Результат интеллектуальной деятельности: Способ определения степени бронхиальной обструкции у пациентов с бронхиальной астмой

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и пульмонологии и может быть использовано для индивидуального определения степени бронхиальной обструкции у пациентов с бронхиальной астмой (БА).

Уровень техники.

Во всем мире в настоящее время отмечается пандемия хронических неспецифических заболеваний (ХНИЗ), к которым относится и БА. В смертность от ХНИЗ, наряду с гипергликемией (6,0%) после артериальной гипертензии (13,0%) и курения (9,0%), значимый вклад вносит низкий уровень физической активности (ФА) (Баланова Ю.А., Шальнова С.А., Куценко В.А., Имаева А.Э., Капустина А.В., Муромцева Г.А., Евстифеева С.Е., Максимов С.А., Карамнова НС, Яровая Е.Б., Кулакова Н.В., Калачикова О.Н., Черных Т.М., Белова О.А., Артамонова Г.В., Индукаева Е.В., Гринштейн Ю.И., Либис Р.А., Дупляков Д.В., Ротарь О.П., Трубачева И.А., Серебрякова В.Н., Ефанов А.Ю., Конради А.О., Бойцов С.А., Драпкина О.М. Вклад артериальной гипертонии и других факторов риска в выживаемость и смертность в российской популяции. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021; 20(5):3003. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-3003). Во всем мире, в том числе в Российской Федерации, во всех возрастных группах отмечается снижение ФА (Global status report on physical activity 2022. Geneva: World Health Organization; 2022. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO https://www.who.int/publications/i/item/9789240059153). Для БА, в отличие от других хронических обструктивных заболеваний, характерна вариабельность респираторных симптомов разной продолжительности, интенсивности, периодичности, которая сочетается с обратимой бронхиальной обструкцией. Патогенетические механизмы развития БА при этом гетерогенны, что сопряжено с необходимостью персонализации диагностических и лечебных подходов в ведении пациентов с БА (Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2022 update), https://gunasthma.orn/wp-content/uploads/2022/07/GINA-Main-Report-2022-FINAL-22-07-01-WMS.pdf). Довольно часто ФА вызывает симптомы, которые связаны с БА или имитируют ее. Интуитивно или намеренно пациенты зачастую избегают ФА или ее увеличения и ведут малоподвижный образ жизни. Обзоры литературы показывают, что пациенты с БА реже занимаются ФА, чем люди без БА (Hansen ESH, Pitzner-Fabricius A, Toennesen LL, et al. Effect of aerobic exercise training on asthma in adults: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2020; 56).

Дисбаланс прооксидантно-антиоксидантной системы с формированием оксидативного стресса является патогенетическим звеном не только воспалительных процессов любого генеза, но и онкологических, сердечно-сосудистых, бронхолегочных заболеваний. Наибольшее значение окислительный стресс играет роль в патогенезе бронхолегочной патологии поскольку в качестве факторов активации свободнорадикальных процессов выступают анатомо-физиологические особенности, экзогенные (микроорганизмы, поллютанты), эндогенные (эозинофилы, макрофаги, нейтрофилы, мутации генов, митохондриальное и микросомальное окисление, ксантиноксидаза, метаболиты арахидоновой кислоты и т.п.). Легочная ткань источник оксидативного стресса. Непосредственно в легких осуществляется контакт тканей с кислородом, являющимся инициатором и участником процессов окисления. Большое количество ненасыщенных жирных кислот в легочной ткани выступают в качестве субстрата перекисного окисления липидов, а при воспалении активизирующиеся альвеолярные макрофаги и другие фагоцитирующие клетки начинают вырабатывать активные формы кислорода, инициируя перекисное окисление липидов (Цейликман В.Э., Лукин А.А. Влияние окислительного стресса на организм человека. Международный научно-исследовательский журнал. 2022; 3-1(117):206-211).

При свободнорадикальном повреждении легких воспалительная клеточная инфильтрация увеличивает секрецию биологически активных веществ, повышает сосудистую проницаемость. Существующая зависимость между усилением перекисного окисления, активностью воспалительного процесса, тяжестью клинической картины и длительностью заболевания говорит о значимой роли дисбаланса прооксидантно-антиоксидантной системе организма в патогенезе БА (Мадиева Л.С., Мамашалиева С.Б., Бакирова Р.Е., Муравлева Л.Е., Ибраева Л.К. Некоторые аспекты патогенеза бронхиальной астмы: обзор литературы. Современные проблемы науки и образования. 2020; 2:4-9).

