Результат интеллектуальной деятельности: ИМИДАЗОХИНОЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ ДВОЙНЫХ ИНГИБИТОРОВ ЛИПИДКИНАЗЫ И mTOR

Настоящее изобретение относится к применению специфических производных имидазохинолина для лечения заболеваний, зависимых от киназы-мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR), или для получения фармацевтических композиций, предназначенных для применения при лечении указанных заболеваний, способов применения специфических имидазохинолинов для лечения указанных заболеваний у теплокровных животных, прежде всего человека, фармацевтических препаратов, включающих специфические имидазохинолины и предназначенных для лечения указанных заболеваний.

Неожиданно было установлено, что специфические производные имидазохинолина, которые описаны в заявке WO 2006/122806 в качестве ингибиторов активности липидкиназ, таких как киназы PI3, ингибируют также активность Ser/Thr-киназы mTOR. Следовательно, указанные соединения являются двойными ингибиторами киназ PI3 и mTOR и таким образом пригодны для лечения заболеваний, зависимых от киназ mTOR.

Синдромы, которые, как установлено или предполагается, связаны на молекулярном уровне с разрегуляцией активности киназы mTOR, например, описаны в статьях К.Inoki и др. «Disregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease», Nature Genetics, т.37, 19-24, D.M.Sabatini, «mTOR and cancer: insights into a complex relationship», Nature Reviews, т.6, 729-734, и В.Т.Hennessy и др. «Exploiting the PI3K/Akt pathway for cancer drug discovery», Nature Reviews, т.4, 988-1004, и все указанные документы, включая цитированные в них ссылки, включены в настоящее описание в качестве ссылок. Указанные синдромы включают:

- отторжение органа или ткани после трансплантации, например, для лечения реципиентов, например, при трансплантации сердца, легкого, сердца-легкого, печени, почки, поджелудочной железы, кожи или роговицы, болезни трансплантат-против-хозяина, например, после трансплантации костного мозга,

- рестеноз,

- туберозный склероз,

- лимфангиолейомиоматоз,

- пигментный ретинит,

- аутоиммунные заболевания, включая энцефаломиелит, инсулинзависимый сахарный диабет, волчанку, дерматомиозиты, артрит и ревматоидные заболевания,

- устойчивый к стероидам острый лимфобластный лейкоз,

- фиброзные заболевания, включая склеродерму, легочный фиброз, почечный фиброз, кистозный фиброз,

- легочную гипертензию,

- иммуномодуляцию,

- рассеянный склероз,

- синдром Гиппеля-Линдау,

- синдром Карни,

- семейный аденоматозный полипоз,

- синдром юношеского полипоза,

- синдром Бирт-Хогг-Дюка,

- семейную гипертрофическую кардиомиопатию,

- синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта,

- нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера и деменции, вызванные тау-мутациями,

- спинально-церебральную атаксию типа 3, боковой амиотрофический склероз, вызванный мутациями SOD1, неврональный цероид-липофусциноз/болезнь Баттена (нейродегенеративное заболевание у детей),

- влажную и сухую дегенерацию желтого пятна,

- истощение мышц (атрофия, кахексия) и миопатии, такие как болезнь Данона,

- бактериальные и вирусные инфекции, включая милиарный туберкулез, стрептококк группы А, вирус простого герпеса типа I, ВИЧ-инфекция,

- нейрофиброматоз, включая нейрофиброматоз типа 1,

- синдром Пейтца-Егерса,

или любые их комбинации.

Недавно описана эффективность двойного ингибитора киназы PI3/mTOR при злокачественной глиоме (Cancer Cell, т.9, 341-349).

