение соединений формулы (Е) и их региоизомеров, солей, сольватов и гидратов и пролекарств

где R₃ обозначает карбоксамидную группу (такую как этиламинокарбонил СН₃СН₂NНС(=O)- или изопропиламинокарбонил (CH₃)₂CHNHC(=O)-), R₉ обозначает -CH₂NR¹⁰R¹¹ или -NR¹⁰R¹¹, где замещенная аминогруппа -NR¹⁰R¹¹, обозначает солюбилизируемую группу (такую как морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, этиламиногруппа, изопропиламиногруппа, диэтиламиногруппа, циклогексиламиногруппа, циклопентиламиногруппа, метоксиэтиламиногруппа, пиперидин-4-ил, N-ацетилпиперазинил, N-метилпиперазинил, метилсульфониламиногруппа, тиоморфолинил, тиоморфолинилдиоксид, 4-гидроксиэтилпиперидинил и 4-гидроксипиперидинил), a R₈ обозначает необязательный заместитель, прежде всего небольшого размера липофильную группу (такую как этил, изопропил, бром или хлор).

В таких 5-замещенных 2,4-дигидроксифенилпроизводных по настоящему изобретению гидроксильные группы защищены группами, которые отщепляются в организме с высвобождением гидроксильных групп. Известные группы типа пролекарств, которые отщепляются с высвобождением гидроксильных групп, включают алкилкарбонилоксигруппы, такие как метилкарбонилоксигруппа, и алкиламинокарбонилоксигруппы, такие как диалкиламино- или изопропиламинокарбонилоксигруппа.

Конкретные соединения включают, прежде всего, приведенные ниже соединения и их соли, N-оксиды, гидраты, сольваты и пролекарства:

этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты,

этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-этиламинометилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(изопропиламинометил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 4-(4-циклогексиламинометилфенил)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты

этиламид 4-[4-(трет-бутиламинометил)фенил]-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты

этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-{4-[(2-метоксиэтиламино)метил]фенил}изоксазол-3-карбоновой кислоты,

изопропиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты,

изопропиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изобутилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изобутилфенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-диэтиламинометилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 3-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-5-карбоновой кислоты,

этиламид 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4,6-дигидрокси-2'-метилбифенил-3-ил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4'-фтор-4,6-дигидроксибифенил-3-ил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4,6-дигидроксибифенил-3-ил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(2'-фтор-4,6-дигидроксибифенил-3-ил)-4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты,

этиламид 5-(4,6-дигидроксибифенил-3-ил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-фенетилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты,

изопропиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-диэтиламинометилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.

Соединения формулы (D) или формулы (Е) и способ их получения описаны в WO 04/072051, опубликованной 26 августа 2004 г., указанная заявка включена в объем настоящего изобретения в качестве ссылки. Предпочтительным является этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.

В настоящем изобретении предлагается фармацевтическая комбинация, включающая

а) соединение формулы (Е)

где R₃ выбирают из этилминокарбонила СН₃СН₂NНС(=O)- или изопропиламинокарбонила(СН₃)₂СНNНС(=O)-),

R₈ выбирают из этила, изопропила, брома или хлора, а

R₉ выбирают из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, этиламиногруппы, изопропиламиногруппы, диэтиламиногруппы, циклогексиламиногруппы, циклопентиламиногруппы, метоксиэтиламиногруппы, пиперидин-4-ила, N-ацетилепиперазинила, N-метилпиперазинила, метилсульфониламиногруппы, тиоморфолинила, тиоморфолинилдиоксида, 4-гидроксиэтилпиперидинила или 4-гидроксипиперидинила,и

б) по крайней мере один ингибитор HER2 (ErbB2).

Соединением формулы (Е) может являться ингибитор HSP90.

Соединением формулы (Е) может являться этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы (Е) или этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и по крайней мере одного ингибитора HER2 (ErbB2) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики пролиферативного заболевания.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается соединение формулы (Е) или этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и по крайней мере один ингибитор HER2 (ErbB2) для применения при лечении или профилактике пролиферативного заболевания.