У пациентов с БА альвеолярные макрофаги и фагоциты избыточно и неконтролируемо генерируют активные формы кислорода, внося значимый вклад в формирование окислительного стресса, что приводит к истощению антиоксидантной системы организма. Также развитие окислительного стресса поддерживается и вредным воздействием окружающей среды загрязнение воздуха, табачный дым. На фоне окислительного стресса баланс между экспрессией генов провоспалительных медиаторов и антиоксидантных ферментов смещается в сторону медиаторов воспаления. Ограничивает накопление и патологическое влияние кислородзависимых свободных радикалов система функционально взаимосвязанных антиоксидантов. Установлен факт участия генетически детерминированных отклонений в функционировании различных антиоксидантных ферментов, связанных с наличием функциональных полиморфизмов в структуре их генов, в развития БА. Фенотипически данные отклонения проявляются в виде дисбаланса прооксидантно-антиоксидантных реакций со смещением редокс-гомеостаза в сторону усиления свободнорадикального окисления и формирования окислительного стресса в дыхательных путях. У пациентов с БА отмечено снижение активности ферментативного звена антиоксидантной системы с накоплением продуктов свободнорадикального окисления белков и липидов, что подтверждает наличие окислительного стресса при БА (Michaeloudes С, Abubakar-Waziri Н, Lakhdar R, Raby K, Dixey Р, Adcock IM, Mumby S, Bhavsar PK, Chung KF. Molecular mechanisms of oxidative stress in asthma. Mol Aspects Med. 2022 Jun; 85:101026. doi: 10.1016/j.mam.2021.101026).

Таким образом, дисбаланс прооксидантно-антиоксидантной системы имеет большое значение в патогенезе БА.

Это определяет целесообразность поиска новых эффективных профилактических мер, а также определения предикторов прогрессирования, недостаточного контроля БА, с учетом патогенетических механизмов БА, особенно у пациентов с низкой физической активностью.

Известен «Способ диагностики нарушений бронхиальной проходимости» (патент РФ на изобретение №2291666; 25.04.2005 г.), позволяющий осуществлять регистрацию и анализ дыхательного шума на трахее во время выполнения обследуемым маневра форсированного выдоха. Определяют общую продолжительность шумового процесса (Т), дополнительно измеряют окружности грудной клетки обследуемого при спокойном дыхании (ОГ1) и максимальном вдохе (ОГ2), вычисляют нормированную продолжительность шумового процесса Tn, равную (a⋅T⋅ОГ1b/ОГ2c)d, где a,b,c,d - коэффициенты, рассчитанные путем регрессионного моделирования по представительной выборке здоровых лиц одного с обследуемым пола и той же возрастной группы. При превышении величиной Tn порогового значения принимают решение о наличии нарушений бронхиальной проходимости.

Недостатками способа являются: определение только наличия нарушений бронхиальной проходимости, способ не дает заключения о степени выраженности бронхиальной обструкции.

Известен «Способ диагностики синдрома бронхиальной обструкции», (патент РФ на изобретение №2245550; 29.04.2002 г.), заключающийся в диагностике синдрома бронхиальной обструкции путем записи дыхательных шумов с помощью датчика, введенного в полость рта больного, и с последующей их обработкой на компьютере, отличающийся тем, что регистрируют дыхательные шумы форсированного выдоха, а для обработки сигнала дыхательных шумов на компьютере используют вейвлет-анализ и при выявлении на вейвлет-спектрограмме частых и неравномерных пиков в диапазоне низких частот до 300 Гц, а также в диапазоне высоких частот от 2000 до 18000 Гц определяют синдром бронхиальной обструкции.

Недостатками способа являются: для диагностики синдрома бронхиальной обструкции необходим специальный прибор - аудиофлуограф, а также программа ЭВМ для обработки зарегистрированных дыхательных шумов; способ разработан только для детей; способ не дает заключения о степени выраженности бронхиальной обструкции.

