Результат интеллектуальной деятельности: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ЦИКЛОБЕНЗАПРИНА И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Изобретение относится к области медицины, конкретно к средству, которое может быть использовано для лечения повышенного тонуса и спазма поперечно-полосатой мускулатуры при ряде заболеваний костно-мышечной системы.

Циклобензаприн, или 3-(5H-дибензо[a,d]циклогептен-5-илиден)-N,N-диметилпропан-1-амин, относится к миорелаксантам. Циклобензаприн используется для устранение мышечного спазма, сопровождающегося острыми болевыми ощущениями со стороны опорно-двигательного аппарата, как дополнение к режиму ограниченной физической активности и лечебной физкультуры.

Получение устойчивых фармацевтических композиций Циклобензаприна затруднено, так как Циклобензаприн имеет склонность к взаимодействию с целевыми добавками и требует включения в состав стабилизаторов.

В патенте US3882246, опубл. 06.05.1975, описана фармацевтическая композиция Циклобензаприна или его солей для лечения мышечного спазма. Композиция может быть изготовлена в твердой форме, или парентеральных растворов или суспензий, и предпочтительно содержит в качестве действующего вещества Циклобензаприна гидрохлорид в количестве 2-20 мг в единичной дозе. В представленных примерах раскрывается композиция в форме таблеток, которая содержит в качестве действующего вещества Циклобензаприна гидрохлорид, и в качестве вспомогательных веществ полифункциональный наполнитель (микрокристаллическая целлюлоза или лактоза) и другие вспомогательные вещества - связующее (кукурузный крахмал) и лубрикант (стеарат магния). Однако для известной композиции характерно взаимодействие действующего вещества и наполнителей, что отрицательно влияет на скорость и степень абсорбции действующего вещества, а также стабильность показателей качества в процессе хранения. Кроме того, известные составы с МКЦ проявляют пониженную прочность, что приводит к сколам и растрескиванию полученных таблеток.

В международной заявке WO2012137054, опубл. 11.10.2012, описана композиция Циклобензаприна для интраназального введения в форме раствора. Композиция характеризуется повышенной абсорбцией, и как следствие имеется быстрый терапевтический ответ после ее применения. Однако действующее вещество в известном составе не стабильно, что проявляется в изменении внешнего вида - опалесценции, и требуется присутствие органического растворителя для устранения этого явления, что не всегда приемлемо, как и указанный способ применения.

В патенте RU2540494, опубл. 10.02.2015, раскрыта фармацевтическая композиция Циклобензаприна или его производных, предпочтительно Циклобензаприна гидрохлорида, которая представляет из себя гранулы, содержащие инертную сферу/ядро, на которую нанесен слой действующего вещества, и затем слой изолирующего покрытия, и затем оболочка для замедленного высвобождения. В результате в известной композиции действующее вещество находится в отдельном слое, что минимизирует взаимодействие с целевыми добавками, и композиция характеризуется более равномерным профилем высвобождения, но основные фармакокинетические показатели остались без изменений.

Известны также другие лекарственные формы Циклобензаприна для перорального применения с модифицированным высвобождением действующего вещества (US 2018116967, таблетки; WO 2010/133961, пеллеты; WO2014/167440, капсулы). Они характеризуются замедленным высвобождением действующего вещества, что не всегда приемлемо, и как следствие повышенным содержания действующего вещества в единичной дозе (от 15/30 мг в капсулах по WO2014/167440 до 220-250 мг в таблетках по US 2018116967).

Известно, что Циклобензаприна гидрохлорид медленно абсорбируется после перорального применения, и соответственно, имеет невысокую биодоступность относительно парентерального способа введения. Однако подбор вспомогательных ингредиентов для ускорения высвобождения активного соединения и одновременно повышения его стабильности в лекарственной форме в процессе хранения, проблематичен из-за возможного взаимодействия между ним и целевыми добавками.

