ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

Изобретение относится к медицине и фармакологии, а именно к лекарственным средствам - фармацевтическим композициям (фармкомпозиция) для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся забросами (рефлюксом) в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, возникающими вследствие нарушений моторно-эвакуаторной функции эзофагогастродуоденальной зоны, которые проявляются симптомами, беспокоящими больного, и/или развитием осложнений (Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (четвертое Московское соглашение). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010; 5: 113-118).

Заболевание относится к наиболее частым поражениям органов желудочно-кишечного тракта. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что распространенность ГЭРБ (наличие изжоги и/или регургитации 1 раз в неделю и чаще в течение последних 12 месяцев) в странах Западной Европы, Северной и Южной Америки составляет 10-20%, в странах Азии - 5%, в Москве достигает 23,6%, в России (исследование «МЭГРЕ») - 13,3%.

В настоящее время принята точка зрения, что как наличие, так и эрадикация Н. pylori не являются причиной возникновения ГЭРБ. Вместе с тем, отмечается отрицательная обратная связь распространенности Н. pylori в популяции и распространенности ГЭРБ, что может свидетельствовать о некой «защитной» роли Н. pylori. Однако на фоне значительного и длительного медикаментозного подавления кислотопродукции ингибиторами протонной помпы (ИПП) происходит распространение Н. pylori из антрального отдела на тело желудка (транслокация). При этом могут ускоряться процессы потери специализированных желез желудка, ведущие к развитию атрофического гастрита и, возможно, рака желудка. Поэтому больным ГЭРБ, нуждающимся в длительной антисекреторной терапии (как правило, при рефлюкс-эзофагите и пищеводе Барретта), необходимо провести диагностику на наличие Н. pylori и при выявлении - эрадикацию Н. pylori (Консенсус «Маастрихт-4» (2012), 4-е Московское соглашение по диагностике и лечению кислотозависимых заболевания (2010)). Актуальность такого подхода связана с высокой распространенностью Н. pylori в различных популяциях. Доказано, что почти у половины населения Земли в желудке присутствует Н. pylori (Everhart J.E. // Gastroenterol. Clin. North Amer. - 2000. - V.29. - P.559-578).

Таким образом, необходимость эрадикации Н.pylori обусловлена не целями лечения ГЭРБ, а направлена на предотвращение транслокации бактерии и, как следствие, недопущение распространения воспаления, и развития атрофии слизистой оболочки желудка, что в свою очередь предотвращает развития рака желудка.

В настоящее время применяются стандартные схемы антихеликобактерной эрадикационной терапии, включающие в себя от 2 до 3 антибиотиков, принимаемых одновременно («Маастрихт-4» (Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht IV. / Florence Consensus Report. Gut 2012; 61: 646-664).

Такая терапия часто сопровождается развитием значительных побочных явлений. Вследствие широкого применения в клинической практике антибиотиков, составляющих основу эрадикационных схем, во всем мире растет резистентность к этим антибактериальным препаратам, снижается эффективность используемых схем эрадикации. В этой ситуации возможность исключения антибиотикотерапии из курса лечения больных ГЭРБ имеет большое клиническое значение.

Из уровня техники известно применение ИПП для лечения ГЭРБ (RU 2361574, опубл. 20.07.2009; RU 2207339, опубл. 27.06.20036, RU 2184734, опубл. 10.07.2002).

С момента внедрения ИПП в клиническую практику их потребление в мире ежегодно возрастает. Помимо увеличения потребления, возрастает и количество больных, которые нуждаются в длительном приеме ИПП. В этой связи особое внимание привлекает проблема безопасности лечения. Потенциальные риски длительного приема ИПП во многом связаны с долгосрочным подавлением кислотопродукции, и нарушением переваривания пищи и инактивации патогенной микрофлоры, поступающей с ней. Вот почему с лечением ИПП связывают повышение риска бактериальных кишечных инфекций и развития синдрома избыточного бактериального роста.

Снижение защитного кислотного барьера позволяет микробам из ротовой полости и верхних отделов респираторного тракта колонизировать желудок и далее - тонкую кишку (Парфенов А.И., 2002). Так, например, известно, что ежедневный прием 20 мг омепразола увеличивает у здоровых лиц количество бактерий в двенадцатиперстной кишке и ближайшей к ней части тощей кишки примерно на 2 порядка (S.J.Lewis и соавт., 1996).

Из уровня техники известно применение композиции, содержащей ингибитор протонной помпы (ИПП) и пребиотик для лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной (RU 2410100, опубл. 10.10.2010, WO 9403184, опубл. 1994-02-17). В данном патенте не раскрыта возможность применения данной композиции для лечения ГЭРБ. Описанный в патенте режим дозирования препарата короткими курсами от 2 до 4 недель, позволяет эффективно лечить язвенную болезнь, но не профилактировать атрофические процессы и рак желудка при длительных курсах терапии (не менее 8 недель) у пациентов с ГЭРБ.

