ГЕМИФУМАРАТНАЯ СОЛЬ 1-[4-[1-(4-ЦИКЛОГЕКСИЛ-3-ТРИФТОРМЕТИЛБЕНЗИЛОКСИИМИНО)ЭТИЛ]-2-ЭТИЛБЕНЗИЛ] АЗЕТИДИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новой солевой форме 1-(4-{1-[(Е)-4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино]этил}-2-этилбензил)азетидин-3-карбоновой кислоты (здесь далее, как Соединение I), к фармацевтическим композициям, содержащим эту солевую форму, к способам получения данной солевой формы и к ее применению в терапевтическом лечении. Кроме того, настоящее изобретение относится к конкретным полиморфным формам новой солевой формы Соединения I, а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти полиморфные формы, к способам получения данных форм и к их применению в терапевтическом лечении.

Предпосылки создания изобретения

Важно идентифицировать формы лекарственного вещества, которые могут быть с легкостью изготовлены, составлены и введены пациенту.

Кроме того, при получении композиции лекарственного вещества для перорального введения важно, чтобы вещество было в форме, обеспечивающей, после введения пациенту, достаточную и воспроизводимую концентрацию в плазме.

Химическая стойкость, устойчивость в твердом состоянии и срок годности лекарственного вещества являются особо важными факторами. Лекарственное вещество и композиции, его содержащие, в идеале должны быть способны храниться в течение значительных промежутков времени без заметного изменения физико-химических характеристик активных компонентов (например, химического состава, плотности, растворимости и гигроскопичности).

Кроме того, важно получить лекарственное вещество в наиболее химически чистой форме, насколько это возможно.

В этой связи известно, что аморфные лекарственные материалы могут представлять некоторые сложности. Например, такие материалы, как правило, трудны в обращении и составлении из них композиций, проявляют недостоверную растворимость и зачастую не являются стабильными и химически чистыми.

Следовательно, специалисту будет ясно, что если лекарственное вещество может быть с легкостью получено в устойчивой кристаллической форме, то это решит многие из вышеуказанных проблем. Таким образом, при производстве коммерчески рентабельных и фармацевтически приемлемых композиций лекарственного вещества является важным (везде, где это возможно) получение лекарственного вещества в по существу кристаллической и стабильной форме. Следует, однако, отметить, что эта цель не всегда достижима. В самом деле, основываясь только на молекулярной структуре, обычно не является возможным предсказать, каково будет поведение или самого соединения, или его соли при кристаллизации. Это можно определить только эмпирически.

В заявке WO 2004/103306, полностью включенной в настоящую заявку посредством ссылки, раскрывается ряд соединений, способных ингибировать EDG-рецепторы. В WO 2004/103306 указано, что описанные там соединения потенциально пригодны в качестве полезных агентов для применения в терапии ряда медицинских состояний, опосредованных лимфоцитами, например отторжения трансплантата, аутоимунных состояний и рака. Полный перечень возможных патологических состояний приведен в WO 2004/103306 на стр.13 строка 9 - стр.14 строка 3. Одним из конкретных соединений, описанных в W02004/103306, является 1-(4-{1-[(E)-4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино]этил}-2-этилбензил)-азетидин-3-карбоновая кислота (Соединение I), нижеприведенной структурной формулы:

Однако в W02004/103306 не раскрывается ни солей, ни кристаллических форм Соединения I.

Краткое описание изобретения

Первый объект изобретения относится к гемифумаратной соли Соединения I.

Другой объект изобретения относится к кристаллической Форме А гемифумаратной соли Соединения I.

Еще один объект изобретения относится к кристаллической Форме В гемифумаратной соли Соединения I.

Другой объект изобретения относится к кристаллической Форме С гемифумаратной соли Соединения I.

Еще один объект изобретения относится к кристаллической Форме D гемифумаратной соли Соединения I.

Еще один объект изобретения относится к кристаллической Форме Е гемифумаратной соли Соединения I.

Другой объект изобретения относится к способу получения кристаллической Формы С гемифумаратной соли Соединения I, который включает стадии:

(i) получения раствора, содержащего гемифумаратную соль соединения I, и

(ii) воздействие на этот раствор пониженной температуры и/или давления в течение некоторого времени, так чтобы произошло образование кристаллов формы С гемифумаратной соли Соединения I.

Краткое описание фигур

На фиг.1 представлена порошковая рентгенограмма кристаллической Формы А гемифумаратной соли Соединения I.

На фиг.2 представлена порошковая рентгенограмма кристаллической Формы В гемифумаратной соли Соединения I.

На фиг.3 представлена порошковая рентгенограмма кристаллической Формы С гемифумаратной соли Соединения I.

На фиг.4 представлена порошковая рентгенограмма кристаллической Формы D гемифумаратной соли Соединения I.

На фиг.5 представлен спектр комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием для кристаллической Формы А гемифумаратной соли

Соединения I.

На фиг.6 представлен спектр комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием для кристаллической Формы В гемифумаратной соли

Соединения I.

На фиг.7 представлен спектр комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием для кристаллической Формы С гемифумаратной соли

Соединения I.

На фиг.8 представлен спектр комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием для кристаллической Формы D гемифумаратной соли Соединения I.

На фиг.9 представлен спектр комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием для кристаллической Формы Е гемифумаратной соли Соединения I.

Описание изобретения

Гемифумаратная соль Соединения I

Заявитель установил, что Соединение I может быть получено в виде гемифуратной соли, обладающей рядом полезных фармацевтических свойств (включая, например, превосходную стабильность и низкую гигроскопичность), что обеспечивает удобство в обращении, обработке и приготовлении составов для введения пациенту.

Таким образом, первый объект настоящего изобретения относится к гемифумаратной соли Соединения I.

Гемифумаратная соль Соединения I может существовать в аморфной форме или в одной или нескольких кристаллических формах, как описано далее.

Предпочтительно гемифумаратная соль Соединения I является по существу кристаллической. Под термином «по существу кристаллический» здесь понимается, что степень кристалличности, по данным порошковой рентгеновской дифракции, обычно составляет больше 20%, более традиционно больше 60%, еще более традиционно больше 80% и предпочтительно больше 90%.

Кристаллические формы согласно настоящему изобретению могут быть охарактеризованы порошковой рентгеновской дифракцией (XRPD). Также могут быть использованы другие методики, такие как спектроскопия комбинационного рассеяния с Фурье преобразованием, дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и динамичная паровая сорбция.

Кристаллическая Форма А гемифумаратной соли Соединения I

В соответствии с другим объектом настоящее изобретение относится к кристаллической Форме А гемифумаратной соли Соединения I.

Кристаллическая Форма А гемифумаратной соли Соединения I характеризуется порошковой рентгенограммой по существу такой, как представлена на фиг.1.

Наиболее значительные пики рентгеновской дифракции кристаллической Формы А гемифумаратной соли Соединения I представлены в таблице 1.

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме А гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая Форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей, по меньшей мере, один специфический пик при угле 2 Тета = около 20,7°.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая Форма А гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей, по меньшей мере, один специфический пик при угле 2 Тета = около 6,9°, 17,5°, 18,1° или 20,7°.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая Форма А гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей специфические пики при угле 2 Тета = около 6,9°, 17,5°, 18,1° и 20,7°.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая Форма А гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей, по меньшей мере, один специфический пик при угле 2 Тета = около 6,9°, 10,1°, 10,6°, 12,1°, 17,5°, 18,1° или 20,7°.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая Форма А гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей специфические пики при угле 2 Тета = около 6,9°, 10,1°, 10,6°, 12,1°, 17,5°, 18,1° и 20,7°.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая Форма А гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей специфические пики при значениях угла 2 Тета, указанных выше в таблице 1.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме А гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой по существу такой же, как порошковая рентгенограмма, представленная на фиг.1.

Кроме того, кристаллическая Форма А гемифумаратной соли Соединения I охарактеризована спектром комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием, по существу таким, как представлен на фиг.5.

Также настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической Формы А гемифумаратной соли Соединения I, включающему стадии:

(i) получения раствора, содержащего гемифумаратную соль соединения I, и

(ii) воздействия на данный раствор пониженной температуры и/или давления в течение некоторого времени, так чтобы произошло образование кристаллов формы А гемифумаратной соли Соединения I.

Кристаллическая Форма В гемифумаратной соли Соединения I

В соответствии с еще одним объектом настоящее изобретение относится к кристаллической Форме В гемифумаратной соли Соединения I.

Кристаллическая Форма В гемифумаратной соли Соединения I характеризуется порошковой рентгенограммой по существу такой, как представлена на фиг.2.

Кристаллическая Форма В имеет только один пик на порошковой рентгенограмме при 2,7° (2 Тета).

Таким образом, настоящее изобретение относится к кристаллической Форме В гемифумаратной соли Соединения I, при этом данная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, содержащую специфический пик при угле 2 Тета = около 2,7°.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме В гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая Форма характеризуется порошковой рентгенограммой по существу такой же, как порошковая рентгенограмма, представленная на фиг.2.

Кроме того, кристаллическая Форма А гемифумаратной соли Соединения I охарактеризована спектром комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием, по существу таким же, как представлен на фиг.6.

Кристаллическая Форма С гемифумаратной соли Соединения I

В соответствии с другим объектом настоящее изобретение относится к кристаллической Форме С гемифумаратной соли соединения I.

Кристаллическая Форма С гемифумаратной соли Соединения I характеризуется порошковой рентгенограммой по существу такой, как представлена на фиг.3.

Наиболее значительные пики рентгеновской дифракции кристаллической Формы С гемифумаратной соли Соединения I представлены в таблице 2.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме С гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей, по меньшей мере, один специфический пик при угле 2 Тета = около 7°.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме С гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей, по меньшей мере, один специфический пик при угле 2 Тета = около 21,4°.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме С гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей специфические пики при угле 2 Тета = около 7° и 21,4°.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме С гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей специфические пики при угле 2 Тета = около 7°, 9,5°, 12,5°, 15,2° и 21,4°.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме С гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей специфические пики при значениях угла 2 Тета, указанных выше в таблице 2.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме С гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой по существу такой же, как порошковая рентгенограмма, представленная на фиг.3.