Специфические производные имидазохинолина, использованные в настоящем изобретении, их получение и пригодные фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, описаны в патенте WO 2006/122806 и включают соединения формулы I

где

R₁ обозначает нафтил или фенил, где указанный фенил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, (низш.)алкил, незамещенный или замещенный галогеном, цианогруппой, имидазолилом или триазолилом, обозначает циклоалкил, аминогруппу, замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкоксигруппу и (низш.)алкокси(низш.)алкиламиногруппу, обозначает пиперазинил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (низш.)алкил и (низш.)алкилсульфонил, обозначает 2-оксопирролидинил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, имидазолил, пиразолил и триазолил,

R₂ обозначает О или S,

R₃ обозначает (низш.)алкил,

R₄ обозначает пиридил, незамещенный или замещенный галогеном, цианогруппой, (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или пиперазинилом, незамещенным или замещенным (низш.)алкилом, обозначает пиримидинил, незамещенный или замещенный (низш.)алкоксигруппой, обозначает хинолинил, незамещенный или замещенный галогеном, обозначает хиноксалинил или фенил, замещенный алкоксигруппой,

R₅ обозначает водород или галоген,

n равно 0 или 1,

R₆ обозначает оксидо, при условии, что если n равно 1, то атом N, содержащийся в радикале R₆, заряжен положительно,

R₇ обозначает водород или аминогруппу,

или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат или сольват.

Радикалы и символы, использованные в определении соединения формулы I, имеют значения, описанные в патенте WO 2006/122806, который включен в данное описание в качестве ссылки.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения, описанные в патенте WO 2006/122806, выбранные из группы, включающей:

2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил,

2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил,

2-{4-[8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фенил}-2-метилпропионитрил,

2-{4-[8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фенил}-2-метилпропионитрил,

2-метил-2-{4-[3-метил-2-оксо-8-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фенил}пропионитрил,

2-метил-2-(4-{3-метил-8-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил}фенил)пропионитрил,

2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил,

2-{4-[8-(2-фторхинолин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фенил}-2-метилпропионитрил,

2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-6-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил,

2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-5-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил,

2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-6-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил,

2-этил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]бутиронитрил,

2-этил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]бутиронитрил,

1-[3-фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[3-фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-1-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-1-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-{4-[бис-(2-метоксиэтил)амино]-3-фторфенил}-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-{4-[бис-(2-метоксиэтил)амино]-3-фторфенил}-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-{4-[бис-(2-метоксиэтил)амино]фенил}-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-{4-[бис-(2-метоксиэтил)амино]фенил}-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-1-нафталин-2-ил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-1-нафталин-2-ил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(2-хлорфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(2-хлорфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-8-пиридин-3-ил-1-орто-толил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-8-хинолин-3-ил-1-орто-толил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(2-этилфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(2-этилфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-8-пиридин-3-ил-1-(2-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-8-хинолин-3-ил-1-(2-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она,

1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(2-хлор-4-фторфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(2-хлор-4-фторфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(3-хлорфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(3-хлорфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-8-пиридин-3-ил-1-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-8-хинолин-3-ил-1-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(4-метоксиметилфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(4-метоксиметилфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[2-хлор-4-(2-метоксиэтил)фенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[2-хлор-4-(2-метоксиэтил)фенил]-3-метил-8-[хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-5-окси-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил,

2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-5-окси-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил,

2-[4-(7-фтор-3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]-2-метилпропионитрил,

2-[4-(7-фтор-3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с][хинолин-1-ил)фенил]-2-метилпропионитрил,

N-метил-N-[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]метансульфонамид,

трет-бутиловый эфира метил[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]карбаминовой кислоты,

метил[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]амид этансульфоновой кислоты,

метил[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]амид этансульфоновой кислоты,

N-этил-N-[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]метансульфонамид,

N-этил-N-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]метансульфонамид,

2-[4-(3-этил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-фенил]-2-метилпропионитрил,