Патентная заявка US2014171515 раскрывает композиции для трансмукозальной абсорбции (введение сублингвально, буккально, назогастральной интубацией и т.п.), содержащие акселераторы абсорбции Циклобензаприна, и дополнительно стабилизатор Пеарлитол Флеш на основе маннитола. Это существенно увеличивает скорость абсорбции и концентрацию активного вещества в плазме крови Cmax, однако требует наличие стабилизирующего вещества с целью замедлить деструкцию Циклобензаприна гидрохлорида. Вторым недостатком известной композиции является пониженная прочность таблеток, состав которых не подходит для покрытия пленочной оболочкой, и отсутствие которой может также усилить деструкцию Циклобензаприна. Следует также отметить неприемлемость применения метода влажной грануляции для получения композиции, который потенциально повышает прочность таблеток.

Проведенные исследования показали наличие стабилизирующих свойств у маннитола, который образует с Циклобензаприна гидрохлоридом эвтектическую смесь при определенном соотношении компонентов (WO 2016044796, US 20210038538). Эвтектическая смесь предохраняет действующее вещество от гидратации и деструкции и повышенную степень его высвобождения из лекарственной формы. Однако требуется отдельная дополнительная стадия для получения эвтектической смеси маннитола и Циклобензаприна гидрохлорида.

Альтернативный подход к решению вышеуказанных проблем раскрыт в международной заявке WO99/18937, где предлагается введение в композицию стабилизатора - соли кальция с фосфорной кислотой, а именно дигидрата кальцийгидрофосфата для повышения стабильности действующего вещества, а также увеличению прочности таблеток и стойкости к истиранию. Положительное влияние стабилизатора обусловлено ингибированием взаимодействия Циклобензаприна гидрохлорида с другими ингредиентами состава. Известная композиция может быть получена методом влажного гранулирования, который потенциально ускоряет такое взаимодействие.

Задачей данного изобретения является создание препарата на основе Циклобензаприна в виде твёрдой лекарственной формы для перорального применения, проявляющего высокую терапевтическую активность, стабильного при хранении, характеризующегося высокими значениями показателя высвобождения действующего вещества (не менее 85 мас.% через 30 мин) и имеющего срок годности не менее 2 лет без применения неорганических фосфатов.

Поставленная задача решается фармацевтической композицией, выполненной в форме таблеток, которая включает действующее вещество Циклобензаприна гидрохлорид в терапевтически эффективном количестве, стабилизирующее вещество, и другие вспомогательные вещества, и при этом не содержит соли кальция с фосфорной кислотой. Предложенная композиция предназначена для перорального применения.

В качестве стабилизирующего вещества применяют вещество, выбираемое из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия и комбинации кроскармеллозы натрия с диоксидом кремния.

Дополнительно заявляемая композиция Циклобензаприна может включать в качестве вспомогательных веществ полифункциональный наполнитель, и лубрикант.

В процессе создания таблеток Циклобензаприна было найдено, что заявляемая композиция характеризуется удовлетворительной стабильностью, которая достигается без применения неорганической соли кальция с фосфорной кислотой или других стабилизаторов. Также было выявлено, что предлагаемое решение приводит к неожиданно высоким результатам по высвобождению действующего вещества из таблеток и их прочности и описанный в настоящем изобретении заявленный диапазон размера частиц дополнительно обеспечивает высокую стабильность готовой лекарственной формы.

Согласно изобретению также обнаружено, что определенные распределения по размерам частиц Циклобензаприна гидрохлорида особенно важны для обеспечения наилучшего уплотнения таблеток. Размер частиц с действующим веществом регулируется путем кристаллизации, сушки и/или размола/просеивания. Размер частиц также можно уменьшить с помощью вальцового уплотнения, размола и просеивания. Получение частиц надлежащего размера хорошо известно и описано в данной области техники. Размеры частиц Циклобензаприна гидрохлорида, оговоренные здесь и в формуле изобретения, относятся к размерам частиц, определенным методом лазерной дифракции (ОФС.1.2.1.0008.15 «Определение распределения частиц по размеру методом лазерной дифракции света»).

Согласно изобретения нижняя граница интервала размера частиц, который имеют 90% частиц Циклобензаприна гидрохлорида (d10) равна 1 мкм или более, или, другими словами, составляет не менее 1 мкм, предпочтительно не менее 2,7 мкм, и наиболее предпочтительно менее 2,7 мкм и не более 15мкм.

В предпочтительном варианте изобретения d90 размера частиц Циклобензаприна гидлохлорида не превышает 150мкм, более предпочтительно 100мкм, и наиболее предпочтительно 65 мкм.