Кроме того, кристаллическая Форма С гемифумаратной соли Соединения I охарактеризована спектром комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием, по существу таким же, как представлен на фиг.7.

Также настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической Формы С гемифумаратной соли Соединения I, включающему стадии:

(i) получения раствора, содержащего гемифумаратную соль соединения I, и

(ii) воздействия на данный раствор пониженной температуры и/или давления в течение некоторого времени, так чтобы произошло образование кристаллов формы С гемифумаратной соли Соединения I.

Кристаллическая Форма D гемифумаратной соли Соединения I

В соответствии с другим объектом настоящее изобретение относится к кристаллической Форме D гемифумаратной соли соединения I.

Кристаллическая Форма D гемифумаратной соли Соединения I характеризуется порошковой рентгенограммой по существу такой, как представлена на фиг.4.

Наиболее значительные пики рентгеновской дифракции кристаллической Формы D гемифумаратной соли Соединения I представлены в таблице 3.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме D гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая Форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей, по меньшей мере, один специфический пик при угле 2 Тета = около 10,7°.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме D гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая Форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей, по меньшей мере, один специфический пик при угле 2 Тета = около 21,5°.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме D гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая Форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей специфические пики при угле 2 Тета = около 10,7° и 21,5°.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме D гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая Форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей, по меньшей мере, один специфический пик при угле 2 Тета = около 7,1°, 10,7° или 21,5°.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме D гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая Форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей специфические пики при угле 2 Тета = около 7,1°, 10,7° и 21,5°.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме D гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей специфические пики при значения угла 2 Тета, указанных выше в таблице 3.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме D гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая Форма характеризуется порошковой рентгенограммой по существу такой же, как порошковая рентгенограмма представленная на фиг.4.

Кроме того, кристаллическая Форма D гемифумаратной соли Соединения I охарактеризована спектром комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием, по существу таким же, как представлен на фиг.8.

Кристаллическая Форма Е гемифумаратной соли Соединения I

В соответствии с еще одним объектом настоящее изобретение относится к кристаллической Форме Е гемифумаратной соли соединения I.

Кристаллическая Форма Е гемифумаратной соли Соединения I охарактеризована спектром комбинационного рассеяния с Фурье- преобразованием, по существу таким же, как представлен на фиг.9.

Было обнаружено, что кристаллические формы гемифумаратной соли Соединения I, в частности кристаллическая Форма А, обладают хорошей стабильностью и низкой гигроскопичностью.

Термин «стабильность», при использовании в настоящей заявке, включает химическую стабильность и/или стабильность твердого состояния.

Под «химической стабильностью» здесь понимается, что соответствующее соединение может храниться в выделенной форме или форме состава, который получают при смешении с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или адъювантами (например, в виде лекарственной дозированной формы для перорального введения, такой как таблетка, капсула и т.п.) в нормальных условиях хранения, при ограниченной степени химического разрушения или разложения.

Под «стабильностью твердого состояния» здесь понимается, что соответствующее соединение может храниться в выделенной твердой форме или форме твердого состава, который получают при смешении с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или адъювантами (например, в виде лекарственной дозированной формы для перорального введения, такой как таблетка, капсула и т.п.) в нормальных условиях хранения, при незначительной степени трансформации твердого состояния (например, кристаллизации, перекристаллизации, фазового перехода твердого состояния, гидратации, дегидратации, сольватации или десольватации).

Из уровня техники известно, что при получении порошковых рентгенограмм могут возникать погрешности измерения, которые зависят от условий измерения (например, оборудования, подготовки образца или используемых устройств). В частности, общеизвестно, что интенсивности на рентгенограмме могут колебаться в зависимости от условий измерения и приготовления образца. Например, специалисту в области рентгенографии представляется очевидным, что относительная интенсивность пиков будет отличаться, например, при размере зерен более 30 мкм и неоднородном соотношении сторон; это влияет на анализ образцов. Специалисту также представляется ясным, что положения рефлексов могут зависеть от точной высоты расположения образца в ячейке дифрактометра и положения калибровочного нуля дифрактометра. Также незначительный эффект оказывает плоскостность образца. Специалисту в данной области будет понятно, что представленные здесь дифрактограммы не следует истолковывать как абсолютные (более подробно см. Jenkins R. и Snyder R.L., Introduction to X-ray Powder Diffractometry, John Willey&SOns, 1996). Таким образом, следует понимать, что кристаллические формы гемифумаратной соли Соединения I настоящего изобретения не ограничиваются кристаллами, которые дают такие дифрактограммы, как на представленных фигурах, и любые кристаллы, обеспечивающие получение по существу таких же дифрактограмм, как показано на фигурах, входят в объем настоящего изобретения. Специалист в области порошковой рентгеновской дифракции способен оценить действительную интенсивность дифрактограмм.

В предшествующих абзацах, определяющих пики дифрактограмм для кристаллических форм гемифумаратной соли Соединения I, термин «около», используемый применительно к углу 2 Тета для указания точного положения пиков (т.е. с перечислением значений углов 2 Тета), не должен рассматриваться как абсолютное значение. Ранее также было отмечено, что кристаллические формы гемифумаратной соли Соединения I дают дифрактограммы «по существу» такие же, что и дифрактограммы, показанные на представленных фигурах. Следует учесть, что применение термина «по существу» в таком контексте также указывает на то, что значения углов 2 Тета на дифрактограммах могут слегка различаться вследствие внутренних инструментальных погрешностей, которые происходят при таких измерениях. Следовательно, показанные на дифрактограммах пики не следует рассматривать как абсолютные.

В целом, ошибка измерения дифракционного угла на дифрактограмме составляет около 0,2° 2 Тета или менее, и такой порядок погрешности измерения следует принимать во внимание при анализе описанных здесь дифракционных данных. Таким образом, где утверждается, что, например, кристаллическая форма имеет дифрактограмму с по меньшей мере одним конкретным пиком около 15,2° 2 Тета, это следует понимать, как 2 Тета=15,2°±0,2°.

Аналогично, интенсивность отдельных пиков на спектра комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием также может слега колебаться в зависимости от используемого образца и условий измерения, однако специалист в данной области способен различить, являются ли два спектра комбинационного рассеяния с Фурье- преобразованием по существу одинаковыми.

Способ получения

Еще один объект изобретения относится к способу получения гемифумаратной соли Соединения I, который включает стадию взаимодействия свободного основания Соединения I с фумаровой кислотой в присутствии подходящего растворителя.

Свободное основание Соединения I может быть получено в соответствии с методикой примера 3 заявки WO 2004/103306.

Для получения гемифумаратной соли Соединения I может быть использован любой подходящий растворитель, хотя растворитель и применяемые экспериментальные условия могут влиять на твердое состояние получаемой формы гемифумаратной соли Соединения I.

Специалист в данной области техники может выбрать подходящее время взаимодействия и условия для осуществления реакции образования соли.

Соответственно, свободное основание Соединения I растворяют вместе с фумаровой кислотой в подходящем растворителе (таком как описан в примерах настоящей заявки). Как вариант, раствор свободного основания Соединения I может быть растворен в подходящем растворителе и смешан с раствором фумаровой кислоты (которую растворяют в том же или сходном растворителе). Соответственно, раствор перемешивают для обеспечения смешения свободного основания Соединения I и фумаровой кислоты. Раствор может быть перемешан при температуре окружающей среды, хотя данная процедура также может быть осуществлена при повышенной температуре.

Гемифумаратная солевая форма Соединения I изобретения может быть выделена с использованием методик, хорошо известных из уровня техники, например декантацией, фильтрованием или центрифугированием. Соль удобно выделять фильтрованием.

Способ может включать дополнительные стадии промывки гемифумаратной соли Соединения I подходящим растворителем и сушки соли. Предпочтительно промытую соль сушат под вакуумом. Специалист в данной области техники учитывает, что температура и время сушки могут оказывать влияние на свойства твердого состояния соединения, находящихся в форме сольватов (например, десольватация может происходить при повышенной температуре и/или пониженном давлении).

Конкретные кристаллические Формы А-Е гемифумаратной соли Соединения I могут быть получены кристаллизацией гемифумаратной соли из различных систем растворителя и в различных условиях, как описано далее в примерах.

В некоторых случаях конкретные кристаллические формы гемифумаратной соли Соединения I могут быть получены при взаимодействии свободного основания Соединения I с фумаровой кислотой в определенных условиях. В других случаях конкретные кристаллические формы могут быть получены перекристаллизацией гемифумаратной соли Соединения I в определенных условиях.

Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллической Формы С гемифумаратной соли Соединения I, включающему стадии:

(i) получения раствора, содержащего гемифумаратную соль Соединения I, и

(ii) воздействия на этот раствор пониженной температуры и/или давления в течение некоторого времени, так чтобы произошло образование кристаллов формы С гемифумаратной соли Соединения I.

В вышеописанном способе раствор стадии (i) может быть получен посредством растворения гемифумаратной соли в подходящем растворителе. Выбор растворителя находится в компетенции специалиста в данной области. Примером подходящего растворителя для получения формы С гемифумаратной соли является спирт, например этанол.

Раствор стадии (i) может быть получен при повышенной температуре, т.е. при температуре больше температуры окружающей среды (например, 25°C). Предпочтительно повышенная температура составляет менее 70°C, такую как менее 60°C, например менее 50°C или менее 45°C.

Исходя из температурного профиля растворимости, полученного для кристаллических форм А и С, видно, что обе формы имеют схожий профиль растворимости в этаноле при температурах ниже 50°C (форма С имеет большую растворимость при температурах больше 50°C). Однако неожиданно установлено, что форма С может быть получена вышеописанным способом с высокими выходами (например, больше 60%, 70%, 80%, 90%, 99%) при температурах менее 50°C. Не связываясь никакой теорией, полагают, что данный неожиданный результат достигается благодаря тому, что Форма С имеет более быструю кинетику кристаллизации, чем форма А.

Когда раствор подвергают условиям пониженной температуры и/или пониженного давления, температура, давление или оба этих условиях могут быть уменьшены. В предпочтительном варианте осуществления понижают как температуру, так и давление, например понижают температуру, а затем - давление.