В одном объекте настоящего изобретения предлагается способ лечения или профилактики пролиферативного заболевания, который заключается во введении соединения формулы (Е) или этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и по крайней мере одного ингибитора HER2 (ErbB2).

В настоящем изобретении предлагаются также комбинации, включающие соединения, которые связываются с рецепторными тирозинкиназами, членами семейства эпидермального фактора роста (EGFR) (ErbB1 (EGFR1), ErbB2 (EGFR2, HER2), ЕrbВ3 (EGFR3), ErbB4 (EGFR4) в виде гомо- или гетеродимеров), или снижают, или ингибируют их активность, например соединения, которые связываются с членами семейства рецепторов эпидермального фактора роста, или снижают, или ингибируют их активность, прежде всего соединения, белки или антитела, которые ингибируют активность членов семейства рецепторных тирозинкиназ EGF, например рецептор EGF, ErbB1, ErbB2, ЕrbВ3 и ErbB4, или связываются с EGF или лигандами, родственными EGF, или, и прежде всего соединения, белки или моноклональные антитела, которые в общем виде или подробно описаны в US 5677171, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. В объем изобретения включены также соответствующие стереоизомеры, кристаллические модификации, например сольваты и полиморфные формы, которые описаны в указанном выше патенте. Наиболее предпочтительным является трастузумаб, выпускаемый под торговым названием Herceptin™. Трастузумаб, моноклональное антитело, действует за счет подавления одного из путей, которые используют клетки рака молочной железы для роста и деления. На поверхности некоторых клеток рака молочной железы наблюдается сверхэкспрессия белка, известного под названием HER2 (ErbB2). Трастузумаб блокирует положительный сигнал роста, который вызывает сверхэкспрессию HER2 в опухолевых клетках, за счет присоединения к белку HER2 (ErbB2) и действует в качестве ингибитора HER2 (ErbB2). После такого связывания подавляется рост и деление опухолевых клеток. Трастузумаб действует также за счет привлечения иммунных клеток собственной иммунной системы организма для разрушения опухолевых клеток. Трастузумаб утвержден для лечения рака молочной железы в тех случаях, когда в опухолях наблюдается сверхэкспрессия белка HER2 (ЕrbВ2). Другим примером ингибитора HER2 (ЕrbВ2) является лапатиниб. Примером ингибитора HER1 (ErbB1) является эрлотиниб.

В каждом случае, когда цитируются указанные выше заявки, предмет, относящийся к соединениям, тем самым включен в настоящее описание в качестве ссылки. Аналогичным образом в объем изобретения включены также фармацевтически приемлемые соли, соответствующие рацематы, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры, а также соответствующие кристаллические модификации указанных выше соединений, если они присутствуют, например сольваты, гидраты и полиморфные формы, описанные в данном контексте. Соединения, использованные в качестве активных ингредиентов в комбинациях по изобретению, можно получить и вводить, как описано в цитированных документах, соответственно. В объем изобретения также включена комбинация более двух отдельных активных ингредиентов, указанных выше, то есть фармацевтическая комбинация по изобретению может включать три активных ингредиента или более.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается применение первого фармацевтического компонента по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором HER2 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики пролиферативного заболевания.

В еще одном варианте предлагается первый фармацевтический компонент по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором HER2 для применения при лечении или профилактике пролиферативного заболевания.

