Результат интеллектуальной деятельности: Способ эндоскопического гемостаза кровоточащей гастродуоденальной язвы

Изобретение относится к медицине, в частности к неотложной хирургии, и касается возможности эндоскопического гемостаза кровоточащей гастродуоденальной язвы.

Проблема лечения желудочно-кишечных кровотечений является актуальной проблемой современной клинической практики. Более половины случаев гастродуоденального кровотечения приходятся на кровоточащие язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) [Качмазова А.В., Гиоева З.А. Клинико-эндоскопическая оценка желудочно-кишечных кровотечений язвенной этиологии // Norwegian Journal of the International Science. – 2020. - № 39(2). – С. 41-43].

Общепризнанным ведущим методом лечения осложненных кровотечением гастродуоденальных язв является эндоскопический гемостаз в комплексе с гемостатической, противоязвенной и антихеликобактерной терапиями. Применение методов эндоскопической остановки гастродуоденального кровотечения позволяет добиться окончательной остановки язвенного кровотечения у 79-97% больных. Однако, частота рецидивов геморрагии даже после успешной остановки кровотечения достигает 10-46% больных [Cherednikov E.F, Barannikov., S.V., Zhdanov A.I et al. Combined use of biologically active hemostatic and granulated sorbent in endoscopic cytoprotective hemostasis in patients with bleeding gastroduodenal ulcers // International journal of biomedicine.-2020.-Vol.10, N2.-P 129-132].

Все методы эндоскопического гемостаза, в зависимости от вида воздействия на источник кровотечения, подразделяют на: инъекционные, термические, механические, аппликационные и др. [Гарелик П.В., Арещенко К.В., Дубовщик О.И., Мармыш Г.Г., Червакова О.В., Шевчук Д.А. Гастродуоденальные кровотечения: результаты эндоскопического гемостаза в условиях городского специализированного Центра // В сборнике: актуальные проблемы медицины, материалы ежегодной итоговой научно-практической конференции. – Гродно, 2019. – С.142-145]. Методы термического эндогемостаза: моно-, би- и мультиполярная электрокоагуляция, аргоно-плазменная коагуляция, термокоутеризация, лазерная фотокоагуляция и др. оказывают повреждающее воздействие на источник геморрагии, что может приводить к возникновению кровотечения, а также к перфорации стенки органа. При использование инъекционных методов быстро происходит рассасывание инфильтрата, что приводит к возобновлению геморрагии. Методики клипирования сосудов в язве имеют значительные технические ограничения при гемостазе из хронических каллезных язв, кроме того, на 3-4 сутки после эндогемостаза клипса может отторгаться, что приводит к профузным рецидивным кровотечениям [Лебедев Н.В., Климов А.Е., Мороз В.А. Гастродуоденальные кровотечения.– М.: Издательство БИНОМ, 2015.–232 с.].

Известен способ эндоскопического гемостаза при желудочно-дуоденальных кровотечениях путем обкалывания источника геморрагии жидкостью для остановки капиллярного кровотечения «Гемостаб» с последующим проведением аргоноплазменной коагуляции [Патент РФ № 249800]. Недостатком данного способа является дороговизна аппаратуры, необходимая для проведения лечебной эндоскопии.

Известен способ остановки язвенного кровотечения путем нанесения на источник геморрагии порошкообразных гемостатических систем Hemospray, EndoClot. Однако данные препараты являются крайне дорогостоящими, что ограничивает возможности их клинического использования [Vitali F., Naegel A., Atreya R., Zopf S., Neufert C., Siebler J., Neurath M.F., Rath T. Comparison of Hemospray® and Endoclot™ for the treatment of gastrointestinal bleeding. World J Gastroenterol.– 2019.–№ 25(13).–P. 1592-1602].

Наиболее близким к разработанному способу является способ лечения гастродуоденальных кровотечений эндоскопическими инсуффляциями гелевина [Чередников Е.Ф. Комплексное лечение гастродуоденальных язв с применением гелевых сорбентов (клинико-экспериментальное исследование): дис.... д-ра мед. наук. – 1998. – 210 с]. Недостатки прототипа: гелевин не обладает выраженными гемостатическими свойствами, при его использовании в виде монотерапии эндоскопический гемостаз непродолжителен, при этом возможны рецидивы геморрагии; гелевин не обладает дополнительными биологическими свойствами, что не дает возможности воздействовать на этиопатогенетические факторы развития кровоточащих гастродуоденальных язв. Указанный способ лечения является близким к предлагаемому, поэтому может рассматриваться как прототип.