После стадии воздействия пониженной температуры и/или пониженного давления раствор может быть направлен на стадию фильтрования для выделения кристаллов Формы С, образующихся в процессе.

В вариантах осуществления при пониженной температуре понижение температуры может быть более 5°C. Понижение температуры также может быть менее 30°C, например менее 20°C или менее 15°C. В одном из аспектов понижение температуры составляет 8-12°C, например около 10°C.

В вариантах осуществления при снижении давления давление может быть снижено на значение менее 200 мбар, например менее 100 мбар или менее 50 мбар. Сниженное давление обычно составляет более 10 мбар. В одном из вариантов осуществления, давление понижают до величины в диапазоне от 10 до 30 мбар, например до примерно 20 мбар.

Время, необходимое для образования кристаллов полиморфа С гемифумаратной соли в растворе в течение и/или после стадии понижения температуры и/или давления (например, перед выделением кристаллов из раствора, например, фильтрованием), будет зависеть от условий реакции. В основном для предотвращения значительной потери полученных кристаллов Формы С в растворе (например, при превращении в кристаллы Формы А) время должно составлять менее 4 ч, например менее 3 ч, такое как менее 2 ч или менее 90 мин, например около 1 часа.

Для того чтобы максимизировать выход кристаллов Формы С из раствора, время, необходимое для образования кристаллов Формы С гемифумаратной соли в растворе в течение и/или после стадии понижения температуры и/или давления (например, перед выделением кристаллов из раствора, например путем фильтрования), в основном должно составлять более 1 мин, например более 5 мин или более 15 мин, такое как более 30 мин.

Для того чтобы оптимизировать получение Формы С, т.е. максимизировать ее получение из раствора и минимизировать ее потерю из-за превращения в другие формы, время может составлять 30-90 мин, например 45-75 мин, например около 1 часа.

Также настоящее изобретения относится к получению кристаллической Формы А гемифумаратной соли Соединения I, включающему стадии:

(i) получения раствора, содержащего гемифумаратную соль Соединения I, и

(ii) помещения этой жидкости в условия пониженной температуры и/или пониженного давления в течение времени, за которое происходит образование кристаллов Формы А гемифумаратной соли.

В вышеописанном способе раствор стадии (i) может быть получен посредством растворения гемифумаратной соли в подходящем растворителе.

Выбор растворителя находится в компетенции специалиста в данной области. Примером подходящего растворителя для получения формы С гемифумаратной соли является спирт, например этанол. Растворитель также может представлять собой смесь спирта (например, этанола) с кислотой (например, фумаровой кислотой) и необязательно водой, например смесь этанола, фумаровой кислоты и воды, например 4,35% насыщенный раствор фумаровой кислоты со смесью этанол 80%: вода 20%.

Жидкость, содержащая гемифумаратную соль Соединения I, также может быть получена путем внесения в раствор (например, любого из вышеперечисленных растворителей) затравки из гемифумаратной соли Соединения I в кристаллической форме, например, получая раствор, содержащий кристаллы гемифумаратной соли Соединения I, например кристаллы формы А.

Раствор стадии (i) может быть получен при повышенной температуре, т.е. при температуре больше температуры окружающей среды (например, 25°C). Предпочтительно повышенная температура составляет менее 70°C, такую как менее 60°C или менее 55°C, Повышенная температура также может быть выше 40°C или 45°C. В одном из аспектов повышенная температура составляет около 50°C.

После стадии (i), в случаях когда раствор содержит кристаллы гемифумаратной соли Соединения I, раствор может быть подвергнут цикличному изменению температуры, в течение которого температуру раствора увеличивают до уровня больше, чем повышенная температура (например, до уровня, при котором более 80%, например более 90%, например более 99%, например по существу все кристаллы, присутствующие в растворе, находятся в Форме А), а затем понижают до уровня ниже, чем повышенная температура (например, до температуры, при которой более 80%, например более 90%, например более 99%, например по существу все кристаллы, присутствующие в растворе, находятся в Форме С) перед повторным увеличением температуры до значения повышенной температуры. Данная цикличная стадия гарантирует, что кристаллы в основном находятся в требуемой Форме А перед стадией приведения раствора к условиям пониженной температуры и/или давления на вышеуказанной стадии (ii). Кроме того, превращение кристаллов из Формы А в Форму С и обратно также способствует снижению уровня примесей в кристаллах. Раствор может быть подвергнут цикличности так, как описано выше: один или несколько раз, например 2 или более, 3 или более или 4 или более раз. Раствор может быть подвергнут цикличности 10 или меньшее число раз, например 8 или меньшее число раз, такое как 6 или меньшее число раз. В одном из аспектов раствор подвергают цикличности 1-3, например 2, раза.

В одном из аспектов температуру повышают больше повышенной температуры на приблизительно 20°C или меньше, например на приблизительно 15°C или меньше, или на приблизительно 10°C или меньше, например на приблизительно 5°C или меньше. Также температура может быть повышена больше повышенной температуры на приблизительно 1°C или больше, например на приблизительно 2°C или больше, так на приблизительно 3°C или больше. В одном из аспектов температуру повышают больше повышенной температуры на приблизительно 3-10°C, например на приблизительно 4-10°C, так на приблизительно 5-10°C, например на приблизительно 5°C.

В одном из аспектов температуру уменьшают ниже повышенной температуры на приблизительно 20°C или меньше, например на приблизительно 15°C или меньше, или на приблизительно 10°C или меньше, например на приблизительно 5°C или меньше. Температура может быть снижена ниже повышенной температуры на приблизительно 1°C или больше, например на приблизительно 2°C или больше, так на приблизительно 3°C или больше. В одном из аспектов температуру снижают меньше повышенной температуры на приблизительно 3-10°C, например на приблизительно 4-10°C, так на приблизительно 5-10°С, например на приблизительно 5°C.

В течение цикла повышение температуры может быть такое же или отличаться от снижения температуры, например, такое же. В одном из аспектов температуру повышают больше повышенной температуры, а затем снижают ниже повышенной температуры на приблизительно 20°C или меньше, например на приблизительно 15°C или меньше, или на приблизительно 10°C или меньше, например на приблизительно 5°C или меньше, например на приблизительно 5°C. Как вариант или дополнительно, температуру повышают больше повышенной температуры, а затем снижают ниже повышенной температуры на приблизительно 3-10°C, например на приблизительно 4-10°C, так на приблизительно 5-10°C, например на приблизительно 5°C.

Когда раствор подвергают условиям пониженной температуры и/или пониженного давления, температура, давление или оба этих условиях могут быть уменьшены. В предпочтительном варианте осуществления понижают как температуру, так и давление. Температура может быть понижена единовременно, последовательно (например, при понижении температуры, а затем при понижении давления, или наоборот) или постадийно (например, при понижении температуры, понижении давления и затем дополнительно понижение температуры).

В вариантах осуществления, когда температуру и давление снижают постадийно, температуру предпочтительно сначала понижают до 25°C или более перед тем, как подвергнуть раствор условиям пониженного давления, при этом данная начальная температура предпочтительно меньше 35°C, например около 30°C. Затем раствор может быть подвергнут условиям пониженного давления.

После стадии воздействия на раствор условиями пониженной температуры и/или пониженного давления раствор может быть подвергнут стадии фильтрования с целью выделения кристаллов Формы А, образующихся в процессе.

В вариантах осуществления, когда снижают температуру, общее уменьшение температуры может составлять более 5°C, например более 10°C, более 15°C, более 20°C или более 25°C. Уменьшение температуры также может составлять менее 40°C, например менее 30°C, к примеру менее 20°C. В одном из аспектов уменьшение температуры составляет 35-25°C, например около 30°C.

Для максимизации количества кристаллов Формы А снижение температуры предпочтительно осуществляют медленно, например со скоростью 10°C/ч или меньше, например 8°C/ч или меньше, 6°C/ч или меньше, или 4°C/ч или меньше. Температура также может быть снижена со скоростью более 1°C/ ч, например более 2°C/ч.

В вариантах осуществления, когда снижают давление, давление может быть снижено на величину менее 300 мбар, например менее 200 мбар или менее 100 мбар. В случае уменьшения давление в основном должно составлять больше 30 мбар. В одном из аспектов давление уменьшают на величину около 100 мбар. В основном снижение давление используют для уменьшения уровня растворителя, например, на более чем 5%, к примеру на более чем 10%, по сути, на более чем 15%. Уровень растворителя может быть снижен на менее чем 50%, например на менее чем 40%, по сути, менее чем 30% или менее чем 20%.

Время, необходимое для образования кристаллов полиморфа А в растворе в течение и/или после стадии снижения температуры и/или давления гемифумаратной соли (например, после выделения кристаллов из раствора, например, фильтрованием), будет зависеть от реакционных условий. В основном для промотирования образования кристаллов Формы А время может быть больше 2 ч, например больше 3 ч, к примеру больше 4 ч или больше чем 5 или 6 ч. Время также может быть менее 36 ч, например менее 24 ч, к примеру менее 12 или 8 ч.

Предпочтительный объект относится к способу получения кристаллической Формы А гемифумаратной соли соединения I, включающему стадии:

(i) получения раствора, содержащего гемифумаратную соль Соединения I, при этом раствор находится в условиях повышенной температуры и содержит гемифумаратную соль в кристаллической форме, и

(ii) помещения этой жидкости в условия пониженной температуры и/или пониженного давления в течение времени, за которое происходит образование кристаллов Формы А гемифумаратной соли,

при этом перед стадией (ii) раствор проходит через температурный цикл, в течение которого температуру раствора увеличивают до уровня больше, чем повышенная температура, а затем уменьшают до уровня ниже, чем повышенная температура перед повторным увеличением температуры до значения выше повышенной температуры.

В данном объекте повышенная температура может составлять около 50°C.

В данном объекте температура может быть увеличена больше повышенной температуры, а затем уменьшена ниже повышенной температуры на приблизительно 3-10°C, например на приблизительно 4-10°C.

В данном объекте стадия (ii) снижения температуры может быть осуществлена постадийно, т.е. снижают температуру, снижают давления, а затем снова снижают температуру. В начале температура может быть снижена до значения 25-35°C, например до приблизительно 30°C, перед снижением давления. Затем температура может быть снижена до приблизительно 20-25°C, например до около 20°C.

Другие экспериментальные детали представлены в примерах.