Пригодными клиническими испытаниями могут являться, например, испытания с открытой этикеткой и увеличением дозы при лечении пациентов с пролиферативным заболеванием. Такие испытания свидетельствуют прежде всего о синергизме активных ингредиентов в составе комбинации по изобретению. Благоприятное действие на пролиферативное заболевание можно оценивать напрямую по результатам указанных испытаний, которые известны специалистам в данной области техники. Такие испытания можно использовать для сравнения действия монотерапии с использованием каждого активного ингредиента и комбинации по изобретению. Предпочтительно дозу агента (а) увеличивают до максимально переносимой дозы, а агент (б) вводят в фиксированной дозе. В другом варианте агент (а) вводят в фиксированной дозе, а дозу агента (б) увеличивают. Каждому пациенту вводят дозы агента (а) один раз в сутки или периодически. Эффективность лечения в ходе таких испытаний можно оценивать, например, через 12, 18 или 24 недели по результатам оценки симптомов в баллах через каждые 6 недель.

После введения фармацевтической композиции по изобретению может наблюдаться не только благоприятное действие, например синергетический эффект, например, в отношении снижения интенсивности симптомов, замедления прогрессирования или подавления симптомов, но также и дополнительные неожиданные благоприятные действия, например снижение побочных эффектов, повышение качества жизни или снижение заболеваемости по сравнению с лечением в режиме монотерапии только одним фармацевтически активным ингредиентом в составе комбинации по изобретению.

Другое благоприятное действие заключается в том, что можно использовать более низкие дозы активных ингредиентов комбинации по изобретению, например, можно использовать не только более низкие часто вводимые дозы, но и вводить их более редко, что может снизить частоту или тяжесть побочных эффектов, что повышает согласие с курсом лечения и соответствует требованиям пациентов, нуждающихся в лечении.

В одном объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая количества первого компонента и второго компонента, как описано выше, которые могут оказывать совместное терапевтически эффективное действие при контроле или профилактике пролиферативных заболеваний. Эти первый и второй компоненты можно вводить в форме фиксированной комбинации, то есть в единой галеновой композиции, которую получают по известной методике и которая пригодна для энтерального введения, такого как пероральное или ректальное, или парентеральное введение млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей, прежде всего пригодных для энтерального или парентерального введения.

В другом варианте первый компонент и второй компонент можно вводить в виде отдельных фармацевтических композиций в составе набора.

Фармацевтические композиции для отдельного введения первого компонента и второго компонента можно получать по известным методикам и полученные композиции пригодны для энтерального введения, такого как перальное или ректальное введение, а также для парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека. Каждая такая композиция для отдельного введения включает терапевтически эффективное количество по крайней мере одного фармакологически активного компонента в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей.

Пригодные фармацевтические композиции могут содержать, например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 99,9%, предпочтительно от приблизительно 1% до приблизительно 60% активного ингредиента(ов). Фармацевтические препараты для комбинированной терапии для энтерального или парентерального введения могут представлять собой, например, стандартные лекарственные формы, такие как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории или ампулы. Если не указано иное, их получают по известным методикам, например, при стандартном смешивании, грануляции, нанесении сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Следует понимать, что фармацевтический компонент содержится в стандартной лекарственной форме в индивидуальной дозе, которая сама по себе не обязательно должна составлять эффективное количество, так как необходимое эффективное количество может достигаться при введении множества лекарственных форм.

При осуществлении способа лечения пролиферативного заболевания первый компонент и второй компонент можно вводить совместно, последовательности или в отдельности. Первый и второй компоненты можно доставлять в виде одной комбинированной лекарственной формы или множества отдельных лекарственных форм.

Прежде всего терапевтически эффективное количество каждого фармацевтического компонента по изобретению можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке, и компоненты можно вводить отдельно или в виде фиксированной комбинации. Например, способ профилактики или лечения пролиферативных заболеваний по изобретению заключается (1) во введении первого компонента в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли и (2) во введении второго компонента в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли одновременно или последовательно в любом порядке в совместно терапевтически эффективных количествах, предпочтительно в синергетически эффективных количествах, например, один раз в сутки или периодически в соответствии с количествами, описанными в данном контексте. Индивидуальные компоненты комбинации по изобретению можно вводить отдельно в различные периоды времени в ходе курса лечения или одновременно в виде разделенных или однократных форм комбинации. Более того, термин «введение» также включает применение пролекарства компонента комбинации, которое превращается in vivo в компонент комбинации. Таким образом, следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие курсы одновременного или поочередного лечения и термин «введение» следует интерпретировать соответствующим образом.