В наиболее предпочтительном варианте изобретения не менее 80% частиц субстанции Циклобензаприна гидрохлорида находятся в интервале от 1 до 65 мкм.

В качестве полифункционального наполнителя может использоваться лактоза, предпочтительно моногидрат лактозы, целлюлоза микрокристаллическая или их комбинация, предпочтительнее комбинация лактозы моногидрата и микрокристаллической целлюлозы в соотношении 2-5 частей лактозы моногидрата к 1 части микрокристаллической целлюлозы. В качестве стабилизирующего вещества более предпочтительно используется комбинация кроскармеллозы натрия и кремния диоксида коллоидного.

В качестве лубриканта предпочтительно используется стеариновая кислота или ее соли, например стеарат магния или стеарат кальция, а также стеарилфумарат натрия, более предпочтительно используется стеарат кальция.

Приготовленная композиция может дополнительно содержать краситель в пленочном покрытии, предпочтительно железа оксид красный.

В предпочтительном варианте изобретения композиция содержит стабилизирующее вещество в количестве 0,1 - 5,0 мас. ч. на 1 мас. ч. действующего вещества. Предпочтительно в качестве стабилизирующего вещества композиция содержит комбинацию кросскармеллозы натрия и кремния диоксида коллоидного, предпочтительно в соотношении от 1 к 3 до 4 к 1.

В другом предпочтительном варианте изобретения композиция содержит Циклобензаприна гидрохлорид, стабилизирующее вещество и наполнитель в следующем соотношении, масс. ч.

Циклобензаприна гидрохлорид - 1

Стабилизирующее вещество - 0,1-3,0

Наполнитель - 5,0-30,0.

Введение в состав композиции стабилизирующего вещества позволило существенно повысить устойчивость композиции без введения в состав соли кальция с фосфорной кислотой. Проведенные исследования показали высокую стабильность заявленного состава. Стабильность препарата изучали в процессе хранения (Таблица 1). Количество примеси указано относительно первоначального содержания Циклобензаприна

Полученные таблетки имеют достаточную прочность, стабильные показатели качества и срок годности не менее 2-х лет. Заявляемая композиция проявляет также высокую скорость высвобождения действующего вещества в среду растворения, которая составляет не менее 85 мас.% через 30 мин, в предпочтительных вариантах - не менее 92 мас.%, и в наиболее предпочтительных вариантах не менее 99 мас.% через 30 мин (ОФС.1.4.2.0014.15, Растворение для твердых дозированных лекарственных форм, аппарат 1 «Вращающаяся корзинка», среда растворения 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты). Указанные высокие показатели качества по высвобождению действующего вещества сохраняются через 2 года хранения состава.

Как следует из полученных результатов наличие в составе стабилизатора успешно предотвращает деструкцию Циклобензаприна гидрохлорида при условии, что исходная субстанция действующего вещества имеет размер частиц в заявленном интервале.

Способ получения разработанной композиции включает увлажнение смеси Циклобензаприна, полифункционального наполнителя и части стабилизирующего вещества, грануляцию, сушку, просеивание/сухую грануляцию, добавление оставшейся части стабилизирующего вещества и лубриканта, и таблетирование готовой смеси.

Новый фармацевтический состав выполняют в виде таблетки для перорального применения, которая предпочтительно покрыта пленочной оболочкой. Наличие последней улучшает внешний вид и органолептические свойства лекарственной формы, защищает её от механических повреждений и воздействия внешней среды. Предпочтительно оболочка включает обычные компоненты оболочки - пленкообразователь и пигмент.

В качестве плёнкообразователя предпочтительно использовать гипромеллозу и гипроллозу, и в качестве пигментов - титана диоксид и железа оксид красный. Предпочтительно оболочка выполняется на основе, например, готовой смеси марки "Opadry".

Заявленное изобретение относится также к применению предлагаемой композиции для изготовления препарата для лечения болезненного патологически повышенного тонуса и спазма поперечно-полосатой мускулатуры. Например при следующих заболеваниях - как дорсопатия, дорсалгия, цервикалгия, люмбалгия, торакалгия, ишиас, остеохондроз позвоночника, поражение межпозвоночных дисков, поражение нервных корешков и сплетений, миозит, травмы, артрозы.