Фармацевтические составы и медицинское применение

В соответствии с настоящим изобретением гемифумаратная соль Соединения I (включая любую из ее кристаллических форм А-Е, описанных ранее) может быть введена перорально, внутривенно, подкожно, буккально, ректально, дермально, назально, трахеально, бронхиально, любым других парентеральным способом, или посредством ингаляции, в форме фармацевтического состава, содержащего соль или одну из ее кристаллических форм А-Е, в фармацевтически приемлемой лекарственной дозированной форме.

Поэтому обычно гемифумаратная соль Соединения I (включая, любую из ее кристаллических форм А-Е) изобретения может быть введена реципиенту перорально или парентерально (термин «парентерально» в данной заявке относится к типу введения, включающему внутривенную, внутримышечную, интраперитонеальную, интрастернальную, подкожную и внутрисуставную инъекцию и инфузию). В случае крупных животных, таких как люди, гемифумаратная соль Соединения I (включая любую из ее кристаллических форм А-Е) может быть введена сама по себе, как альтернатива введению в виде композиции в комбинации с фармацевтически приемлемыми разбавителями, эксципиентами или носителями.

В зависимости от расстройства и пациента, а также пути введения, гемифумаратная соль Соединения I (включая любую из ее кристаллических форм А-Е) может быть введена в различных дозировках (см. ниже).

Гемифумаратная соль Соединения I (включая любую из ее кристаллических форм А-Е) может быть обработана перед изготовлением подходящего фармацевтического состава, например, она может быть раздроблена или размолота на маленькие частицы.

Другой объект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей гемифумаратную соль Соединения I (включая, любую из ее кристаллических форм А-Е), определенную в настоящей заявке, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Количество гемифумаратной соли Соединения I изобретения, используемое в данном композиции, будет зависеть от патологического состояния и пациента, подвергаемого лечению, также как и от используемых(-ой) кристаллических(-ой) форм(-ы), однако оно может быть определено и не в рамках настоящего изобретения.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, пригодные для парентеральной инъекции, содержат фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, также как стерильные порошки для растворения в стерильные растворы или дисперсии для инъекций, непосредственно перед использованием. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Подходящая текучесть может поддерживаться, например, при помощи использования покрытия, такого как лецитин, выдерживания необходимого размера частиц в случае дисперсий и при использовании поверхностно-активных веществ.

Такие композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажнители, эмульгаторы и диспергаторы. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено посредством включения различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабена, хлорбутанола или фенолсорбиновой кислоты. Также может быть необходимо включение изотонических агентов, таких как сахара или хлорид натрия. Пролонгированная абсорбция фармацевтических форм для инъекций может быть достигнута путем включения агентов (например, моностеарата алюминия и желатина), замедляющих абсорбцию.

В некоторых случаях для пролонгирования эффекта лекарственного вещества необходимо замедлить абсорбцию лекарственного вещества из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, имеющего плохую растворимость в воде. Таким образом, скорость абсорбции лекарственного вещества зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, зависит от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно замедленная абсорбция лекарственного вещества в форме для парентерального введения достигается за счет растворения или суспендирования лекарственного вещества в масляном растворителе.

Депо-формы для инъекций получают посредством формирования микроинкапсулированных матриц лекарственного средства в биоразлагаемом полимере, например полилактид-полигликолиде. Скорость высвобождения лекарственного вещества может контролироваться в зависимости от соотношения лекарственного вещества и полимера и природы конкретного используемого полимера. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо-составы для инъекций также могут быть получены посредством включения лекарственного вещества в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма. Составы для инъекций могут быть стерилизованы, например, посредством фильтрования через фильтр для улавливания бактерий или посредством введения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворимы или диспергированы в стерильной воде или иной стерильной среде для инъекции непосредственно перед использованием.

Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. Обычно в таких дозированных формах гемифумаратную соль Соединения I (включая любую из ее кристаллических форм А-Е) смешивают с по меньшей мере одним инертным фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальция фосфат, и/или одним или несколькими: а) наполнителями или добавками, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; б) связующими, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и камедь; в) смачивателями, таким как глицерин; г) дезинтеграторами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; д) растворами замедлителей, таких как парафин; е) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения; ж) увлажнителями, такими как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; з) абсорбентами, такими как каолин и бентонит, и и) смазочными материалами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрия лаурилсульфат и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозированная форма может также включать буферные вещества. Твердые композиции подобного типа могут быть также применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, при использовании таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, также как высокомолекулярный полиэтиленгликоль.

Составы для перорального введения содержат добавку, облегчающую растворение. Облегчающая растворение добавка не ограничивается по своей сути, если она является фармацевтически приемлемой. Примеры включают неионные поверхностно-активные вещества, например сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, сложные эфиры сорбита и жирных кислот (например, триолеат сорбита), полиэтиленгликоль, продукт гидрированного касторового масла и полиоксиэтилена, сложные полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирной кислоты, полиоксиэтиленовые алкиловые эфиры, метоксиполиоксиэтиленовые алкиловые эфиры, полиоксиэтиленовые алкилфениловые эфиры, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, полиоксиэтиленовые алкиламины, полиоксиэтиленовые алкилтиоэфиры, сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена, сложные эфиры полиоксиэтиленглицерина и жирных кислот, сложные эфиры пентаэритрита и жирных кислот, сложные моноэфиры пропиленгликоля и жирных кислот, сложные моноэфиры полиоксиэтиленпропиленгликоля, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, алканоламиды жирных кислот и алкиламиноксиды; желчная кислота и ее соли (например, хенодезоксихолевая кислота, холевая кислота, дезоксихолевая кислота, вугидрохолевая кислота и ее соли, а также ее глициновые или тауриновые конъюгаты); ионогенные поверхностно-активные вещества, например лаурилсульфат натрия, мыла жирных кислот, алкилсульфонаты, алкилфосфаты, эфирофосфаты, соли жирных кислот основных аминокислот; триэтаноламиновые мыла и четвертичные соли алкиламмония; а также амфотерные поверхностно-активные вещества, например бетаины и соли аминокарбоновых кислот.

Твердые дозированные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с оболочками или покрытиями, например с кишечнорастворимыми покрытиями и иными покрытиями, хорошо известными в фармацевтике. Они необязательно могут содержать опалесцирующие компоненты, а также могут состоять из композиции так, чтобы выделять активный(-е) компонент(-ы) только, или преимущественно, в определенных участках желудочно-кишечного тракта, и/или по отсроченной схеме. Примеры удерживающих составов включают полимерные вещества и воски.

Гемифумаратная соль Соединения I (включая любую из его кристаллических форм А-Е) может также иметь вид микроинкапсулированной формы, если это целесообразно, с одним или более из вышеуказанных эксципиентов.

Гемифумаратная соль Соединения I (включая любую из ее кристаллических Форм А-Е) может также быть в мелкоизмельченном виде, например может состоять из микрочастиц.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к гемифумаратной соли Соединения I (включая любую из ее кристаллических Форм А-Е), жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, например воду или иные растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, например этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло семян, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбита и жирных кислот, и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать такие вспомогательные вещества, как увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые и ароматические добавки. Суспензии, помимо активных веществ, могут содержать суспендирующие агенты, такие как этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также их смеси.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены смешиванием гемифумаратной соли Соединения I (включая любую из ее кристаллических Форм А-Е) настоящего изобретения с подходящими, нераздражающими эксципиентами или носителями, например кокосовым маслом, полиэтиленгликолем или суппозиторным воском, которые являются твердыми при комнатной температуре, но становятся жидкими при температуре тела и, таким образом, плавятся в прямой кишке или полости влагалища с выделением активного компонента.

Гемифумаратная соль Соединения I (включая любую из его кристаллических форм А-Е) может также вводиться в виде липосом. Из уровня техники известно, что в основном липосомы получают из фосфолипидов или других липидов. Липосомы образованы одно- или многослойными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергированы в водной среде. Для получения липосом могут использоваться любые нетоксичные, физиологически приемлемые и метаболизируемые липиды. Композиции настоящего изобретения в виде липосом могут содержать, в дополнение к соединению настоящего изобретения, стабилизаторы, консерванты, эксципиенты и т.п. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), как натуральные, так и синтетические. Способы получения липосом известны из уровня техники, например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, том XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), стр.33 и далее.

Предпочтительно гемифумаратная соль Соединения I (включая любую из ее кристаллических Форм А-Е) настоящего изобретения может обладать пероральной активностью, иметь низкую токсичность и быстро проявляющуюся активность.

Фактические дозировки гемифумаратной соли Соединения I в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению могут различаться, так чтобы получить такое количество активного лекарственного вещества, которое эффективно для достижения желаемого терапевтического отклика для конкретного пациента, композиций и способа введения. Выбранный уровень дозировки будет зависеть от активности соединения, способа введения, тяжести подлежащего лечению состояния и условий и медицинской предыстории пациента. Однако специалист в данной области может начинать с дозировок менее требуемой, чтобы достичь желаемого терапевтического эффекта, и постепенного увеличивать дозировки до появления желаемого эффекта.

В заявке WO 2004/103306 описывается Соединение I настоящего изобретения в примере 3 (см. стр.29 строки 1-15), а также упоминается о нем, как об одном из ряда предпочтительных соединений на стр.8 строка 19 - стр.11 строка 28. Кроме того, в WO 2004/103306 раскрывается, что описанные там соединения являются эффективными ингибиторами EDG-рецепторов и, соответственно, являются подходящими агентами для лечения заболеваний, связанных с лимфоцитными взаимодействиями, при которых изменение активности EDG-рецептора вносит вклад в патологию или симптоматологию заболевания.