Известен «Способ диагностики степени тяжести бронхиальной астмы» (патент РФ на изобретение №2348352; 7.11.2006 г.), включающий оценку проходимости бронхиального дерева по данным пикфлоуметрической кривой, отличающийся тем, что в течение не менее одного месяца регулярной базисной терапии осуществляют мониторирование проходимости бронхиального дерева в сочетании с определением обратимости бронхиальной обструкции путем измерения пиковой скорости выдоха (ПСВ) до (первая кривая) и через 30 мин после употребления бронхолитика (вторая кривая), полученные показатели сравнивают со среднестатистическими нормативами здоровых и определяют величину прироста ПСВ в % - разница между ПСВ до и после употребления бронхолитика, отнесенная к исходному показателю ПСВ и выраженная в %, и затем через один месяц проводят оценку полученных пикфлоуметрических показателей, а степень тяжести устанавливают следующим образом: при нормальных исходных показателях ПСВ не менее 80% от среднестатистических показателей здоровых и отсутствии динамики этого показателя под влиянием бронхолитика ПСВ второй пикфлоуметрической кривой - увеличивается менее чем на 15% по отношению к ПСВ первой кривой диагностируют легкую степень тяжести бронхиальной астмы; при низких исходных показателях ПСВ первой кривой менее 80% от среднестатистических показателей здоровых и их увеличении на 15% и более по отношению к исходным значениям под влиянием бронхолитика с достижением нормальной бронхиальной проходимости - 80% и более по отношению к среднестатистическим показателям здоровых диагностируют среднюю степень тяжести; при стабильно регистрируемых низких показателях ПСВ первой пикфлоуметрической кривой менее 80% по отношению к среднестатистическим показателям здоровых и их увеличении после употребления бронхолитика менее чем на 15% по отношению к исходным значениям бронхиальной проходимости, не достигающей нормальных показателей - менее 80% от среднестатистических показателей здоровых диагностируют тяжелую степень заболевания. Эффективность способа заключается в назначении соответствующего степени тяжести заболевания наиболее эффективного лечения.

Недостатками способа являются: необходимость длительного, в течение не менее одного месяца на фоне регулярной базисной терапии, мониторирования проходимости бронхиального дерева по данным пикфлоуметрической кривой для оценки проходимости бронхиального дерева и определения степени тяжести БА; коррекция лечебно-профилактических мероприятий для больных БА возможна только не ранее через один месяц наблюдения.

Известен «Способ диагностики бронхиальной обструкции» (патент РФ на изобретение №2368307; 16.06.2008 г.), предназначенный для неинвазивной диагностики бронхиальной обструкции. Проводят измерение окружности грудной клетки при спокойном дыхании. Измеряют следующие параметры звуков форсированного выдоха (ФВ) общую продолжительность звука ФВ (Тобщ), время нарастания амплитуды (Тнараст), частоту максимальной энергии звука ФВ (Fmax), коэффициент (Qвыд) - отношение суммарной энергии низких (НЧ) и средних (СЧ) частот к энергии высоких частот (ВЧ), доли относительной энергии ВЧ, СЧ и НЧ в процентах. Кроме того, определяют индекс массы тела (ИМТ), пиковую скорость выдоха (ПСВ), индекс «курильщика» (ИК), наличие профессиональной вредности. По определенной формуле определяют степень бронхиальной обструкции. Если коэффициент обструкции находится в диапазоне от 100 до 86,456, то бронхиальной обструкции нет, если в диапазоне от 86,455 до 80,887 ставят диагноз легкая бронхиальная обструкция, если в диапазоне 80,886 до 43,684 ставят диагноз бронхиальная обструкция средней степени тяжести, если в диапазоне от 43,683 до 0 - тяжелая бронхиальная обструкция. Способ позволяет повысить эффективность диагностики бронхиальной обструкции.

Недостатками способа являются: диагностика бронхиальной обструкции только у больных хронической обструктивной болезнью легких; способ не применим для больных БА.

Ранее нами был разработан «Способ определения степени бронхиальной обструкции у больных бронхиальной астмой и сопутствующим ожирением» (патент РФ №2692229 от 21.06.2019 г.), заключающийся в определение диагностических показателей венозной крови: уровень лептина, уровень резистина, уровень 25-ОН витамин D, уровень γ-интерферона, уровень интерлейкина-4, уровень нейропептида Y, степень общего окислительного повреждения биологических молекул (PerOx), уровень фактора некроза опухоли альфа. Способ позволяет вычислить по разработанной формуле объем форсированного выдоха (ОФВ1). Недостатками способа является необходимость лабораторного обследования пациентов, наличие ожирения у пациентов.