Известны гемостатические средства, обладающие многокомпонентным действием. Одним из эффективных гемостатических средств, используемых в клинической практике, является порошкообразный гемостатик альгистаб. Альгистаб используется как местный гемостатик при удалении зубов, а также снятии зубных отложений, кюретаже пародонтальных карманов, удалении экзостозов альвеолярных отростков, гингивэктомии, микротравм десны после снятия зубных слепков [Инструкция по применению «Материал стоматологический гемостатический антисептический «Альгистаб» по ТУ 9391-048-49908538-2010 РУ № ФСР 2010/08831 от 10.09.2010». Найдено 05.02.2021 в Интернет по адресу: http://omegadent.ru/catalog/gemostatiki]. При контакте с кровью альгистаб образует густой гель, оказывающий давление на капилляры, удерживая сгустки крови. Йодоформ и метилпарагидроксибензоат, входящие в состав препарата, придают ему антисептические свойства и увеличивают его срок годности. Таким образом, материал стоматологический гемостатический антисептический альгистаб обладает следующими свойствами: гемостатической активностью, выраженными адгезивными свойствами, гидрофильностью, способностью превращаться в густой гидрогель при нанесении на кровоточащую поверхность, антисептическими свойствами, порошкообразной формой выпуска, что определяет возможность его использования в новом направлении – для эндоскопического гемостаза кровоточащей гастродуоденальной язвы.

Приступая к собственным исследованиям, мы не обнаружили работ, касающихся применения альгистаба для эндоскопической остановки гастродуоденального кровотечения язвенной этиологии.

Предлагается использовать порошкообразное гемостатическое средство альгистаб в новом направлении – для остановки кровотечения из гастродуоденальной язвы.

Технический результат, на достижение которого направлено данное изобретение, заключается в улучшении качества лечения больных с кровоточащими гастродуоденальными язвами путем повышения надёжности эндогемостаза, снижения частоты рецидивов кровотечения, улучшения сроков и качества заживления гастродуоденальных язв.

Для достижения технического результата был проведен эксперимент in vivo по изучению возможности применения порошкообразного гемостатического средства альгистаб в эндоскопическом лечении моделированных кровоточащих дефектов желудка.

Эксперимент in vivo выполнен на 10 лабораторных животных (собаки) массой от 7 до 10,5 кг. За основу исследования взята ранее описанная модель экспериментального кровоточащего дефекта желудка [Чередников Е.Ф., Грязнов В.Н., Баев В.Е., Гапоненков Д.Г. Моделирование кровоточащей язвы желудка // Проблемы судебной медицины и клинической практики. - Воронеж. - 1994. - С. 17-18].

Модель кровоточащего дефекта желудка воспроизводилась следующим образом: животным под внутривенным наркозом (золетил 100 - 7,5 мг/кг) во время выполнения эзофагогастроскопии производили инъекцию 96% этилового спирта в количестве 3,0 мл в подслизистый слой антрального отдела желудка животного. После этого внутривенно вводился винкристин (0,01 мг/кг массы животного). На 3-4 день после инъекции этилового спирта у животных наблюдалось развитие типичного дефекта слизисто-подслизистого слоя желудка 1,0 см в диаметре, округлой формы, края отечные, инфильтрированные, дно закрыто фибрином и некротическими тканями. Кровотечение из области дефекта воспроизводилось путем механической травматизация биопсийными щипцами дна дефекта. С целью усиления кровотечения внутривенно вводился раствор гепарина (100 ЕД/кг массы животного).