Также известны фармацевтические композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, содержащие ингибитор протонного насоса и второе активное вещество. При этом в качестве второго активного вещества применяется бикарбонат натрия, оптима фикус (ЕР 2201952, опубл. 30.10.2010, WO 9959612, опубл. 25.11.1999, ЕР 2208500, опубл. 27.07.2010).

Недостатками данных композиции является то, что ни одна из них не препятствует развитию СИБР и транслокации Н. pylori, и таким образом не предотвращает развитие рака желудка. В то же время данные композиции обладают способностью утяжелять течение ГЭРБ. Так, например, нейтрализация бикарбоната натрия в желудке вызывает отрыжку желудочным содержимым, что может привести к ухудшению и/или утяжелению состояния пациентов с ГЭРБ. Длительный прием препаратов, содержащих бикарбонат натрия, приводит к развитию метаболического алкалоза.

Технической задачей данного изобретения является создание эффективного комбинированного препарата для лечения ГЭРБ, препятствующего транслокации Н. pylori и развитию СИБР.

Технический результат заявленного изобретения заключается в том, что решена проблема транслокации H. pylori за счет колонизации антрального отдела желудка лактобациллами и конкурентного ингибирования H. pylori при лечении ИПП, что позволяет отказаться от необходимости в выявлении бактерии H. pylori и в проведении антибактериального курса эрадикации, а также увеличивается безопасность длительной терапии ИПП. При этом не происходит атрофии слизистой оболочки желудка и, как следствие, не увеличивается риск развития рака желудка.

Сущность заявленного изобретения состоит в том, что фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни содержит в составе, по меньшей мере, один ингибитор протонной помпы и, по меньшей мере, один пребиотик при следующем содержании компонентов композиции, мас.%:

В частных случаях реализации композиция содержит пребиотик из группы алифатических спиртов: ксилит, сорбит, лактитол или содержит пребиотик из группы ди- и трисахаридов: лактулоза, лактосукроза, мелибиоза, ксилобиоза, стахиоза, раффиноза, или содержит пребиотик из группы олигосахаридов: фруктоолигосахара, галактоолигосахара, мальтоолигосахара, ксилоолигосахара, изомальтоолигосахара, гентиолигосахара, или содержит пребиотик из группы полисахаридов: арабиногалактан, пектины, пуллулан, инулин.

В частных случаях реализации композиция может содержать ингибитор протонной помпы из группы: омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол и декслансопразол.

Предпочтительно композиция выполнена в лекарственной форме для приема внутрь: суспензия для приема внутрь, раствор для приема внутрь, капсулы, таблетки, порошки, саше, пеллеты, гранулы.

Сущность заявленного изобретения в части способа состоит в том, что заявлен способ лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, при котором наличие Н. pylori не требует проведения эрадикации для предотвращения рисков, связанных с транслокацией бактерии из антрального отдела в тело желудка, что достигается энтеральным приемом фармацевтической композиции ингибитора протонной помпы и пребиотика, выполненной согласно любому из пп.1-4, по меньшей мере, один раз в день в течение периода продолжительностью, определяемой формой заболевания, но не менее 4 недель.

Композиция может содержать ингибитор протонной помпы омепразол в количестве 10-40 мг, или пантопразол в количестве 20-80 мг, или содержать лансопразол в количестве 30-60 мг, или содержать рабепразол в количестве 10-60 мг, или содержать эзомепразол в количестве 20-80 мг.

Пребиотики - неперевариваемые ингредиенты пищи, которые способствуют улучшению здоровья за счет избирательной стимуляции роста и/или метаболической активности одного или нескольких видов бактерий индигенной микрофлоры, обитающих в толстом кишечнике (Gibson GR, Roberfroid MB., 1995). Пищевые волокна не перевариваются в тонком кишечнике под воздействием пищеварительных ферментов и попадают в толстую кишку в неизмененном виде. В нижнем отделе толстой кишки олигосахариды подвергаются ферментации бифидобактериями и лактобациллами. Это приводит к увеличению общей бактериальной массы, стимуляции иммунной системы, повышению моторики кишечника и дальнейшей нормализации функциональной активности ЖКТ.

Роль пребиотика (например, лактулозы, ФОС и др.) для достижения заявленного технического результата состоит в активной стимуляции роста собственных лактобацилл пациента в антральном отделе желудка и 12-перстной кишке, что ведет к конкурентному ингибированию роста Helicobacter pylori, что является основным фактором, предотвращающим транслокацию, а в ряде случаев и обеспечивающим эрадикацию возбудителя. После приема препарата внутрь в желудке и 12-перстной кишке начинают активно размножаться собственные лактобациллы пациента (возникает их «избыточный рост»), при этом подавляются рост и размножение Helicobacter pylori, даже в отсутствие проведения антимикробной терапии антибиотиками.