Соответственно, гемифумаратная соль Соединения I (включая ее кристаллические Формы А-Е) является пригодной для лечения заболеваний или расстройств, опосредованных лимфоцитными взаимодействиями, например при трансплантации, такой как острое или хроническое отторжение клеток, тканей или органов алло- или ксенотрансплантатов, или замедленная приживаемость, реакция трансплантат-против-хозяина, аутоимунных заболеваний, например ревматоидного артрита, системной красной волчанки, тиреоидита Хашимото, рассеянного склероза, тяжелой миастении, диабета I или II типа, и связанных с ним расстройств, воспаления кровеносных сосудов, атрофического гастрита, синдрома Шегрена, увеита, псориаза, офтальмопатии Грэвиса, очаговой алопеции и др.; аллергических заболеваний, например аллергической астмы, атонического дерматита, аллергического ринита/конъюнктивита, аллергического контактного дерматита; воспалительных заболеваний, необязательно с лежащими в основе измененными реакциями, например воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона или неспецифического язвенного колита, эндогенной бронхиальной астмы, воспалительного поражения легких, воспалительного поражения печени, воспалительного клубочкового поражения, атеросклероза, остеоартрита, раздражающего контактного дерматита и иных экзематозных дерматитов, себорейного дерматита, кожных проявлений иммунологически-обусловленных расстройств, воспалительного заболевания глаз, кератоконъюктивита, воспалительной миопатии; миокардита или гепатита; ишемической/реперфузионной болезни, например инфаркта миокарда, инсульта, кишечной ишемии, почечной недостаточности или геморрагического шока, травматического шока; лимфомы или лейкемии Т-клеток; инфекционных заболеваний, например токсического шока (например, вызванного суперантигенами), септического шока, синдрома дыхательной недостаточности у взрослых, или вирусных инфекций, например СПИД, вирусного гепатита, хронической бактериальной инфекции; заболеваний мускулатуры, например полимиозита; или старческого слабоумия. Примеры клетки, ткани или цельного трансплантированного органа включают, например, островковые клетки поджелудочной железы, стволовые клетки, костный мозг, роговицу, нервную ткань, сердце, легкие, сочетание сердце-легкие, почки, печень, кишечник, поджелудочную железу, трахею и пищевод. Для вышеуказанных применений требуемая дозировка, естественно, будет различаться в зависимости от способа введения, конкретных условий лечения и желаемого эффекта.

Кроме того, гемифумаратная соль Соединения I (включая ее кристаллические формы А-Е) потенциально пригодна в раковой химиотерапии, в частности раковой химиотерапии солидных опухолей, например рака молочной железы, или в качестве антиангиогенного средства.

Также гемифумаратная соль Соединения I (включая ее кристаллические формы А-Е) может быть использована в терапии различных периферических невропатий, в частности острых или хронических демиелинизирующих невропатий. Кроме того, гемифумаратная соль Соединения I может быть полезна при лечении одного или нескольких заболеваний, выбранных из синдрома Гулиана-Барре (GBS), хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии (CIDP), мультифокальной моторной невропатий с проводниковой анестезией (MMN) и парапротеинемической демиелинизирующей периферической невропатий (PDN). В частности, невропатия представляет собой CIDP. Эффективность соединений может изменяться от пациента к пациенту.

Гемифумаратная соль Соединения I (включая ее кристаллические формы А-Е) потенциально пригодна для лечения, в частности, рассеянного склероза, увеита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, язвенного колита, инфекционных заболеваний (например, вирусной инфекции), хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии (CIDP) и полимиозита.

Терапевтическое использование соединения может включать профилактическое применение для предотвращения, контроля или уменьшения степени тяжести периферической невропатии, которую субъект рискует испытать, также как лечение для контроля или уменьшения степени тяжести имеющегося заболевания. Соединение может быть введено перед или после появления симптомов. Оно может быть введено субъекту с риском заболевания периферической невропатией.

Терапия, в котором применяется гемифумаратная соль Соединения I, может, таким образом, улучшать, поддерживать или откладывать деградацию медицинского состояния и/или комфорта пациента, обладающего, подозреваемого в обладании или рискующего получить периферическую невропатию.

Термин «терапия» включает лечение с целью облегчения одного или более симптомов периферической невропатии или для замедления прогрессирования данного заболевания; данный термин также включает воздействие для излечения данного заболевания, для приведения субъекта в функциональное состояние и/или поддержания субъекта в функциональном состоянии или для продления срока рецидива.

Необходимая дозировка будет, конечно, в значительной степени зависеть от типа введения, конкретного подвергающегося лечению состояния и требуемого эффекта. В основном удовлетворительные результаты получают систематически при суточных дозировках от около 0,01 до 500 мг/кг массы тела пациента, которые могут быть введены в виде единичных или многократных доз. Уровень дозировки может быть от около 0,1 до около 250 мг/кг в день; например от около 0,5 до 100 мг/кг в день. Подходящий уровень дозировки может быть от около 0,01 до 250 мг/кг в день, от около 0,05 до 100 мг/кг в день или от около 0,1 до 50 мг/кг в день. Внутри данного интервала дозировка может составлять 0,05-0,5, 0,5-5 или 5-50 мг/кг в день. Для орального введения композиции могут быть получены в виде таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 мг активного ингредиента, в частности 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 или 1000,0 мг активного ингредиента. Соединения могут быть введены в режиме от 1 до 4 раз в день, предпочтительно один или два раза в день. Режим дозировки может регулироваться для получения оптимального терапевтического эффекта.

В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение также относится к:

1.01 - Способу предотвращения или лечения расстройств или заболеваний, опосредованных лимфоцитами, например, таких как указаны выше, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом данный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества гемифумаратной соли Соединения I или любой из ее кристаллических форм А-Е, определенных в данной заявке;

1.02 - Способу предотвращения или лечения отторжения трансплантированного органа или ткани, реакции «трансплантат против хозяина», аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний или патологических состояний, или мышечных заболеваний, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом данный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества гемифумаратной соли Соединения I или любой из ее кристаллических форм А-Е, определенных в данной заявке;

1.03 - Способу предотвращения или лечения острого или хронического отторжения трансплантата или опосредованных Т-клетками воспалительных или аутоиммунных заболеваний, например, таких как указаны выше, у нуждающегося в таком лечении субъекта, при этом данный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества гемифумаратной соли Соединения I или любой из ее кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке;

1.04 - Способу ингибирования или контролирования нерегулируемого ангиогенеза, например ангиогенеза, опосредованного сфингозин-1-фосфатом (SIP), у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества гемифумаратной соли Соединения I или любой из ее кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке;

1.05 - Способу предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных процессом неоангиогенеза или связанных с нерегулируемым ангиогенезом, у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества гемифумаратной соли Соединения I или любой из его кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке;

1.06 - Способу предотвращения или лечения рака у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества гемифумаратной соли Соединения I или любой из ее кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке;

1.07 - Способу предотвращения или лечения периферической невропатии у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества гемифумаратной соли Соединения I или любой из ее кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке;

1.08 - Способу предотвращения или лечения периферической невропатии, выбранной из синдрома Гийена-Барре, хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии (CIDP), мультифокальной моторной невропатии с проводниковой анестезией и парапротеинемической демиелинизирующей периферической невропатии, у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества гемифумаратной соли Соединения I или любой из ее кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке;

1.09 - Способу предотвращения или лечения хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии (CIDP) у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества гемифумаратной соли Соединения I или любой из ее кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке;

1.10 - Способу предотвращения или лечения рассеянного склероза у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества гемифумаратной соли Соединения I или любой из ее кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке;

1.11 - Способу предотвращения или лечения увеита у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества гемифумаратной соли Соединения I или любой из ее кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке;

1.12 - Способу предотвращения или лечения воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона или язвенного колита у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества гемифумаратной соли Соединения I или любой из ее кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке;

1.13 - Способу предотвращения или лечения воспалительного заболевания кишечника у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества гемифумаратной соли Соединения I или любой из ее кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке;

1.14 - Способу предотвращения или лечения воспалительной болезни Крона у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества гемифумаратной соли Соединения I или любой из ее кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке;

1.15 - Способу предотвращения или лечения язвенного колита у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества гемифумаратной соли Соединения I или любой из ее кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке;

1.16 - Способу предотвращения или лечения инфекционного заболевания (например, бактериальной или вирусной инфекции) у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества гемифумаратной соли Соединения I или любой из ее кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке;

1.17 - Способу предотвращения или лечения вирусной инфекции у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества гемифумаратной соли Соединения I или любой из ее кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке;

1.18 - Способу предотвращения или лечения полимиозита у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества гемифумаратной соли Соединения I или любой из ее кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке;

2. Гемифумаратной соли Соединения I или любой из его кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке, для применения в качестве фармацевтического средства;

2.1 - Гемифумаратной соли Соединения I или любой из ее кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке, для применения в качестве фармацевтического средства, в любом из определенных в параграфах 1.01-1.18 способах, или для лечения любого из вышеупомянутых медицинских состояний;

3. Фармацевтической композиции, например для применения в любом из определенных в параграфах 1.01-1.18 способах или для лечения любого из вышеупомянутых медицинских состояний, содержащей гемифумаратную соль Соединения I или любую из ее кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем;

4. Гемифумаратной соли Соединения I или любой из ее кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке, для применения для получения фармацевтической композиции для применения в любом из определенных в параграфах 1.01-1.18 способах или для лечения любого из вышеупомянутых медицинских состояний.

Настоящее изобретение также относится к применению гемифумаратной соли Соединения I или любой из ее кристаллических форм А-Е, определенных в настоящей заявке, для применения для получения лекарственного средства для применения для лечения любого из вышеупомянутых в параграфах 1.01-1.18 медицинских состояний.

Комбинационная терапия

Гемифумаратная соль Соединения I может быть введена в виде единственного активного ингредиента или в сочетании с, например, в качестве адъюванта, другими лекарственными веществами, например, иммунодепрессивными или иммуномодулирующими агентами или другими противовоспалительными агентами, например для лечения или предотвращения острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата, или воспалительных или аутоиммунных заболеваний, или с химиотерапевтическими агентами, например агентами, предотвращающими образование злокачественных клеток. Например, гемифумаратная соль Соединения I может быть использована в комбинации с ингибитором кальциневрина, например циклоспорином А или FK 5006; ингибитором mTOR, например рапамицином, 40-0-(2-гидроксиэтил)рапамицином, CCI779, АВТ578 или АР23573; аскомицином, обладающим иммунодепрессивными свойствами, например АВТ-281, ASM981 и т.д.; кортикостероидами; циклофосфамидом; азатиоприном; метотрексатом; лефлуномидом; мизорибином; микофеноловой кислотой; микофенолата мофетилом; 15-деоксиспергуалином или его иммунодепрессивными гомологами, аналогами или производными; иммунодепрессивными моноклональными антителами, например моноклональными телами к лейкоцитовым рецепторам, например МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD58, CD80, CD86 или их лигандами; другими иммуномодулирующими соединениями, например рекомбинантной связывающей молекулой, имеющей по крайней мере часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутанта, например внеклеточную часть CTLA4 или его мутанта, связанную с не- CTLA4 белковой последовательностью, например CTLA4Ig (например, именуемую АТСС 5 68629) или его мутанта, например LEA29Y; ингибиторами молекул адгезии, например антагонистами LF A-I, антагонистами ICAM-1 или -3, антагонистами VCAM-4 или антагонистами VLA-4; или химиотерапевтическими агентами.