В опытных кровоточащих дефектах желудка остановку кровотечения производили путем пневмоинсуффляций порошкообразного альгистаба в количестве 0,7 г с расстояния 1,0-1,5 см от поверхности моделированного кровоточащего дефекта желудка. Контрольные дефекты желудка лечению не подвергались и служили для оценки времени спонтанной остановки кровотечения и сроков заживления. Через два часа после проведения эзофагогастроскопии животным давалось питье и сухой корм. Каждому животному осуществляли динамическую эндоскопию с интервалом в 2 дня для визуальной оценки процессов заживления опытных и контрольных дефектов. Оценку результатов эксперимента производили по показателям: время гемостаза, наличие повторных кровотечений, сроки и качество заживления моделированных дефектов желудка. Результаты экспериментального исследования представлены в таблице.

Проведенные экспериментальные исследования по изучению гемостатического действия порошкообразного альгистаба при геморрагиях из моделированных кровоточащих дефектов желудка у собак показали, что после пневмоинсуффляции порошкообразного альгистаба время достижения гемостаза в опытных дефектах составило 6,0 (4,0;8,0) сек при p<0,01. Было отмечено, что сразу после пневмоинсуфляции альгистаб плотно фиксировался в области кровоточащего дефекта, превращаясь в мягкоэластичный гидрогель. Для оценки надежности фиксации альгистаба к поверхности дефекта желудка проводилась проба путем попытки его удаления струей физиологического раствора, вводимого через эндоскопический катетер. Как показала проба, альгистаб удерживался в виде гидрогеля на поверхности дефекта и его частичного или полного удаления с дефекта не наблюдалось. Данное обстоятельство позволило установить новое свойство препарата альгистаб – прочная фиксация к слизистой оболочке желудка.

Таблица - Эффективность применения порошкообразного гемостатического средства альгистаб в эндоскопическом лечении экспериментальных кровоточащих дефектов желудка

При динамическом эндоскопическом мониторинге было отмечено, что в опытных дефектах каких-либо осложнений или повторных кровотечений не наблюдалось, т.е. в них гемостаз был надежным и окончательным.

Остановка кровотечения в контроле составила 26,0 (25,5;32,5) сек (p<0,01). При этом в контрольных дефектах было отмечено 3 эпизода возобновления геморрагии в виде появления сгустков или гематина на дне дефекта. Эпизоды возобновления кровотечения в контроле прекращались самостоятельно и не потребовали дополнительного вмешательства.

Проведение динамических эзофагогастроскопий лабораторным животным позволило установить, что альгистаб удерживался на поверхности дефектов до 5-6 дней, создавая оптимальные условия для репаративной регенерации в опытных дефектах желудка. Как видно из данных таблицы, в опытных дефектах воспалительные явления были менее выражены по сравнению с контролем и стихали на 3,2 (3,4;4,2) сутки (p<0,01), очищение дефектов от фибрина и гематина происходило уже на 2,8 (2,5;4,0) сутки (p<0,01). Начало появления грануляций отмечалось на 3,0 (3,0;4,0) сутки (p<0,01), а краевая эпителизация наблюдалась на 4,0 (3,2;5,0) сутки (p<0,01). Опытные дефекты заживали на 8,2 (8,2;8,5) сутки (p<0,01) в 80,0% с формированием нежного рубца. Проведенные исследования позволили установить новое свойство препарата альгистаб – способность сокращать сроки и улучшать качество заживления кровоточащих гастродуоденальных язв.

В контрольных дефектах воспалительные явления стихали на 9,0 (9,0;10,0) сутки (p<0,01), язвы полностью очищались от фибрина и гематина на 6,2 (5,8;6,4) сутки (p<0,01), появление грануляций происходило на 6,0 (6,2;7,0) сутки (p<0,01). Контрольные дефекты желудка полностью заживали у собак на 14,0 (12,0;16,0) сутки (p<0,01), причем заживление контрольных язв в 90,0% происходило с формированием рубца, грубо деформирующего стенку желудка.

Технический результат достигается тем, что при проведении лечебного эндоскопического гемостаза путем пневмоинсуффляции порошкообразных гемостатических средств на кровоточащую гастродуоденальную язву, новым является то, что в качестве гемостатика используют препарат альгистаб, который наносят с помощью эндоскопического инсуффлятора на кровоточащий язвенный дефект в количестве, определяемом с помощью эмпирически установленной формулы: m=(0.7хD), где: m – количество препарата альгистаб (г), D – диаметр язвенного дефекта (см), с расстояния 1,0-1,5 см от поверхности источника геморрагии. Применение разработанного способа позволяет получить новый, неизвестный из уровней техники эффект: повышение надёжности эндогемостаза, снижение частоты рецидивов кровотечения, цитопротективный эффект, фиксацию препарата на поверхности язв до 5-6 дней, улучшение сроков и качества заживления гастродуоденальных язв.