Эффективную дозу каждого компонента, используемого в составе комбинации по изобретению, можно изменять в зависимости от используемых конкретного соединения или фармацевтической композиции, способа введения, состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению. Таким образом, дозировки комбинации по изобретению выбирают в соответствии с рядом факторов, включая способ введения и состояние функции почек и печени пациента. Врач-клиницист или терапевт могут определить и прописать эффективное количество каждого активного ингредиента, которые требуются для снижения интенсивности симптомов, подавления или остановки прогрессирования состояния. Оптимальную дозу, требуемую для достижения определенной концентрации активных ингредиентов в диапазоне, при которой наблюдается эффективность действия без токсичности, можно определить на основе кинетики доступности активных ингредиентов в участках-мишенях.

Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с материалами-носителями для получения единой лекарственной формы, изменяется в зависимости от организма-хозяина, нуждающегося в лечении, и прежде всего от способа введения. Следует понимать, что определенный уровень дозы для конкретного пациента зависит от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, способа введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, подлежащего лечению. В данном конкретном случае терапевтически эффективное количество можно определить в ходе стандартного эксперимента в зависимости от квалификации и опыта врача-клинициста.

Согласно настоящему изобретению терапевтически эффективная доза обычно обозначает общую суточную дозу, вводимую в организм-хозяина в виде однократной дозы или разделенных доз, и может составлять, например, от 0,001 до 1000 мг/кг массы тела один раз в сутки и более предпочтительно от 1,0 до 30 мг/кг массы тела в сутки. Композиции стандартных лекарственных форм могут содержать несколько субдоз, которые составляют суточную дозу.

Соединения формулы (I), ингибиторы HER2 и фармацевтические композиции, содержащие указанные активные ингредиенты, можно вводить перорально, парентерально, подъязычно, в виде аэрозоля или ингаляции, ректально или местно в виде стандартных лекарственных форм, содержащих при необходимости стандартные, нетоксичные, фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или наполнители. При местном введении можно использовать чрескожное введение, такое как чрескожные пластыри или устройства для ионофореза. Термин парентеральное введение, использованный в данном контексте, включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутригрудинные инъекции или способы вливания.

Инъекционные препараты, например стерильные инъекционные водные или масляные суспензии можно получать по известной методике с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-пропандиоле. Приемлемые носители и растворители, которые можно использовать, включают воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, обычно в качестве растворителя или суспендирующей среды можно использовать стерильные нелетучие масла. Для этих целей можно использовать любое успокоительное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения инъекционных составов можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Суппозитории для ректального введения лекарственного средства можно получать при смешивании лекарственного средства с пригодным нераздражающим эксципиентом, таким как кокосовое масло и полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычной температуре, но жидкими при ректальной температуре и, следовательно, плавятся в прямой кишке и высвобождают лекарственное средство.

Твердые лекарственные формы для перорального введения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение можно смешивать по крайней мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы обычно могут также включать дополнительные вещества, кроме инертных разбавителей, например смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы могут также включать буферные вещества. На таблетки и пилюли можно также наносить энтеросолюбильное покрытие.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие стандартные инертные разбавители, такие как вода. Такие композиции могут также включать адъюванты, такие как увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, циклодекстрины и подсластители, ароматизаторы и душистые вещества.