1-[3-фтор-4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[3-фтор-4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(3-фтор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-[хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(3-фтор-4-пиперазин-1-ил-фенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(4-имидазол-1-ил-2-метилфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(4-имидазол-1-ил-2-метилфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-1-(4-пиразол-1-илфенил)-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-1-(4-пиразол-1-илфенил)-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-8-хинолин-3-ил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-8-пиридин-3-ил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-трифторметил-фенил]-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-хиноксалин-6-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-8-хиноксалин-6-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[3-хлор-4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[3-хлор-4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[3-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[3-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-8-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)-1-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(3-хлор-4-имидазол-1-илфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(3-хлор-4-имидазол-1-илфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

2-метил-2-[4-(3-метил-8-хинолин-3-ил-2-тиоксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-фенил]пропионитрил,

2-метил-2-{4-[3-метил-8-(2-метилпиридин-4-ил)-2-охо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]-фенил}пропионитрил,

5-{1-[4-(цианодиметилметил)фенил]-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-ил}пиридин-2-карбонитрил,

2-[4-(4-amino-3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]-2-метилпропионитрил,

1-[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]циклопропанкарбонитрил,

1-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]циклопропанкарбонитрил,

1-{4-[8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фенил}циклопропанкарбонитрил,

1-[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хиноксалин-6-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-8-(2-метоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-пиримидин-5-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-8-(2-метоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-пиримидин-5-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-(2-метилпиридин-4-ил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[3-хлор-4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[3-хлор-4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-[4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

8-(2-метоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметил-фенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-8-пиримидин-5-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

5-[3-метил-2-оксо-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-ил]пиридин-2-карбонитрил,

3-метил-8-(2-метилпиридин-4-ил)-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

8-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-8-пиридин-3-ил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-8-хинолин-3-ил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

5-[3-метил-2-оксо-1-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-ил]пиридин-2-карбонитрил,

8-(6-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

8-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-8-пиримидин-5-ил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

8-(2-метоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

8-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-1-(4-пиразол-1-ил-3-трифторметилфенил)-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-1-(4-пиразол-1-ил-3-трифторметилфенил)-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиразол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиразол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(3-хлор-4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(3-хлор-4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(4-имидазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(4-имидазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(4-имидазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(4-имидазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-8-пиридин-3-ил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-илметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

3-метил-8-хинолин-3-ил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-илметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

1-(4-имидазол-1-илметилфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он и

1-(4-имидазол-1-илметилфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он,

или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат или сольват.

Более предпочтительным соединением по настоящему изобретению является 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил и его монотозилат. Синтез 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрила описан, например, в патенте WO 2006/122806 в примере 1.

Другим наиболее предпочтительным соединением по настоящему изобретению является 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он. Синтез 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она описан, например, в патенте WO 2006/122806 в примере 86.

Согласно настоящему изобретению предпочтительные симптомы, предназначенные для лечения соединениями формулы I, включают следующие заболевания:

- рестеноз,

- туберозный склероз,

- лимфангиолейомиоматоз,

- пигментный ретинит,

- нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера и деменции, вызванные таумутациями,

- спинально-церебральная атаксия типа 3, боковой амиотрофический склероз, вызванный мутациями SOD1, неврональный цероид-липофусциноз/болезнь Баттена (нейродегенеративное заболевание у детей),

- влажная и сухая дегенерация желтого пятна,

- нейрофиброматоз, включая нейрофиброматоз типа 1,

- синдром Пейтца-Eгepca.

Наиболее предпочтительные синдромы, предназначенные для лечения по настоящему изобретению соединениями формулы I, включают синдром туберозного синдрома или синдром Пейтца-Егерса.

Прежде всего, настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, зависимых от киназы mTOR, который заключается во введении терапевтически эффективного количества специфического производного имидазохинолина формулы I, прежде всего, предпочтительно 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрила или 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I, прежде всего, предпочтительно 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрила или 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она, для получения фармацевтического препарата, предназначенного для лечения заболевания, зависимого от киназы mTOR, и включающего указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, к применению указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, зависимого от киназы mTOR.