В клинические исследования были включены 45 больных с гастродуоденальными кровотечениями язвенной этиологии, проходивших лечение на базе Воронежского городского специализированного Центра по лечению больных с желудочно-кишечными кровотечениями на клинической базе ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России при БУЗ ВО «ВГКБСМП № 1».

Эффективность лечения пациентов оценивали по клиническим, эндоскопическим и лабораторным показателям: критериям надёжности гемостаза (отсутствие признаков возобновления геморрагии после проведения эндоскопического гемостаза по разработанной методике), частоте рецидивов геморрагий, предотвращению экстренных операций и показателям летальности.

Все больные в зависимости от комплекса лечебных мероприятий были разделены на две равнозначные группы: основную (n=23 чел) и группу сравнения (n=22 чел).

В зависимости от характера источника кровотечения больные распределились следующим образом:

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненная кровотечением – 27 (60,0%) чел (из них 14 больных основной группы, 13- группы сравнения).

Острая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненная кровотечением – 18 (40,0%) чел (из них 9 больных основной группы, 9- группы сравнения).

Для оценки типа язвенного кровотечения использовалась классификация J. Forrest (1974) [Forrest JA, Finlayson ND, Shearman DJ. Endoscopy in gastrointestinal bleeding. Lancet. 1974;2(7877):394-397], согласно которой больные распределились следующим образом: FIA, FIB-3(6,67%) чел (из них 2 – больных основной группы, 1 – группы сравнения), FIIA, FIIB – 31 (68,8%) чел (из них - 16 больных основной группы, 15 – группы сравнения), FIIC – 11 (24,53%) чел (из них - 5 больных основной группы, 6 – группы сравнения).

В основной группе больных согласно разработанной технологии лечения на фоне общей гемостатической, противоязвенной, симптоматической терапий проводилось эндоскопическое лечение путём пневмоинсуффляций порошкообразного гемостатика альгистаб по разработанной методике.

В группе сравнения проводились традиционные методы эндоскопического гемостаза в сочетании с общепринятой медикаментозной терапией, но без использования пневмоинсуффляций гемостатических средств на источник геморрагии. В остальном лечение больных основной группы и группы сравнения не отличалось.

При оценке результатов лечения больных основной группы следует отметить, что у пациентов, получающих лечение согласно разработанной технологии, значительно раньше наступала клиническая и эндоскопическая ремиссия заболевания. Как показали наши исследования, сразу после пневмоинсуффляции гемостатика на источник геморрагии альгистаб набухал, проявлял свои кровоостанавливающие свойства, превращался в мощный слой гидрогеля, плотно фиксировался на поверхности язвенного дефекта и не смывался струей физиологического раствора. При этом сформировавшийся слой мягкоэластичного гидрогеля защищал язвенный дефект, тромбированный сосуд, зону коагуляционный некроза от агрессивного действия желудочного сока и дуоденального содержимого. При динамической эндоскопии установлено, что слой гидрогеля, благодаря выраженным адгезивным свойствам альгистаба, лежал на дефектах в течение 5-6 дней, оказывая местное гемостатическое и цитопротективное действие, предотвращая риски возобновление кровотечения и создавая оптимальные условия для заживления гастродуоденальных язв.

При итоговой оценке эффективности лечения пациентов с кровоточащими гастродуоденальными язвами отмечено, что в основной группе окончательный гемостаз был достигнут у всех 23 больных. Признаков возобновления кровотечений и неотложных операций в этой группе отмечено не было. В группе сравнения окончательный гемостаз был отмечен у 19 из 22 (86,4%) больных. Кровотечение возобновилось у 3 (13,6%) пациентов. Экстренная операция понадобилась 1 из 22 (4,54%) больных.