Предпочтительное количество действующего вещества в одной таблетке составляют от 4 мг до 11 мг, наиболее предпочтительно 5 мг, 7,5 мг или 10 мг.

Были проведены фармакокинетические исследования заявляемой композиции на группе из 18 человек. Средняя максимальная концентрация циклобензаприна в плазме крови пациентов (достигаемая на основе экспериментальных данных, полученных непосредственно по кривой соотношения концентрации в плазме крови и времени) после приема новой композиции (10 мг по действующему веществу) составила 38,67 нг/мл и площадь под кривой «концентрация - время» с момента приема до последней определяемой концентрации во временной точке t 72 часа - 2157,5 нг*ч/мл.

Из результатов исследования следует, что средняя максимальная концентрация циклобензаприна в плазме крови, создаваемая новой композицией, почти на 50% выше, чем после введения эквивалентной дозы известной композиции для перорального применения.

Примеры осуществления изобретения представлены в Таблице 2.

Типовой пример (пример 1)

В продуктовую емкость гранулятора с высоким усилием сдвига загружают предварительно просеянные порошки действующего вещества (циклобензаприна гидрохлорида), полифункционального наполнителя (микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и моногидрата лактозы в соотношении 1 к 3), половину количества стабилизирующего вещества и перемешивают массу.

Вносят увлажнитель (вода) для грануляции. Полученный гранулят сушат в сушилке с кипящим слоем и просеивают. К сухому просеянному грануляту добавляют остаток комбинации кремния диоксида коллоидного и кроскармеллозы натрия (1 к 2) и лубрикант (кальция стеарат), перемешивают и готовую массу таблетируют. Получают таблетки-ядра со средней массой 200мг, прочностью на излом не менее 80 N и прочностью на истирание не менее 99,9%. Полученные таблетки-ядра удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Растворение: в среду растворения (вода) переходит через 30 минут 100,0% циклобензаприна гидрохлорида (не менее 75% циклобензаприна гидрохлорида по нормативным документам). Содержание циклобензаприна гидрохлорида в одной таблетке (ВЭЖХ) - 10,0 мг (в пересчете на 100% вещество).

В примере 1 Циклобензаприна гидрохлорид характеризуется следующим распределением частиц субстанции по размерам: нижняя граница интервала размера частиц, который имеют 90% частиц Циклобензаприна гидрохлорида (d10) - 1,8 мкм, d90 - 18,2 мкм.

Полученные ядра покрывают пленочной оболочкой на основе готовой смеси марки “Opadry”. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой характеризуются следующими показателями качества. Содержание примесей: циклобензаприна N-оксида - не обнаружено (не более 0,2% по нормативным документам), любой единичной неидентифицированной примеси - 0,06% (не более 0,5% по нормативным документам), примесей суммарно - 0,06% (не более 2,0% по нормативным документам), через 2 года хранения не более 0,10%. Высвобождение циклобензаприна гидрохлорида, масс. % (ГФ РФ, ОФС.1.4.2.0014.15) - через 30 мин в раствор переходит 99,8% (не менее 75% по нормативным документам); по однородности дозированных единиц и по содержанию действующего вещества соответствуют требованиям Госфармакопеи.

Аналогично выполняют примеры 2-6. Размер частиц субстанции циклобензаприна гидрохлорида характеризуется нижней границей интервала размера частиц, который имеют 90% частиц Циклобензаприна гидрохлорида (d10) - 2,7 мкм и верхний предел (или другими словами d90) - 50 мкм (примеры 2,5, d10 - 1 мкм и d90 - 65 мкм (пример 3), d10 - 1,8 мкм и d90 - 150 мкм (пример 4), d10 - 1,8 мкм и d90 - 100 мкм (пример 6). Размер частиц субстанции Циклобензаприна определяли на приборе MASTERSIZER 2000 фирмы Malvern.