Лечение по настоящему изобретению включает симптоматическое или профилактическое лечение.

Соединение формулы (I) можно также использовать для лечения заболеваний, зависимых от киназы mTOR, в комбинации с другими активными соединениями, например, комбинацию компонентов, описанную в патенте WO 2006/122806.

Соединение формулы (I) можно также эффективно использовать в комбинации с известными способами лечения, например, при введении гормонов или, прежде всего, в комбинации с лучевой терапией. Соединение формулы (I) можно также использовать, прежде всего, в качестве радиосенсибилизатора, прежде всего, для лечения опухолей, которые проявляют слабую чувствительность к лучевой терапии.

Термин «комбинация», использованный в данном контексте, обозначает фиксированную комбинацию в виде одной лекарственной формы или набор компонентов для совместного введения, в котором соединение формулы (I) и комбинацию компонентов вводят независимо в одно и то же время или раздельно в определенные промежутки времени, при этом прежде всего наблюдается кооперативное действие комбинации компонентов, т.е. синергетический эффект.

Соединение формулы I можно вводить раздельно или в комбинации с одним или более другими терапевтическими соединениями, при этом комбинированное лечение осуществляют при введении фиксированных комбинаций или при введении соединения по изобретению и одного или более других терапевтических соединений поочередно или при введении независимо друг от друга, или при совместном введении фиксированных комбинаций и одного или более других терапевтических соединений.

Дозировка активного ингредиента зависит от множества различных факторов, которые включают тип, вид, возраст, массу тела, пол и состояние пациента, тяжесть состояния, предназначенного для лечения, способ введения, функции почек и печени пациента и, прежде всего, конкретное используемое соединение. Врач, клиницист или ветеринар обычной квалификации могут определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, необходимого для профилактики, замедления или остановки развития состояния. Оптимальную точность дозы, при которой достигается концентрация лекарственного средства в эффективном диапазоне и наблюдается требуемый эффект, следует определять по наличию лекарственного средства в участке мишени. При этом следует учитывать распределение, равновесие и вывод лекарственного средства из организма.

Соединения по изобретению можно вводить любым стандартным способом, прежде всего парентеральным, например, в виде растворов или суспензий для инъекции, энтеральным, например пероральным, например в форме таблеток или капсул, местным, то есть в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме или в виде суппозитория. Местное введение означает, например, нанесение на кожу. Другой формой местного введения являются введение в глаза. Фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, можно получать стандартным способом смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Фармацевтические композиции для лечения одного из указанных выше нарушений включают эффективное количество соединения формулы I, или его N-оксида, или его таутомера в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, которые пригодны для местного, энтерального, например перорального, или ректального, или парентерального введения, и которые являются неорганическими или органическими, твердыми или жидкими веществами. Фармацевтические композиции, используемые для перорального введения, прежде всего, представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, которые включают активный ингредиент в смеси с разбавителями, например, такими как лактоза, декстроза, маннит, и/или глицерин, и/или замасливатели, и/или полиэтиленгликоль. Таблетки также могут включать связующие, например алюмосиликат магния, крахмалы, такие как кукурузный, пшеничный или рисовый крахмал, желатин, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон, и, при необходимости, дезинтегрирующие агенты, например, такие как крахмалы, агар, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия, и/или шипучие смеси, или абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители. Фармацевтически активные соединения по настоящему изобретению можно также использовать в форме композиции для парентерального введения или в форме растворов для вливания. Фармацевтические композиции можно стерилизовать и/или включать в них эксципиенты, например консерванты, стабилизаторы, увлажняющие вещества и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные вещества. Настоящие фармацевтические композиции, которые могут при необходимости включать другие фармакологически активные вещества, получают стандартным способом, например при стандартном смешивании, грануляции, растворении или лиофилизации, и указанные фармацевтические композиции включают приблизительно от 1 до 99%, прежде всего от приблизительно 1 до приблизительно 20%, активного ингредиента(ов).