Таким образом, разработан способ, включающий использование порошкообразного гемостатического средства альгистаб в новом направлении, – для эндоскопического гемостаза кровоточащей гастродуоденальной язвы. При этом следует отметить, что важным компонентом способа является методика достижения технического результата: выбор гемостатического средства, доза препарата, способ нанесения на источник геморрагии, расстояние до язвенного дефекта. Использование альгистаба для эндоскопического гемостаза кровоточащей гастродуоденальной язвы способствует усилению гемостатического эффекта и сокращает сроки заживления язвенных дефектов желудка и двенадцатиперстной кишки.

Для иллюстрации вышеизложенного приводим клинические примеры пациентов, находившихся на лечении в Воронежском городском специализированном Центре по лечению больных с желудочно-кишечными кровотечениями (БУЗ ВО «ВГКБСМП № 1») и получавших эндоскопическое лечения по разработанной методике.

Клинический пример № 1. Больной С., 45 лет, поступил 02 февраля в порядке скорой помощи с жалобами на рвоту вида «кофейной гущи», черный стул, общую слабость. Страдает язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ДПК) около десяти лет. Свое заболевание связывает с приемом НПВП в течение последних четырех дней.

При поступлении: состояние больного средней тяжести. Отмечается бледность кожных покровов. PS – 92 уд./мин, АД – 105/65 мм. рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Ректально: кал на перчатке черного цвета. Клинический анализ крови от 02 февраля: гемоглобин – 45 г/л, эритроциты – 1,6х10 ¹²/л, лейкоциты – 8,8х10⁹/л., глюкоза –6,7 ммоль/л, общий белок – 46 г/л, мочевина –14,7 ммоль/л, креатинин – 0,079 ммоль/л, АЧТВ – 23 сек, фибриноген – 4,4 г/л, протромбиновый индекс – 100%, тромбиновое время – 14 сек.

На экстренной ЭФГДС от 02 февраля: Пищевод не изменен. Розетка кардии смыкается. Желудок содержит небольшое количество мутной жидкости. Складки невысокие, продольно извитые. Слизистая нерезко утолщена, неярко гиперемирована. Привратник округлый, сомкнут. На переднее-верхней стенке луковицы ДПК фиксирован красный плотный сгусток крови. Размеры дефекта под ним оценить трудно. С профилактической целью на сгусток инсуффлирован препарат альгистаб в количестве 1,0 г.

Заключение: Хронический гастрит. Остановившееся кровотечение из луковицы ДПК, вероятнее всего из язвы. Эндоскопическое лечение и профилактика кровотечения альгистабом.

В ПИТ(е) общехирургического отделения № 1 больному проводилась общая гемостатическая, противоязвенная и симптоматическая терапии.

03 февраля состояние больного удовлетворительное. Жалобы на общую слабость. Гемодинамика стабильная, стул был после клизмы. Клинический анализ крови: гемоглобин – 68 г/л, эритроциты – 2,7х10¹²/л, лейкоциты – 4,0х10⁹/л.

На ЭФГДС № 2772 от 05 февраля: в луковице ДПК по передней стенке язва размером 1,3х0,8х0,1 см, в дне фибрин и гематин. На область язвенного дефекта произведена пневмоинсуффляция препарата альгистаб 0,9 г по предложенной методике. Заключение: Язва ЛДПК. Данных за рецидив кровотечения нет. Эндоскопическое лечение альгистабом.

ЭФГДС от 08 февраля (через 3 дня после нанесения препарата альгистаб): пищевод проходим, желудок с явлениями хронического гастрита в стадии нерезко выраженного обострения. Язва луковицы ДПК около 1,2х0,5 см, неглубокая, отмечается краевая эпителизация, закрыта фибрином и мягкоэластичным гидрогелем. Экспресс тест HP – отр. Заключение: Динамика положительная.

09 февраля состояние больного удовлетворительное. Жалоб не предъявляет. Живот мягкий, безболезненный. Стул и мочеиспускание не нарушены. В лабораторных анализах: гемоглобин – 72 г/л, эритроциты – 2,26х10¹²/л, лейкоциты – 4,4х10⁹/л, глюкоза – 4,5 ммоль/л, общий белок – 58 г/л, мочевина –5,0 ммоль/л, АЧТВ – 21 сек, фибриноген – 2,9 г/л, протромбиновый индекс – 88%, тромбиновое время – 15 сек.