Соединения формулы (I), ингибиторы HER2 и фармацевтические композиции, описанные в данном контексте, можно также использовать в форме липосом. Как известно в данной области техники, липосомы обычно получают из фосфолипидов или других липидсодержащих веществ. Липосомы формируют из моно- или многослойных гидратированных жидких кристаллов, которые диспергированы в водной среде. Можно использовать любой нетоксичный, физиологически приемлемый и подвергающийся метаболизму липид, способный образовывать липосомы. Настоящие композиции в липосомной форме могут содержать, кроме соединения по настоящему изобретению, стабилизаторы, консерванты, эксципиенты и т.п. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), как природные, так и синтетические. Методы получения липосом известны в данной области техники, см., например, книгу Prescott (ред.), "Methods in Cell Biology," т.XIV, Academic Press, New York, с.33 и след. (1976).

Термины «пролиферативное заболевание» и «пролиферативное состояние» включают, но не ограничиваясь только ими, рак, например солидные опухоли, например рак молочной железы.

Примеры

Пример 1

Противоопухолевый эффект соединения I, этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты при использовании в комбинации с трастузумабом на модели голых мышей с ксенотрансплантатом карциномы молочной железы человека.

В испытаниях использовали клеточную линию, положительную в отношении эстрогенового рецептора ВТ-474 (АТСС, номер НТВ-20), которая является клеточной линией карциномы молочной железы человека. Клетки культивировали в среде DMEM с высоким содержанием глюкозы (4,5 г/л), содержащей 10% ЭТС, 100 мМ L-глютамин и 1% пирувата натрия.

Для инокуляции клеток каждой мыши подкожно имплантировали пеллету с 17-р-эстрадиолом (25 мкг/сут, высвобождение в течение 90 сут) в верхний участок спины с использованием трокара. Клетки ВТ-474 (5×10⁶) вводили в виде 200 мкл смеси матригель/HBSS (1:1 об., BD Matrigel™ Basement Membrane Matrix) подкожно в правый бок. Лечение соединением I начинали, когда средний объем опухоли достигал приблизительно 100 мм³. Рост опухоли регистрировали периодически. Размер привитой опухоли измеряли в ручную штангенциркулем и объем опухоли рассчитывали по формуле (W×L²×π/6), где ширина (W) и длина (L) обозначают два самых больших диаметра. Результаты представляли в виде средней величины ±СО. Полученные данные сравнивали с контрольной группой методом анализа ANOVA с использованием апостериорного множественного критерия Дуннета.

Эффективность лечения оценивали по величине Т/С (%) при завершении эксперимента по формуле:

(∆объем опухоли_{после лечения}/∆объем опухоли_{контроль})×100

где ∆объем опухоли обозначает средний объем опухоли в день измерения минус средний объем опухоли в начале эксперимента.

Регрессию опухоли представляли в виде относительного абсолютного изменения объема опухоли в период от начала до завершения эксперимента (-(объем опухоли_{день измерения}-объем опухоли_{1-й день лечения})/объем опухоли_{1-й день лечения}×100)-

Противоопухолевый эффект соединения I и трастузумаба оценивали на модели привитой опухоли ВТ-474 (фиг.1). Продолжительность лечения составляла 21 день, каждая группа лечения включала 8 животных с привитой опухолью. Размеры опухоли в группах лечения сравнивали с группами контрольных животных, которых лечили носителем, и эффект выражали в виде величины Т/С (%) или в виде регрессии, если такой эффект наблюдался. Трастузумаб вводили внутривенно (в/в) два раза в неделю в дозе 5 мг/кг. Соединение I вводили в/в один раз в неделю в дозе 15 мг/кг.

В таблице 1 показано, что при введении трастузумаба в дозе 5 мг/кг в/в два раза в неделю наблюдается снижение объема опухоли на 57%, а при введении соединения I один раз в неделю в дозе 15 мг/кг в/в два раза в неделю наблюдается снижение объема опухоли на 4% (статистическая значимость различия по сравнению с контрольной группой отсутствует). При введении комбинации двух агентов наблюдается значительный противоопухолевый эффект, регрессия 22%, по сравнению с введением каждого агента в отдельности. Полученные данные свидетельствуют о значительном доклиническом лечении рака молочной железы, положительного в отношении ERBB2, с использованием комбинации трастузумаба и соединения I.