Эффективность соединений формулы I и их солей оценивали по их ингибирующему действию в отношении киназы mTOR с использованием следующих методик.

Биохимический анализ

Набор для определения активности K-LISA™ mTOR фирмы Calbiochem (номер по каталогу СВА055) использовали для определения активности 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрила (соединение 1) и 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она (соединение 2). Соединения 1, 2 или вортманнин инкубировали в смеси с ферментом mTOR в течение 30 мин на ледяной бане. Указанную смесь затем переносили в 96-луночный планшет, покрытый глутатионом и предварительно инкубированный с рекомбинантным белком GST-S6K1. Киназную реакцию инициировали при добавлении киназного буферного раствора, содержащего 100 мкМ АТФ, и инкубировали в течение 30 мин при 30°С. Активность mTOR определяли количественно, используя систему детекции конъюгата антител против фосфо-Thr389 и пероксидазы хрена. Вортманнин использовали в качестве контрольного соединения для определения активности киназы mTOR.

Метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил (соединение 1) ингибирует активность киназы mTOR, а значение IC₅₀ составляет 20,7 нМ.

8-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он (соединение 2) ингибирует активность киназы mTOR, а значение IC₅₀ составляет 1,4 нМ.

Анализ с использованием клеток

Для количественного определения уровня фосфорилирования рибосомального белка S6 использовали клеточный вестерн-анализ в 96-луночных планшетах после обработки соединениями клеток HeLa. Клетки HeLa высеивали в 96-луночные планшеты (5000 клеток в лунке), культивировали в течение 72 ч, а затем в истощенной среде в течение 18 ч во влажной среде, содержащей 5% СО₂ при 37°С. Затем клетки инкубировали в 200 мкл истощенной среды в течение 180 мин и клетки стимулировали в течение 60 мин после добавления 200 мкл среды для анализа. Все растворы предварительно нагревали в течение 30 мин, 96-луночные планшеты закрывали пленкой (Millipore) и инкубировали в инкубаторе в атмосфере CO₂ при 37°С согласно методике истощения и стимуляции. Клетки фиксировали при добавлении 50 мкл фиксирующего раствора 5Х Mirsky в течение 60 мин, затем промывали (8×200 мкл трис-солевого буферного раствора, Bio-Tek ELX405). После блокировки в течении 48 ч в трис-солевом буферном растворе, pH 7,2, содержащем 0,1% Тритон-Х100 и 0,1% бычий сывороточный альбумин, при 4°С, фиксированные клетки инкубировали в течение ночи при 4°С в присутствии первичных антител против фосфо(Ser235-236)S6 (фирмы Cell Signaling Technologies #2211, или их заменяли на антитела фирмы Cell Signaling Technologies #2215) и определяли количество фосфорилированного S6 по остаткам Ser240-244. В лунки добавляли по 50 мкл антител (в разведении 1:300 в блокирующем растворе), клетки промывали (8×200 мкл трис-солевого буферного раствора), затем добавляли 100 мкл меченных европием вторичных анти-кроличьих антител (Perkin-Elmer, 2,4 мкг/мл) и инкубировали в течение 90 мин при комнатной температуре в темноте. После конечной стадии промывки (8×200 мкл трис-солевого буферного раствора) в каждую лунку добавляли 100 мкл раствора-усилителя Delphia™ и через 120 мин определяли флуоресценцию на флуориметре Envision 2101 (Perkin-Elmer).

Среда для анализа содержала 1X незаменимые аминокислоты и 1 мМ L-глутамин ("питательная среда") в присутствии или отсутствие 100 нМ инсулина.

2-Метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил (соединение 1) ингибирует индуцированное фосфорилирование S6 при значении IC₅₀ 17 нМ. 8-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он (соединение 2) ингибирует индуцированное фосфорилирование S6 при значении IC₅₀ 11 нМ.