Решаемой нами технической проблемой являлся персонализированный подход к пациентам с БА с целью выявления факторов, влияющих на степень бронхиальной обструкции, поскольку низкая физическая активность и дисбаланс прооксидантно-антиоксидантной системы рассматриваются как факторы, ответственные за утяжеление клинического течения БА и затруднение контроля заболевания.

Раскрытие сущности изобретения

Достигаемым техническим результатом является достоверное определение степени бронхиальной обструкции у пациентов с БА по объему форсированного выдоха (FEV₁), за счет одномоментного учета совокупности диагностически значимых для данного определения степени обструкции показателей.

Технический результат достигается за счет следующих приемов.

У пациента с БА определяют такие показатели, как уровень двигательной активности по опроснику ОДА23+, уровня активности пациентов по шкале Лекена, уровень общей антиоксидантной способности ImAnOx.

Затем на основании полученных данных, вычисляют объем форсированного выдоха (FEV1) по формуле:

FEV₁=79,5541+0,237103×ODA23-1,33917×LEKEN-0,0556527×ImAnOx,

где ODA23 - результат по опроснику двигательной активности ОДА23+ в баллах,

LEKEN - результат оценки динамики активности пациентов по шкале Лекена в баллах,

ImAnOx - уровень общего антиоксидантной способности, мкмоль/л.

И при значении FEV₁ менее 100% и одновременно равен и более 80,0% определяют легкую степень бронхиальной обструкции, при значении FEV₁ от одновременно равен и менее 79,9% и от одновременно равен и более 60,0% - бронхиальную обструкцию средней тяжести, при значении FEV₁ от одновременно равен и менее 59,9% тяжелую степень бронхиальной обструкции.

Осуществление изобретения.

Нами была разработана формула расчета FEV₁ для определения степени бронхиальной обструкции у больных БА.

Для расчета параметров модели были проанализированы данные 237 больных БА в возрасте от 18 до 78 лет: мужчин - 51 (21,5%), женщин - 186 (78,5%), средний возраст 52,6±1,3 лет. Клиническое и лабораторное обследование пациентов проводили на этапе включения в исследование.

Диагноз БА установлен в соответствии с критериями GINA 2022.

Все пациенты прошли комплексное обследование, включавшее сбор жалоб и анамнеза, оценку объективного статуса, лабораторное исследование.

Уровень двигательной активности оценивали с помощью опросника двигательной активности ОДА23+, разработанного в ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России (Аронов Д.М., Красницкий В.Б., Бубнова М.Г., 2013 г.). Двигательная активность оценивалась как «Очень высокая» при ≥ 109 баллов, «Высокая» при 85-108 баллах, «Умеренная» при 62-84 баллах, «Низкая» при 39-61 баллах, «Очень низкая» при ≤38 баллов.

Оценка динамики активности пациентов в повседневной жизни проводили с помощью шкалы Лекена (Leken's functional index). При результате 0 баллов - ограничения жизнедеятельности не было, степень ограничения жизнедеятельности как «Легкая» оценивалась при 1-4 баллах, «Умеренная» при 5-7 баллах, «Выраженная» при 8-10 баллах, «Резко выраженная» при 11-13 баллах, «Крайне выраженная» при ≥ 14 баллов (Lequesne М. Indices of severity and disease activity for osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum. 1991; 20(6(2)):48-54).

Оценка активности свободнорадикальных процессов и состояния систем антиоксидантной защиты проводилась по уровню общей антиоксидантной способности методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью набора Immanox (ImAnOx) фирмы Immundiagnostik (США). Общий антиоксидантный статус/способность оценивался как «Низкий» при < 280 мкмоль/л.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ STATGRAPHICS 18 for Windows. Для анализа зависимостей использовали логистический регрессионный анализ. Адекватность модели считалась статистически достоверной при р <0,05.

Используя аппарат многофакторного регрессионного анализа, определяли факторы, влияющие на ОФВ1 у больных БА.

Таким образом, в качестве прогнозируемой переменной избирают объем форсированного выдоха (FEV1) в %, используя количественные переменные результат опросника двигательной активности (баллы), результат активности пациентов по шкале Лекена (баллы), уровень общей антиоксидантной способности (мкмоль/л), с использованием оригинального регрессионного уравнения получают модель определения степени бронхиальной обструкции у больных БА по объему форсированного

В табл. 1 приведены параметры модели, влияющие на FEV₁ у больных БА.