Под термином «химиотерапевтический агент» понимают любой химиотерапевтический агент, включающий, без ограничения

i. ингибитор ароматазы,

ii. антиэстроген, антиандроген (особенно, в случае рака простаты) или агонист гонадорелина,

iii. ингибитор топоизомеразы I или ингибитор топоизомеразы II,

iv. агент, активный в отношении микротрубочек, алкилирующий агент, антинеопластический антиметаболит или соединение платины,

v. соединение, направляющее/снижающее активность протеин- или липидкиназы или активность протеиновой или липидной фосфатазы, другое антиангиогенное соединение или соединение, индуцирующее процессы клеточной дифференциации,

vi. рецептор брадикинина I или антагонист ангиотензина II,

vii. ингибитор циклооксигеназы, бисфосфонат, ингибитор гистондеацетилазы, ингибитор гепараназы (предотвращающий разрушение гепарансульфата), например PI-88, модификатор биологического отклика, предпочтительно лимфокин или интерфероны, например интерферон γ, ингибитор убиквитинизации или ингибитор, блокирующий антиапоптозные пути,

viii. ингибитор Ras онкогенных изоформ, например H-Ras, K-Ras или N-Ras, или ингибитор фарнезилтрансферазы, например L-744,832 или DK8G557,

ix. ингибитор теломеразы, например теломестатитн,

х. ингибитор протеазы, ингибитор матричной металлопротеиназы, ингибитор метионинаминопептидазы, например бенгамид или его производное, или ингибитор протеасомы, например PS-341, и/или

xi. ингибитор mTOR.

Термин «ингибитор ароматазы», используемый в настоящем описании, относится к соединению, ингибирующему образование эстрогена, т.е. превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Термин включает, но без ограничения, стероиды, прежде всего атаместан, экземестан и фоннестан, в частности, нестероиды, прежде всего аминоглутетимид, роглетимид, пиридогутетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Комбинация изобретения, содержащая химиотерапевтический агент, представляющий собой ингибитор ароматазы, используется, в частности, для лечения опухолей с положительными гормональными рецепторами, например опухолей молочной железы.

Термин «антиэстроген», используемый в описании заявки, означает соединение, блокирующее действие эстрогенов на уровне эстрогенового рецептора. Термин включает, но без ограничения, тамоксифен, фульвестрант, ралоксифен и гидрохлорид ралоксифена. Комбинация изобретения, содержащая химиотерапевтический агент, представляющий собой антиэстроген, используется, в частности, для лечения опухолей с положительными эстрогенными рецепторами, например опухолей молочной железы.

Термин «антиандроген», используемый в описании заявки, относится к любому веществу, способному ингибировать биологический эффект андрогенных гормонов и включает, без ограничения, бикалутамид.

Термин «агонист гонадорелина», используемый в описании заявки, включает, но без ограничения, абареликс, госерелин и ацетат госелерина.

Термин «ингибитор топоизомеразы I», используемый в настоящем описании, включает, но без ограничения, топотекан, иринотекан, 9-нитрокамптотецин и высокомолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148 (соединение А1 в WO 99/17804).

Термин «ингибитор топоизомеразы II», используемый в описании заявки, включает, но без ограничения, антрациклины, такие как доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон, и подофиллотоксины этопозид и тенипозид.

Термин «агент, активный в отношении микротрубочек», относится к агентам, стабилизирующим или дестабилизирующим микротрубочки, включающим, но без ограничения, таксаны, например паклитаксел и доцетаксел, алкалоиды барвинка розового, например винбластин, в частности сульфат винбластина, винкристин, прежде всего, сульфат винкристина, винорелбин, дискоденнолиды, эпотилоны и их производные, например эпотилон В или его производные.

Термин «алкилирующий агент», используемый в настоящей заявке, включает, но без ограничения, бусульфан, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевину (BCNU или Gliadel™).

Термин «антинеопластический антиметаболит» включает, но без ограничения, 5-флуроурацил, капецитабин, гемцитабин, цитарабин, флударабин, тиогуанин, метотрексат и эдатрексат.

Термин «соединение платины», используемые в описании заявки, включает, но без ограничения, карбоплатин, цис-платин и оксалиплатин.

Термин «соединение, направляющее/снижающее активность протеин- или липидкиназы или другие антиангиогенные соединения», используемый в описании заявки, включает, но без ограничения, ингибиторы протеиновой тирозинкиназы и/или серина и/или треонинкиназы и ингибиторы липидной киназы, например соединения, направляющие, снижающие или ингибирующие активность фактора роста эпидермиса семейства рецепторов тирозинкиназ (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB, как гомо- или гетеродимеры), васкулярного фактора роста эпидермиса семейства рецепторов тирозинкиназ (VEGFR), рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR), рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR), рецептора инсулинподобного фактора роста 1 (IGF-IR), семейства Trk-рецепторов тирозинкиназы, семейства Axl-рецепторов тирозинкиназы, Ret-рецепторов тирозинкиназы, KitlSCFR-рецепторов тирозинкиназы, членов c-Abl-семейства и их продуктов слияния генов (например, BCR-Abl), членов семейства протеинкиназы С (РКС) и Raf-семейства серин/треонинкиназы, членов семейства MEK-, SRC-, JAK-, FAK-, PDK- или PI(3)-киназы, или семейства родственного PI(3)-киназе, и/или членов семейства циклинзависимой киназы (CDK) и антиангиогенных соединений, обладающих иным механизмом активности, например, не связанный с ингибированием протеиновой или липидной киназы.

Соединения, направляющие, снижающие или ингибирующие активность VEGFR, обычно представляют собой соединения, белки или антитела, ингибирующие VEGF-рецептор тирозинкиназы, ингибирующие VEGF-рецептор или связывающиеся с VEGF, и, в частности, представляют собой соединения, белки или моноклональные антитела, описанные в общем и в частности в WO 98/35958, например 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемые соли, например сукцинаты, в WO 00127820, например производные амида N-арил(тио)антраниловой кислоты, к примеру 2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]бензамид или 2-[(1-оксидо-4-пиридил)метил]амино-N-[3-трифторметилфенил]бензамид, или в WO 00/09495, WO 00/159509, WO 98/11223, WOOO/27819 и ЕР 0769947; описанные М. Prewett и др. в Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, F. Yuan и др. в Proc. Natl. Acad. Sci. USA, том 93, стр.14765-14770, декабрь 1996, Z. Zhu и др. в Cancer Res. 586 19986 3209-3214 и J. Mordenti и др. в Toxicologic Pathology, том 27, №1, стр.14-21, 1999; в WO 00/37502 и WO 94/10202; Ангиостатин™, описанный М.S.O'Reilly и др.. Cell 79, 1994, 315-328; Эндостатин™, описанный М.S.O'Reilly и др.. Cell 88, 1997, 277-285; амиды антраниловой кислоты; ZD4190; ZD6474; SU 5416; SU 6668; или антитела анти-VEGF или рецепторы антител анти-VEGF, например, RhuMab.

Антитело означает интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифичные антитела, образующиеся из, по крайней мере, двух интактных антител и фрагменты антител, пока они проявляют необходимую биологическую активность.

Соединения, направляющие, снижающие или ингибирующие активность семейства рецепторов фактора роста эпидермиса, в частности, представляют собой соединения, белки или антитела, ингибирующие активность членов семейства EGF-рецептора тирозинкиназы, например EGF-рецептора, ErbB2, ErbB3 и ErbB4, или связывающиеся с EGF или EGF-родственными лигандами, или проявляющие двойной ингибирующий эффект на ErbB- и VEGF-рецептор киназы и, прежде всего, представляют собой соединения, белки или моноклональные антитела, описанные в общем и в частности в WO 97/0226, например соединение примера 39, или в ЕР05644096 WO 99/03854, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, US 5747498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 и, особенно в WO 96/30347 (например, соединение, известное как СР 358774), WO 96/33980 (например, ZD 1839) и WO 95103283 (например, ZM105180) или РСТ/ЕР02/08780; например трастузумаб (Herpetin®), цетуксимаб, Иресса, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, Е2.5, Е6.2, Е6.4, Е2.11, Е6.3 или Е7.6.3.

Соединения, направляющие, снижающие или ингибирующие активность PDGFR, в частности, представляют собой соединения, ингибирующие PDGF-рецептор, например производное N-фенил-2-пиридинамина, к примеру иматиниб.

Соединения, направляющие, снижающие или ингибирующие активность членов с-Abl-семейства и их продуктов слияния генов, представляют собой, например, производные N-фенил-2-пиридинамина, к примеру иматиниб; PD180970; AG957 или NSC680410.

Соединения, направляющие, снижающие или ингибирующие активность членов семейства протеиновой киназы С, Raf, MEK, SRC, JAK, FAK и PDK, или членов семейства Р1(3)-киназы или семейства родственного PI(3)-киназе, и/или членов семейства циклинзависимой киназы (CDK), представляют собой, главным образом, производные стауроспорина, раскрытые в ЕР 0296110, например мидостаурин; примеры других соединений включают, например, UCN-01, сафингол, BAY 43-9006, Бриостатин 1, Перифозин; Илмофозин; RO 318220 и RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY 333531/LY 379196.

Другие ангиогенные соединения представляют собой, например, талидомин (ТАЛОМИД) и TNP-470.

Соединения, направляющие, снижающие или ингибирующие активность протеиновой или липидной фосфатазы, представляют собой, например, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А, PTEN или CDC25, например окадаиковая кислота или ее производные.

Соединения, индуцирующие процессы клеточной дифференциации, представляют собой, например, ретиноевую кислоту, α-, γ- или δ-токоферол или α-, γ- или δ-токотриенол.