В примере 2 и 5 получают композицию в виде таблеток, содержащую 7,5 мг циклобензаприна гидрохлорида в единичной дозе, в примере 3 - 5 мг циклобензаприна гидрохлорида в единичной дозе, в примерах 4 и 6 - 10 мг,

в качестве стабилизирующего вещества в примере 2 применяют комбинацию кросскармеллозы натрия и диоксида кремния коллоидного в соотношении 1 к 1, в примере 3 в соотношении 4 к 1, в примере 4 в соотношении 1 к 2, в примере 5 в соотношении 2,5 к 1, в примере 6 соотношение такое же, как и в примере 1, в качестве лубриканта в примере 2 используют смесь стеариновой кислоты и стеарата магния (1:1) и в примере 4 стеарилфумарат натрия. Соотношение МКЦ и лактозы составляет 1 к 2 в примере 5, и 1 к 5 в примере 3, в остальных примерах соответствует примеру 1.

Полученные таблетки по примерам 2-6 отвечают всем нормативным требованиям и имеют срок годности не менее 2-х лет. Прочность на излом от 60 до 80 Н, прочность на истирание - не менее 99,9%, высвобождение действующего вещества не менее 92,8% через 30 минут. Все таблетки по однородности дозированных единиц и по содержанию действующего вещества соответствуют требованиям Госфармакопеи.

Пример 7 выполняют аналогично Примеру 1, с тем отличием, что субстанция Циклобензаприна гидрохлорида характеризуется следующим распределением частиц субстанции по размерам: нижняя граница интервала размера частиц, который имеют 90% частиц Циклобензаприна гидрохлорида (d10) - 0,7 мкм, и (d90) - 5 мкм. Содержание примесей через 2 года хранения: циклобензаприна N-оксида - 0,32%, любой единичной неидентифицированной примеси - 0,85%, что превышает нормативные требования.

Пример 8 выполняют аналогично Примеру 1, с тем отличием, что стабилизатор заменяют на равное количество МКЦ и субстанция Циклобензаприна гидрохлорид характеризуется следующим распределением частиц субстанции по размерам: нижняя граница интервала размера частиц, который имеют 90% частиц Циклобензаприна гидрохлорида (d10) - 20 мкм, и (d90) - 160 мкм. Высвобождение циклобензаприна гидрохлорида через 2 года хранения, масс. % (ГФ РФ) - через 30 мин в раствор переходит 83,5%. Содержание примесей через 2 года хранения: циклобензаприна N-оксида - 0,47%, любой единичной неидентифицированной примеси - 0,84%, что превышает нормативные требования.

Заявленное изобретение относится также к применению предлагаемой композиции для лечения болезненного патологически повышенного тонуса и спазма поперечно-полосатой мускулатуры. Например при таких заболеваниях как дорсопатии, дорсалгии, цервикалгии, люмбалгии, торакалгии, ишиасе, остеохондрозе позвоночника, поражении межпозвоночных дисков, поражениях нервных корешков и сплетений, миозите, травмах, артрозах.

Такая возможность была подтверждена многоцентровым терапевтическим исследование эффективности и безопасности предлагаемой композиции в терапии пациентов с патологически повышенным тонусом и спазмом поперечнополосатой мускулатуры.

Неспецифической называют боль, не связанную с распознаваемыми локальными патологическими процессами, такими как инфекционное, опухолевое, воспалительное (например, анкилозирующий спондилит) заболевание.

Наиболее распространены неспецифические боли в спине и шейном отделе позвоночника.

Боль в пояснице встречается часто: хотя бы раз в жизни ее испытывают более 70% людей. В основном страдают лица от 35 до 55 лет, в развитых странах заболеваемость у взрослых составляет 5% в год, распространенность - 15-45%. Факторы риска изучены недостаточно, чаще всего к ним относятся тяжелый физический труд, поднятие тяжестей, длительная работа в положении стоя или сидя, вибрация. Острая боль в пояснице обычно проходит самостоятельно (в 90% случаев в течение 6 недель), но у 2-7% пациентов она становится хронической.

Причины боли в пояснице разнообразны. Системные заболевания, опухоли и местные инфекции - причины достаточно редкие. Примерно в 4% случаев боль в спине может быть вызвана компрессионными переломами позвонков, в 1% - новообразованиями, в 1-3% - компрессией поясничных или крестцовых корешков, связанной с грыжей межпозвонкового диска, в редких случаях - анкилозирующим спондилитом. Однако в подавляющем большинстве случаев (85%) специфических структурных изменений и патологических процессов, которые могли бы быть причиной боли, обнаружить не удается.