Основная роль в защите от инфицирования принадлежит симбиотической микрофлоре, обеспечивающей колонизационную резистентность организма. Под колонизационной резистентностью понимают совокупность механизмов, обеспечивающих стабильность нормальной микрофлоры и предотвращающих заселение организма хозяина патогенными либо условно-патогенными микроорганизмами.

В исследованиях (Castagliuolo I, Riegler MF, et al., 1999; Madsen К, Cornish A, et al., 2001) было показано, что бифидо- и лактобактерии препятствуют адгезии патогенов, нейтрализуют бактериальные токсины и усиливают барьерную функцию слизистого барьера.

Лактобациллы способны предупреждать рост потенциально патогенных бактерий за счет конкуренции за субстраты, продукции антимикробных агентов, таких как бактериоцины, и стимуляции иммунитета.

Показано, что Н. pylori не может колонизировать гнотобионтных мышей линии BALB/c mice, зараженных Lactobacillus salivarius, хотя стерильные мыши были в большой степени колонизированы Н. pylori с последующим развитием острого гастрита. Введение L. salivarius после заражения H. pylori приводило к устранению колонизации.

Большинство работ по изучению влияния Lactobacillus на H. pylori in vitro и in vivo проведены в условиях введения экзогенных культур Lactobacillus. В условиях in vitro убедительно доказано конкурентное ингибирование роста Helicobacter pylori.

Большим количеством исследований доказано, что пребиотики стимулируют рост бифидо- и лактобактерии. Например, в работе Probert, Н.М., Gibson, G.R., 2002 была показана стимуляция пребиотиками роста бифидобактерий и лактобактерии. Отмечено увеличение уровней кишечных бифидобактерий и лактобацилл в образцах фекалий у здоровых людей, принимавших пребиотики.

Увеличение бифидобактерий и лактобактерий также было показано в слизистой ЖКТ пациентов после приема инулина, обогащенного фруктоолигосахарами 15 г/сутки в течение 2 недель.

Исследования пребиотических эффектов лактулозы в суточной дозе 3 г у человека показали значительное увеличение количества Bifidobacterium и Lactobacillus и снижение числа Clostridium perfringens, Bacteroides, Enterobacteriaceae, и Streptococcus.

Ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) наиболее эффективны для лечения ГЭРБ. Лечебный эффект ИПП основан на снижении повреждающего потенциала рефлюктанта (уменьшение объема и модификация состава путем подавления кислотопродукции), что создает условия для прекращения симптомов и заживления повреждений слизистой оболочки пищевода. ИПП назначают 1-2 раза в сутки за 20-30 минут до приема пищи. Длительность основного курса терапии составляет не менее 8 недель. У больных с рефлюкс-эзофагитом его продолжительность увеличивается до 12 недель. При рецидивирующем эрозивно-язвенном рефлюкс-эзофагите, пищеводе Барретта рекомендуется непрерывная поддерживающая терапия ИПП в стандартной дозе; при часто рецидивирующей эндоскопически негативной ГЭРБ - непрерывная поддерживающая терапия ИПП в минимальной, но эффективной дозе (подбирается индивидуально); при классическом рефлюксном синдроме (эндоскопически негативной форме ГЭРБ) - терапия ИПП «по требованию», под контролем симптомов.

Применение для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни фармацевтической композиции содержащей в составе, по меньшей мере, один ингибитор протонной помпы и, по меньшей мере, один пребиотик при содержании компонентов композиции (мас.%) ингибитор протонной помпы 0,05-25%, пребиотик 10-95%, вспомогательные вещества до 100%, согласно настоящему изобретению, обеспечивает неожиданный синергетический эффект заявленной композиции, заключающийся в том, что на фоне приема ИПП не происходит транслокации H. pylori из антрального отдела желудка в его тело, а также не происходит развития СИБР на фоне длительного применения ИПП.

В качестве примеров практической реализации заявленного изобретения приводятся результаты клинического исследования фармкомпозии для лечения ГЭРБ, в составе которой в качестве активных компонентов включены ингибитор протонной помпы (ИПП) и пребиотик.

В исследование было включено 100 больных эндоскопически негативной формой ГЭРБ, мужчин и женщин в возрасте от 19 до 50 лет, инфицированных HP.

Все пациенты были разделены на 10 групп по 10 человек, из которых 5 групп (I-V) - экспериментальные, и 5 групп (VI-X) - контрольные.