По настоянию больной 09.01.2019 г. выписан в удовлетворительном состоянии на амбулаторное лечение с рекомендациями. Проведено 7 койко/дней в стационаре.

Клинический пример № 2. Больной Ш., поступил 25 февраля в порядке срочной помощи с жалобами на рвоту «кофейной гущей» и черный стул. Язвенного анамнеза не отмечает. Свое заболевания связывает со стрессом.

При поступлении: состояние больного средней тяжести. Кожа и видимые слизистые бледно-розовые. PS – 90 уд./мин, АД – 110/70 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Ректально – на перчатке кал черного цвета. В лабораторных анализах: гемоглобин – 93 г/л, эритроциты – 3,13х10 ¹²/л, лейкоциты – 12,6х10⁹/л., АЧТВ – 29 сек, фибриноген – 1,8 г/л, протромбиновый индекс – 86%, тромбиновое время – 18 сек, гематокрит – 32%.

Данные ЭФГДС от 25 февраля: Желудок содержит умеренное количество гематина. Луковица ДПК умеренно рубцово деформирована, слизистая ее гиперемирована, отечна. Осмотр крайне затруднен из-за постоянного срыгивания. Просвет полноценно расправить невозможно. По верхней стенке луковицы ДПК на выходе расположен фиксированный алый сгусток размерами около 0,7 см в диаметре, из-под которого отмечается подтекание алой крови. С техническими трудностями произведен инъекционный гемостаз: введено 70,0 мл физиологического раствора и 2,0 мл адреналина, подтекание крови прекратилось. Произведена аргоноплазменная коагуляция (АПК) дна язвы, после чего на область дефекта произведена пневмоинсуффляция препарата альгистаб 0,49 г по разработанной методике. Заключение: Язва луковицы ДПК с признаками продолжающегося кровотечения. Комбинированный эндоскопический гемостаз.

В ПИТ(е) ОХО-1 больному проводилась общая гемостатическая, инфузионно-трансфузионная и противоязвенная (нексиум, альмагель) терапии.

26 февраля состояние больного средней тяжести, без ухудшения. Рвоты и стула не было, мочеиспускание не нарушено. Гемодинамика стабильная. Клинический анализ крови: гемоглобин – 77 г/л, эритроциты – 2,92х10¹²/л, лейкоциты – 5,4х10⁹/л. На ЭФГДС №561 от 26.02.2019: Желудок содержит умеренное количество мутноватой жидкости и пенистой слизи с желчью, крови и гематина нет. Язва луковицы ДПК около 1,0х0,6 см в диаметре, глубиной до 0,2-0,25 см, в дне мягкоэластичный гидрогель, фибрин и гематин. На язвенный дефект произведена пневмоинсуффляция препарата альгистаб 0,6 г по разработанной методике. Заключение: Данных за рецидив кровотечения нет. Эндоскопическое лечение альгистабом. Профилактика рецидива кровотечения.

28 февраля состояние больного удовлетворительное. Жалоб не предъявляет, тошноты и рвоты нет. Стул был после клизмы, мочеиспускание не нарушено. Анализ крови: гемоглобин – 80 г/л, эритроциты – 2,8х10¹²/л, лейкоциты – 5,9х10⁹/л.

При ЭФГДС через 6 дней после инсуффляции альгистаб: В желудке крови и гематина нет. Язва луковицы ДПК 0,6х0,4х0,1 см, частично прикрыта гидрогелем (30% площади) и фибрином с элементами эпителизации с краев и ото дна. Дополнительно на область дефекта инсуффлирован препарат альгистаб 0,42 г по предложенной методике. Экспресс хелпил тест «–» отр.

04 марта больной в удовлетворительном состоянии выписан на амбулаторное лечение по месту жительства. Больной в стационаре провел 7 койко/дней.

Исследование выполнено при финансовой поддержке Совета по грантам Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых (МК-1069.2020.7 «Этиологические, патофизиологические и терапевтические коррелянты гастродуоденальных кровотечений: тактика снижения осложнений и летальности у пациентов с неотложной патологией»).