Термин «ингибитор циклооксигеназы», используемый в настоящей заявке, включает, но без ограничения, например, целекоксиб (Celebrex®), рефококсиб (Vioxx®), эторикоксиб, валдекоксиб, 5-алкил-2-ариламинофенилуксусную кислоту, например 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту.

Термин «ингибитор гистондеацетилазы», используемый в настоящей заявке, включает, но без ограничения, MS-275, SAHA, пироксамид, FR-901228 или вальпроевую кислоту.

Термин «бисфосфанаты», используемый в настоящей заявке, включает, но без ограничения, этридроновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, аледроновую, ибандроновую, ризедроновую и золедроновую кислоту.

Термин «ингибитор матричной металлопротеиназы», используемый в данном описании, включает, но без ограничения, ингибиторы коллагена на основе пептидомиметиков и непептидомиметиков, производные тетрациклина, например пептидомиметик-ингибитор гидроксамата - батимастат и его перорально биодоступный аналог - маримастат, приномастат, BMS-279251, BAY12-9566, ТАА211 или AAJ996.

Термин «ингибитор mTOR», используемый в данном описании, включает, но без ограничения, рапамицин (сиролимус) или его производные, например 32-деоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-деоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S8)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин и, более предпочтительно, 40-(9-(2-гидроксиэтил)рапамицин. Другие примеры производных рапамицина включают, например, CCI779, 40-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат]рапамицин или его фармацевтическая приемлемая соль, описанные в патенте US 5,362,718, АВТ578, 40-(тетразолил)рапамицин, в частности 40-эим-(тетразол)рапамицин, например, раскрытый в W099/15530, и рапалоги, описанные в WO 98/02441 и WOO/14387, например АР3573.

В том случае если гемифумаратную соль Соединения I вводят вместе с другими иммунодепрессивным, иммуномодулирующим, противовоспалительным или химиотерапевтическим терапевтическим агентом, дозировка совместно вводимого иммунодепрессивного, иммуномодулирующего, противовоспалительного или химиотерапевтического соединения будет варьироваться в зависимости от типа совместно применяемого лекарственного средства, например, оно представляет собой стероид или ингибитор кальциневрина, конкретного применяемого лекарственного средства, подлежащего лечению состояния и т.д.

Для лечения периферической невропатий гемифумаратная соль Соединения I может быть введена с другим терапевтическим агентом, пригодным для лечения периферической невропатий, например периферической демиелинизирующей невропатий. В качестве примера второй терапевтический агент может быть иммунодепрессантом (например, циклоспорином А, циклоспорином G, FK-506, ABT-281, ASM 981, рапамицином, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицином, кортикостероидами, циклофосфамидами, азатиоприном, метотрексатом, лефлуномидом, мизорибином, микофенолата мофетилом или 15-деоксиспергуалином), стероидом (например, преднизоном или гидрокортизоном), иммуноглобулином или интерфероном типа 1. Гемифумаратная соль Соединения I и второй агент могут быть введены одновременно или последовательно.

В соответствии с вышесказанным настоящее изобретения относится еще к таким дополнительным объектам:

5. Способу, определенному выше, включающему совместное введение, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективного нетоксичного количества гемифумаратной соли Соединения I и по крайней мере одного второго лекарственного вещества, например иммунодепрессивного, иммуномодулирующего, противовоспалительного или химиотерапевтического лекарственного вещества, например такого, как указано выше.

6. Фармацевтической комбинации, например набору, содержащей а) первый агент, представляющий собой описанную в настоящей заявке гемифумаратную соль Соединения I, и б) по крайней мере один второй совместно вводимый агент, например иммунодепрессивное, иммуномодулирующее, противовоспалительное или химиотерапевтическое лекарственное вещества, например такое, как указано выше.

Набор может содержать инструкции для его введения.

Термины «совместное введение» или «комбинированное введение» или т.п., используемые в настоящей заявке, означают осуществление введения выбранных терапевтических агентов одному пациенту и предназначены для включения режимов лечения, в которых агенты необязательно вводятся тем же самым путем или в то же самое время.

Термин «фармацевтическая комбинация», используемый в настоящей заявке, означает продукт, полученный посредством смешения или объединения более чем одного активного реагента и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин «фиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например гемифумаратная соль Соединения I и совместно вводимый агент, вводятся пациенту одновременно в форме единичной субстанции или дозы. Термин «нефиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например гемифумаратная соль Соединения I и совместно вводимый агент, вводятся пациенту в виде отдельных субстанций одновременно, параллельно или последовательно без ограничения конкретного времени, при этом такое введение обеспечивает терапевтически эффективное содержание двух соединений в теле пациента. Последнее также относится к коктейльной терапии, например, при введении трех или более активных ингредиентов.

Примеры

Изобретение иллюстрируется, но без какого-либо ограничения, следующими примерами и ссылками на приложенные фигуры.

Общие методики

Порошковая рентгеновская дифракция

Порошковую рентгеновскую дифракцию (XRPD) осуществляют на образцах, полученных в соответствии со стандартными способами, например, так как описано Giacovazzo, С.и др. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. и Snyder, R.L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W - (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; или Klug, H.P. Sc Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Рентгеновский анализ осуществляют с использованием порошкового рентгенодифрактометра Bruker D 8 Advance. Образцы анализируют в виде порошков и помещают в виде порошков на держатель образца.

Углы рентгеновской дифракции (2 Тета) могут варьироваться в интервале ± 0,2° (2 Тета).

В некоторых из следующих примеров одну и ту же кристаллическую форму получают различными способами. В таких случаях ссылка приводится на одни и те же представленные характеристические данные, поскольку получают одну и ту же кристаллическую форму, имеющую «по существу» одну и ту же порошковую рентгенограмму. Другими словами, из релевантных дифрактограмм (предусматривающих экспериментальную погрешность) представляется ясным, что получена та же самая кристаллическая форма.

Дифференциальная сканирующая калориметрия

Дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) осуществляют с использованием прибора Perkin Elmer DSC7, в соответствии со стандартными методами, например, так как описано Hohne, G.W.H. и др. (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin.

Динамичная сорбция паров

Динамичную сорбцию паров измеряют с использованием анализаторов сорбции паров воды DVS-1 (Surface Measurement Systems Ltd.) или Projekt Messtechnik SPS1 1-100 n. Образец приводят в состояние равновесия при 50% отн. влажн. перед началом старта заранее выбранной программы влажности (50-0-95-50% отн. влажн.), сканирование с 5% Δ отн. влажн./ч и в различные периоды равновесия в условиях одинаковой влажности).

Спектр комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье

Спектр комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье получают на приборе Bruker RFS100.

Получение исходных веществ

Если не указано иное, свободное основание Соединения I может быть получено так, как описано в примере 3 заявки WO 2004/103306. Аббревиатуры

Пример 1. Получение гемифумаратной соли 1-(4-{1-[(E)-4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино]этил}-2-этилбензил)азетидин-3-карбоновой кислоты (Соединения I)

30 г Соединения I получают с использованием методики примера 3 заявки WO 2004/103306.

Затем получают гемифумаратную соль изобретения посредством взаимодействия суспензии 30,0 г Соединения I и 20 г фумаровой кислоты (5% конц.) в 200 г абсолютного этанола (>99,9%) при комнатной температуре (25°C).

После этого исследуют стабильность раствора гемифумаратной соли по сравнению с раствором свободного основания, подвергая оба раствора условиям повышенной температуры (40°C, 50°C и 60°C) в течение одной недели.

Гемифумаратная соль демонстрирует превосходную стабильность во всех исследованных условиях.

Пример 2. Получение кристаллической Формы А гемифумаратной соли 1-(4-{1-[(E)-4-циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино] этил}-2-этилбензил)азетидин-3-карбоновой кислоты (Соединения I)

Способ 1

4-[1-(4-Циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензальдегид (4,32 г) и азетидин-3-карбоновую кислоту (1,42 г) суспендируют в 75 мл метанола и перемешивают при температуре 23-27°C в течение 15-30 мин. Затем в течение 1-2 ч при 23-27°C порциями добавляют NaBH(OAc)₃ (3,81 г). После окончания реакции метанол удаляют дистилляцией. После этого добавляют 50 мл этилацетата, а затем удаляют дистилляцией. На следующей стадии к остатку дистилляции добавляют 50 мл этилацетата, 2,55 мл метанола и 25 мл воды и смесь перемешивают до получения двух прозрачных фаз. pH доводят до значения pH 6 добавлением 2н. NaOH и фазы разделяют. Органическую фазу экстрагируют 10 мл воды и концентрируют до 50% от начального объема. После этого для получения начального объема добавляют абсолютный этанол. Стадии концентрирования/дистилляции и добавления абсолютного этанола повторяют дважды. Затем добавляют активированный уголь (0,43 г) и Cellflock (0,43 г) и смесь перемешивают 30 мин при температуре 25°C, а затем фильтруют. Фильтрат концентрируют до приблизительно 50 г и добавляют при температуре 45°C 0,87 г твердой фумаровой кислоты. Когда все компоненты растворятся, в раствор вводят затравку 60 мг 1-(4-{1-[(E)-4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино]этил}-2-этилбензил)азетидин-3-карбоновой кислоты, (E)-бут-2-ендиовой кислоты. Кристаллизацию осуществляют посредством перемешивания в течение 1 ч при температуре 40-45°C с последующим охлаждением до 20-25°C в течение 1-2 ч и перемешиванием при 20-25°C еще 15-20 ч. Полученный продукт собирают фильтрованием и промывают, получая 4,9 г 1-(4-{1-[(E)-4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино]этил}-2-этилбензил)азетидин-3-карбоновой кислоты, (E)-бут-2-ендиовой кислоты в виде белого порошка.

Способ 2

Свободное основание Соединения I (400 мг) и фумарововую кислоту (89 мг) добавляют к 2 мл EtOH. Полученную смесь нагревают до 50°C в течение 2 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры при постоянном перемешивании. После этого смесь выдерживают на холоде в рефрижераторе в течение 72 ч, а затем фильтруют под вакуумом, собирая белое твердое вещество.