Боль в шее также испытывает большое количество взрослого населения в течение жизни (примерно 66-75%). С возрастом частота боли в шейном отделе увеличивается, чаще болью данной локализации страдают женщины. Как и боль в нижней части спины, в большинстве случаев боль в шее не связана с серьезной проблемой и заканчивается полным выздоровлением. Чаще боль в шее носит острый характер, но в 10% наблюдений принимает хроническое течение. Наиболее распространена неспецифическая («механическая», аксиальная) боль в шее. В таком случае боль в шее может быть следствием незначительных деформаций и растяжения связок шеи, плохой осанки. Боль бывает спровоцирована неловким движением, локальным переохлаждением, длительным вынужденным положением головы, перенапряжением шейных мышц и блокированием фасеточных суставов. Другими причинами боли в шее могут быть различные заболевания (спондилез и спондилоартроз, грыжа межпозвоночного диска, ревматоидный артрит, отраженная боль при заболеваниях внутренних органов, опухолевое и метастатическое поражение и др.) и травмы. Неспецифическая боль в шее является, как правило, умеренной и усиливается при движениях и в определенных положениях.

Признана важная роль патологически повышенного тонуса и спазма поперечено-полосатой мускулатуры в патогенезе неспецефической боли при острых заболеваний костно-мышечной системы. Боль вследствие поражения межпозвонковых дисков, фасеточных суставов позвоночника, самих мышц и других причин повышает активность двигательных нейронов спинного мозга, что приводит к мышечному спазму, который в свою очередь играет значительную роль в поддержании боли. Патологически повышенный мышечный тонус имеет различные механизмы усиления боли: непосредственное раздражение болевых рецепторов мышц, ухудшение их кровоснабжения, что приводит к образованию порочного круга, ведущего к усилению мышечного спазма и сопровождающей его боли. Циклобензаприн обладает спазмолитическим эффектом, воздействуя на болевую передачу на уровне спинного мозга, ингибируя обратный захват норадреналина и серотонина, которые накапливаясь, тормозят передачу болевых импульсов. В этих условиях огромное значение имеет быстрое снятие боли, что приводит к существенному улучшению состояния больного, и повышение концентрации действующего вещества - миорелаксанта циклобензаприна позволяет ускорить купирование болевого синдрома.

В ходе исследования терапевтической эффективности и безопасности новой композиции проводилась оценка

врачом-исследователем эффективности терапии по 5-балльной шкале оценки;

выраженности клинических симптомов заболевания (мышечного спазма, болезненности, ограничений в движении и повседневной активности) врачом-исследователем;

Оценка болевого синдрома по опроснику Освестри

Безопасность предлагаемой композиции оценивалась по следующим критериям:

Общее количество нежелательных явлений (НЯ), стратифицированных по тяжести и частоте.

Частота НЯ, связанных с применением исследуемого препарата/плацебо.

Частота серьезных нежелательных явлений (СНЯ), связанных с применением исследуемого препарата/плацебо.

Частота пациентов, у которых зарегистрировано как минимум одно НЯ.

Частота пациентов, досрочно прекративших терапию исследуемым препаратом/плацебо, по причине НЯ.

Частота пациентов с «отличной», «хорошей», «удовлетворительной», «плохой» переносимостью* исследуемого препарата/плацебо.

*Переносимость оценивалась на основании частоты НЯ, связанных с применением исследуемого препарата/плацебо:

«отличная» - отсутствие НЯ;

«хорошая» - наличие легкого(-их) НЯ, не требующего(-их) медицинского вмешательства;

«удовлетворительная» - наличие умеренного(-ых) НЯ, требующего(-их) медикаментозной коррекции состояния;

«плохая» - наличие НЯ, требующего(-их) отмены препарата.

Композицию вводили перорально, результаты исследования показали высокую эффективность и безопасность заявленной композиции. Не было обнаружено отрицательной динамики по результатам оценки жизненно важных функций, клинического и биохимического анализа крови и общего анализа мочи.

Результаты исследования острой токсичности позволяют отнести новый фармацевтический состав к 4-ой степени токсичности - группа малотоксичных лекарственных препаратов по классификации Hodge и Sterner.