В экспериментальных группах пациенты перорально получали заявленные лекарственные формы на основе ИПП и пребиотика: I группа - композицию, в которой активными компонентами были омепразол и лактулоза; II группа - композицию, в которой активными компонентами были пантопразол и лактитол; III группа - композицию, в которой активными компонентами были лансопразол и инулин; IV группа - композициию, в которой активными компонентами были рабепразол и фруктоолигосахариды; V группа - эзомепразол и лактулозу.

В контрольных группах пациенты перорально получали монотерапию ИПП: VI группа - омепразол; VII группа - пантопразол; VIII группа - лансопразол; IX группа - рабепразол и Х группа - эзомепразол.

Все пациенты получали лечение по аналогичной схеме: принимали композицию ингибитора протонной помпы и пребиотика 2 раза в день в течение 56 дней.

Для включения в состав фармацевтической композиции использовали следующие терапевтические дозы ИПП:

Диагностику ГЭРБ проводили на основании: объективных клинических данных (жалобы на изжогу и/или регургитацию, беспокоящие больного); осмотра слизистой оболочки пищевода методом эзофагогастродуоденоскопии; учета результата альгинатного теста (диагностический тест, при котором оценивается купирование симптомов ГЭРБ при однократном приеме препарата альгиновой кистоты, обладающего физическим антирефлюксным эффектом); в ряде случаев по показаниям проводились суточный рН-мониторинг и манометрия пищевода.

У всех больных перед началом и через 4 недели (1 месяц) после окончания курса лечения проводили исследование биоптатов антрального отдела и тела желудка на наличие Helicobacter pylori. Для диагностики HP использовали:

1. Цитологическое и гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка, полученных при гастроскопии.

2. Уреазный тест, при котором биоптаты слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка исследовали на наличие уреазы - фермента, специфичного для Helicobacter pylori.

У всех больных до начала лечения и на визитах оценивалось качество жизни по визуально-аналоговой шкале и опроснику GSRS.

После подписания информированного согласия и прохождения процедур скрининга больного рандомизировали в одну из десяти групп терапии по 10 человек, из которых 5 групп экспериментальные, в которых пациенты перорально получали заявленные лекарственные формы на основе ИПП и пребиотика.

Больные вели дневник, в котором ежедневно отмечали время приема препаратов, выраженность симптомов заболевания по шкале Likert, выраженность метеоризма, частоту стула и т.д.

Повторные визиты проводились через 2 и 5 недель после начала лечения, когда определялась его эффективность и безопасность, и оценивалась возможность продолжения терапии. Через 56 дней (8 недель) после начала терапии пациент приходил на визит, во время которого оценивалась эффективность и безопасность лечения, и оно прекращалось. Через 11 недель после начала лечения выполнялся заключительный визит, включающий в себя проведение ЭГДС с забором биоптатов антрального отдела и тела желудка для выявления HP.

У всех больных до начала лечения и после его завершения (на 56 день) оценивалось наличие СИБР на основании водородного дыхательного теста.

В результате проведенных клинических исследований было показано, что применяемая для лечения ГЕРБ заявленная фармкомпозиция обладает высокой терапевтической эффективностью в отношении H. pylori, и оказывает положительное влияние на микрофлору 12-перстной кишки, стимулируя рост лактобацилл, и таким образом, профилактирует развитие СИБР, что является одним из определяющих факторов эффективности композиции. Данные эффекты проявлялись отсутствием транслокации HP из антрального отдела в тело желудка, предотвращением развития СИБР и значительным снижением нежелательных явлений терапии. Терапевтическая эффективность заявленной композиции в отношении основных симптомов ГЭРБ превосходит стандартную терапию с применением монотерапии ИПП по безопасности (табл.1-10).

Полученные результаты клинических исследований объективно демонстрируют эффективность лечения ГЭРБ путем применения перорального введения заявленной фармацевтической композиции, включающей в качестве активных компонентов ИПП и пребиотик. Прирост качества жизни на фоне лечения был сопоставим в группах. Отмечено, что включение в схему терапии пребиотика снижает частоту транслокации HP из антрального отдела в тело желудка за счет колонизации антрального отдела желудка лактобациллами и конкурентного ингибирования H. pylori. Кроме того, у больных, получавших пребиотик, отмечено снижение частоты развития СИБР благодаря стимуляции роста собственной нормальной микрофлоры у больных.

Высокая клиническая эффективность и безопасность, обусловленные синергизмом действия ингибитора протонной помпы и пребиотика в верхних отделах ЖКТ, отсутствие побочных эффектов свидетельствуют о том, что заявленная композиция является новым перспективным средством лечения ГЭРБ, не известным ранее из предыдущего уровня техники.

Заявленная композиция может быть изготовлена на фармацевтичеком производстве с применением стандартного оборудования.