Регрессионная модель имеет вид:

FEV₁=79,5541+0,237103×ODA23-1,33917×LEKEN-0,0556527×ImAnOx

где диагностическим показателями являются:

ODA23 - результат по опроснику двигательной активности,

LEKEN - результат оценка динамики активности пациентов по шкале Лекена,

ImAnOx - уровень общей антиоксидантной способности.

FEV₁ «от 80,0% до 100,0%» указывает на легкую степень бронхиальной обструкции,

FEV₁ «от 60,0% до 79,9%» указывает на бронхиальную обструкцию средней тяжести,

FEV₁ «от 59,9% и менее» указывает на тяжелую степень бронхиальной обструкции.

Как следует из таблицы 2, модель является статистически значимой на 99,99% доверительном уровне.

Практическая реализуемость предлагаемого способа иллюстрируется примерами из клинической практики.

Пример 7.

Больной В., 46 лет, диагноз: Бронхиальная астма смешанного генеза, легкой степени тяжести, частично контролируемая ДН0.

Данные комплексного обследования: результат ОДА23+ составил 95 баллов, результат активности пациентов по шкале Лекена - 1 балл, уровень общего антиоксидантного статуса/способности (ImAnOx) - 291,42 мкмоль/л.

Степень бронхиальной обструкции, определяемая с использованием предлагаемого нами оригинального регрессионного уравнения составила:

FEV₁=79,5541+0,237103×95-1,33917×1-0,0556527×291,42=84,52134951%

То есть, FEV₁ «от 80,0 до 100,0%», что указывает на легкую степень бронхиальной обструкции.

По данным спирометрии у больного значение FEV₁ составило 82,1% от должного. Таким образом, сделанный нами расчет подтвердился.

Пример 2.

Больная М., 52 лет, диагноз: Бронхиальная астма смешанного генеза, средней степени тяжести, частично контролируемая ДНО. Ожирение 2 степени, экзогенно-конституционального генеза. Остеоартрит генерализованный: с преимущественным поражением мелких межфаланговых суставов кистей узелковая форма (узелки Гебердена, Бушара), двусторонний остеоартрит коленных суставов 1 ст. справа и 2 ст. слева. ФН 2. Данные комплексного обследования: результат ОДА23+ составил 74,5 баллов, результат активности пациентов по шкале Лекена 8,5 баллов, уровень общего антиоксидантного статуса/способности (ImAnOx) - 224,37 мкмоль/л.

Степень бронхиальной обструкции, определяемая с использованием предлагаемого нами оригинального регрессионного уравнения составила:

FEV₁=79,5541+0,237103×74,5-1,33917×8,5-0,0556527×224,37=73,34864351%

То есть, FEV₁ «от 60,0 до 79,9%» что указывает на бронхиальную обструкцию средней тяжести.

По данным спирометрии у больной значение FEV₁ составило 72,7% от должного. Таким образом, сделанный нами расчет подтвердился.

Пример 3.

Больная К., 45 лет, с диагнозом Бронхиальная астма аллергическая, тяжелой степени тяжести, не контролируемая ДН0, аллергический ринит средней степени тяжести. Ожирение 2 степени, экзогенно-конституционального генеза. Остеоартрит генерализованный: с вовлечением суставов позвоночника, двусторонний остеоартрит тазобедренных суставов 1 ст., двусторонний гонартроз 2 ст. справа и 2 ст. слева. ФН 2. Данные комплексного обследования: результат ОДА23+ составил 49 баллов, результат активности пациентов по шкале Лекена - 13 баллов, уровень общего антиоксидантного статуса/способности (ImAnOx) - 279,45 мкмоль/л.

Степень бронхиальной обструкции, определяемая с использованием предлагаемого нами оригинального регрессионного уравнения составила:

FEV₁=79,5541+0,237103×49-1,33917×13-0,0556527×279,45=58,21051478%

То есть, FEV₁ «от 59,9% и менее», что указывает на тяжелую степень бронхиальной обструкции.

По данным спирометрии у больного значение FEV₁ составило 48,7% от должного. Таким образом, сделанный нами расчет подтвердился.

Разработанный способ позволяет вычислить объем форсированного выдоха (FEV₁) у пациентов с БА и определить степень бронхиальной обструкции: при значении FEV₁ менее 100% и одновременно равен и более 80,0% - легкая степень; при значении FEV₁ от одновременно равен и менее 79,9% и от одновременно равен и более 60,0% средняя степень тяжести; при значении FEV₁ от одновременно равен и менее 59,9% тяжелая степень.