Способ 3

Свободное основание Соединения I (100 мг) и 1,5 мл 0,125 мМ фумаровой кислоты добавляют к 1 мл EtOH. Полученную смесь нагревают до 40°C, а затем выпаривают до сухого состояния. Затем добавляют ацетонитрил (2 мл) и смесь перемешивают. Белое твердое вещество собирают фильтрованием под вакуумом с использованием качественной фильтровальной бумаги.

Способ 4

Свободное основание Соединения I (100 мг) и фумаровую кислоту (22,4 мг) добавляют к 2 мл ацетонитрила. Полученную смесь перемешивают в течение ночи, а затем фильтруют, собирая белый твердый осадок.

Способ 5 - Суспензионный метод

Свободное основание Соединения I (400 мг) и фумарововую кислоту (89 мг) добавляют к 10 мл ацетонитрила. Полученную смесь подвергают воздействию ультразвука и нагревают до 40°C в течение 30 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор перемешивают еще 2 ч с добавлением дополнительных 2 мл ацетонитрила. После этого раствор помещают в рефрижератор на 72 ч, а затем фильтрованием под вакуумом собирают белое твердое вещество.

Способ 6

Кристаллическую Форму А гемифумаратной соли Соединения I (33,9 мг) растворяют в 3 мл МЭК при 70°C. Полученный прозрачный, слегка желтоватый раствор хранят непосредственно в холодильнике. По истечении 2 дней хранения в холодильнике фильтрованием на стеклянном фильтре Р4 собирают белый осадок, через который около 3 мин продувают воздух.

Способ 7

Кристаллическую Форму А гемифумаратной соли Соединения I (34,6 мг) растворяют в 5 мл ацетона при 50°C и полученный прозрачный бесцветный раствор хранят непосредственно в холодильнике. По истечении 1 дня хранения в холодильнике фильтрованием на стеклянном фильтре Р4 собирают белый осадок, через который около 3 мин продувают воздух.

Способ 8

Фумаровую кислоту, в виде 4,35% насыщенного раствора в смеси этанол:вода (80:20), помещают двумя порциями в реакционный сосуд при температуре на входе 50°C. Добавляют первые 10% фумаровой кислоты, а затем в раствор добавляют затравку кристаллической Формы А (полученной вышеописанными способами 1-7) при температуре на входе 50°C, после чего в течение 2 ч при температуре на входе 50°C добавляют вторую порцию фумаровой кислоты (в количестве 90%).

После этого белую суспензию осадка нагревают до 55°C и охлаждают до 45°C дважды для стабилизации полиморфной Формы А.

Затем осуществляют кристаллизацию посредством медленного охлаждения до температуры в рубашке 30°C в течение 5 ч. После этого суспензию подвергают дистилляции в течение 2 ч при температуре в рубашке 30°C и давлении 100 мбар для удаления 20% от общего количества суспензии, а затем охлаждают в течение 1 ч до внутренней температуры 20°C. В заключение фильтрованием выделяют Форму А гемифумаратной соли и промывают ее ALANP перед сушкой в течение ночи под вакуумом при температуре в рубашке 40°C.

Анализ кристаллической Формы А:

Данные порошковой рентгеновской дифракции показывают, что продуктом вышеописанных способов 1-8 является гемифумаратная соль 1-(4-{1-[(E)-4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино]этил}-2-этилбензил)азетидин-3-карбоновой кислоты (Соединения I), имеющая пики, перечисленные в вышеприведенной Таблице 1, и такие же, или по существу такие же, следы порошковой рентгеновской дифракции, как показано на фиг.1. Кристаллическая Форма А, полученная способами 1-8, также дает спектр комбинационного рассеяния с Фурье- преобразованием такой же, или по существу такой же, как и представленный на фиг.5.

Измерения динамичной сорбции пара показывают, что кристаллическая Форма А имеет низкую гигроскопичность.

Также кристаллическую Форму А исследуют на устойчивость к давлению, подвергая несколько миллиграмм этой формы давлению в 10 тонн в течение 5 мин. Исходный и конечный образцы анализируют с применение микроскопа на основе комбинационного рассеяния, при этом изменений в формах обнаружено не было.

Пример 3. Получение кристаллической Формы В гемифумаратной соли 1-(4-{1-[(E)-4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино]этил}-2-этилбензил)азетидин-3-карбоновой кислоты (Соединения I)

49,7 мг кристаллической Формы А гемифумаратной соли Соединения I растворяют в 10 мл EtOH. Полученный прозрачный бесцветный раствор фильтруют через 0,2 мкм PTFE-фильтр и выпаривают в условиях окружающей среды из кристаллизатора диаметром 9 см. По истечении 2 дней наблюдают образованием бесцветного осадка, который выскребают из кристаллизатора. Получают белое тонкодисперсное твердое вещество, которое анализируют.

Анализ кристаллической Формы В:

Данные порошковой рентгеновской дифракции показывают, что продутом является кристаллическая форма В гемифумаратной соли 1-(4-{1-[(E)-4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино]этил}-2-этилбензил)азетидин-3-карбоновой кислоты (Соединения I), имеющая единственный пик при 2,7° (2 Тета) и следы порошковой рентгеновской дифракции, как показано на фиг.2. Кристаллическая форма В также дает спектр комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием, как показано на фиг.6.

Пример 4. Получение кристаллической Формы С гемифумаратной соли 1-(4-{1-[(Е)-4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино]этил}-2-этилбензил)азетидин-3-карбоновой кислоты (Соединения I)

Способ 1

103,9 мг кристаллической Формы А гемифумаратной соли Соединения I растворяют в 2 мл смеси ацетон/вода (1:1) при 70°C и полученный прозрачный бесцветный раствор хранят непосредственно в холодильнике. По истечении 1 дня хранения в холодильнике фильтрованием на стеклянном фильтре Р4 собирают белый осадок, через который около 3 мин продувают воздух.

Способ 2

35,0 мг кристаллической Формы А гемифумаратной соли Соединения I растворяют в 1 мл 2PrOH при 75°C и полученный прозрачный бесцветный раствор хранят непосредственно в холодильнике. По истечении 1 дня хранения в холодильнике фильтрованием на стеклянном фильтре Р4 собирают белый осадок, через который около 3 мин продувают воздух. Полученное белое тонкодисперсное твердое вещество анализируют методами рамановской спектроскопии с преобразованием Фурье и XRPD.

Способ 3

Суспензию 30,0 г раствора Соединения I и 20 г фумаровой кислоты (5% конц.) в 200 г абсолютного этанола (>99,9%) нагревают до температуры в рубашке 40°C. Температуру 40°C поддерживают в течение 1 ч при скорости перемешивания 200 об/мин. После этого раствор охлаждают до 30°C и этанольный раствор дистиллируют при 20 мбар до выпадения осадка. Полученные кристаллы непосредственно собирают фильтрованием суспензии, а затем сушат в течение 8 ч при 40°C и 10 мбар.

Выход составляет 80% (т.е. 5,5 г).

Анализ кристаллической Формы С:

Данные порошковой рентгеновской дифракции, полученные на твердом белом образце, приготовленном согласно вышеуказанным способам 1 и 2, показывают, что продутом является кристаллическая Форма С гемифумаратной соли 1-(4-{1-[(E)-4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино]этил}-2-этилбензил)азетидин-3-карбоновой кислоты (Соединения I), имеющая пики, перечисленные в таблице 2 ранее, и следы порошковой рентгеновской дифракции, как показано на фиг.3. Кристаллическая Форма С также дает спектр комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием, такой, или в основном такой, как показано на фиг.7.

Измерения динамичной паровой сорбции свидетельствуют, что Кристаллическая Форма С негигроскопична.

Пример 5. Получение кристаллической Формы D гемифумаратной соли 1-(4-{1-[(Е)-4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино]этил}-2-этилбензил)азетидин-3-карбоновой кислоты (Соединения I)

100,6 мг кристаллической Формы А гемифумаратной соли Соединения I растворяют в 4,5 мл ТГФ и получают прозрачный бесцветный раствор. Затем в качестве антирастворителя добавляют воду (5,1 мл: 8,2 мл) и получают эмульсию. Смесь перемешивают 20 мин, добавляют 2,5 мл воды и раствор помещают в холодильник. По истечении 2 дней образуется осадок, который выделяют на стеклянном фильтре Р4. Раствор плохо фильтруется. Через образец около 2 мин продувают воздух и белое твердое вещество анализируют методами спектроскопии комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье и XRPD. По истечении 6 дней образец сушат еще 15 мин под вакуумом и снова анализируют методами спектроскопии комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье и XRPD.

Анализ кристаллической Формы D:

Данные порошковой рентгеновской дифракции, полученные на белом осадка, показывают, что продуктом является кристаллическая форма D гемифумаратной соли 1-(4-{1-[(E)-4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино]этил}-2-этилбензил)азетидин-3-карбоновой кислоты (Соединения I), имеющая пики, перечисленные в таблице 3 ранее, и следы порошковой рентгеновской дифракции, как показано на фиг.4. Кристаллическая форма D также дает спектр комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием, такой, или в основном такой, как показано на фиг.8.

Пример 6. Получение кристаллической Формы Е гемифумаратной соли 1-(4-{1-[(E)-4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино]этил}-2-этилбензил)азетидин-3-карбоновой кислоты (Соединения I)

100,8 мг кристаллической Формы А гемифумаратной соли Соединения I суспендируют в смеси ТГФ/воды (1:1), фильтруют через 0,2 мкм PTFE-фильтр и получают прозрачный слабо-желтоватый раствор. Добавляют в качестве антирастворителя 1 мл н-гексана, что приводит к появлению белого осадка. После этого смесь перемешивают еще 5 мин, а затем фильтруют через 0,45 мкм PTFE-центрифугу с фильтром, при этом все твердое вещество проходит через фильтр. Суспензию повторно фильтруют через 0,45 мкм PTFE-центрифугу с фильтром за короткий промежуток времени и насадочную жидкость декантируют для выделения белого порошка. Анализ влажного слоя осадка методом спектроскопии комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье показал наличие кристаллической формы В гемифумаратной соли Соединения I.

Затем твердое вещество подвергают сушке в условиях окружающей среды в держателе образцов для спектроскопии комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием. Далее, образец исследуют методом спектроскопии комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием; образец демонстрирует спектр кристаллической формы Е, который приведен на фиг.9.