Результат интеллектуальной деятельности: Способ изготовления и повышения производительности медицинского генератора стронций-82/рубидий-82

Настоящее изобретение относится к изделиям для ядерной медицины, а именно к радиоизотопным генераторам сорбционного типа, принцип работы которых основан на вымывании короткоживущего «дочернего» радионуклида, образующего в результате радиоактивного распада относительно долгоживущего «материнского» радионуклида.

Из существующего уровня техники известны различные изотопные генераторы медицинского назначения и способы их приготовления [Radionuclide Generators/New Systems for Nuclear Medicine Applications. Knapp, F. et al. ASC Symposium Series; American Chemical Society: Washington, DC, 1984].

Генератор стронций-82/рубидий-82 предназначен для многократного получения стерильного и апирогенного радиофармпрепарата (РФП) с радионуклидом ⁸²Rb. Он включает в себя генераторную колонку с сорбентом на основе гидратированного оксида олова (IV), на который нанесен радиоактивный изотоп ⁸²Sr (период полураспада 25,55 дн.) с активностью от 1800 до 5920 МБк [В.М. Чудаков и др. Исследование характеристик генератора ⁸²Rb для позитронно-эмиссионной томографии. Радиохимия, т. 56, с. 455-461, 2014], распадающийся в ⁸²Rb (период полураспада 76 с). Генераторная колонка в металлическом корпусе заключена в контейнер из вольфрама или свинца, защищающий от ионизирующего излучения. РФП, получаемый из генератора и вводимый в пациента, обычно имеет активность рубидия-82 от 700 до 2500 МБк [В.М. Чудаков и др. Исследование характеристик генератора ⁸²Rb для позитронно-эмиссионной томографии. Радиохимия, т.56, с. 455-461, 2014], и может содержать примесь стронция-82 не более 0,01 кБк на 1 МБк рубидия-82, а также сопутствующего радиоактивного стронция-85 не более 0,1 кБк на 1 МБк рубидия-82 [CARDIOGEN-82 ® Rb 82 Generator. Expiration Data. Manufactured for Bracco Diagnostics Inc., Monroe Twp., NJ 08831 by GE Healthcare, Medi-Physics, Inc., South Plainfield, NJ 07080, 46-8200D, NDC: 0270-0091-01, 2014], [CardioGen-82: Package Insert and Label Information, https://druginserts.com/lib/rx/meds/cardiogen-82-l/].

Производительность генератора определяется объемом раствора РФП, который можно получить из генератора до появления недопустимых примесей изотопов стронция («проскок стронция»). Появление проскока стронция (Strontium Breakthrough) в ходе эксплуатации генератора определяется как достижение предельного максимального значения соотношения 0,01 кБк⁸²Sr/ 1 МБк ⁸²Rb или 0,1 кБк ⁸⁵Sr/l МБк ⁸²Rb для любой порции РФП. Соответствующий этому значению общий объем полученного элюата определяется как предел эксплуатации (Expiration Limit) и составляет от 17 л [CardioGen-82: Package Insert and Label Information. https://druginserts.com/lib/rx/meds/cardiogen-82-l/] до 30 л [В.M. Чудаков и др. Исследование характеристик генератора ⁸²Rb для позитронно-эмиссионной томографии. Радиохимия, т. 56, с. 455-461, 2014], [НА. Костеников и др. ⁸²Sr/ ⁸²Rb-генератор и перспективы его применения в нейроонкологии. Лучевая терапия и диагностика. №3(8), 2017, с. 5-13], [RUBY-FILL® (Rubidium Rb-82 Generators) and Elution System. https://dragsimage.com/products/USA/ruby-fill-(rubidium-rb-82-eenerator)-and-elution-system].

Получаемый РФП используют при проведении диагностических процедур методом позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) в качестве источника меченых атомов ⁸²Rb при изучении перфузии миокарда (кардиология, кровоток), а также определения целостности гематоэнцефалического барьера (нейроонкология) и визуализации новообразований в головном мозге и других органах тела человека. Общий объем элюата, полученный к этому моменту является одной из важнейших характеристик генератора стронций-82/рубидий-82 и связан с ионной емкостью используемого при его изготовлении сорбента: чем больше ионная емкость сорбента из генератора, тем больше общий объем элюата (РФП), отвечающий необходимым характеристикам.

Недостатком известных способов приготовления генератора является то, что генераторы подготавливаются и заряжаются стронцием-82 с использованием растворов, где концентрация ионов двухвалентных металлов допускается довольно высокой. Несмотря на то что в реальности удельная активность по ⁸²Sr в используемых растворах может быть выше минимально требуемой (925 МБк/мг) и доходит до сотни ГБк/мг (нескольких тысяч мКи/мг), содержание кальция в них строго не регламентируется. В результате объем элюата до предельного значения проскока стронция в генераторах не является стабильным и меняется в широких пределах.

Известно, что максимальный объем кондиционного раствора РФП с рубидием-82, который получают с помощью генератора, не является стабильной характеристикой даже для генераторов с одинаковыми колонками, что являлось ранее не вполне ясным [M.R. Cackettc, T.J. Ruth, J.S. Vincent. 1993. ⁸²Sr production from metallic Rb targets and development of ⁸²Rb generator system. Appl. Radiat. Isot. 44: 917-922]. Из-за нестабильности величины максимального объема РФП до «проскока стронция» может происходить нежелательное попадание катионов стронция-82 и сопутствующего стронция-85 в организм пациента при медицинском обследовании. Для предотвращения попадания недопустимого количества радиоактивного стронция в организм пациента установлено вышеупомянутое ограничение по подержанию стронция в элюате - эксплуатационный предел (Expiration Limit), при котором прекращается использование генератора. Для генераторов, производимых в компании Вrассо, кроме того, установлено дополнительное ограничение: даже если указанные выше параметры, не превышены, но с помощью генератора уже получено 17 л кондиционного элюата или генератор эксплуатировался 42 дня, использование генератора также прекращается. Кроме того, контроль качества элюата из генератора усиливается либо после достижения предела предупреждения (Alert Limit), который наступает при достижении содержания в РФП радионуклидов стронций-82 и стронций-85 значений 0,002 кБк ⁸²Sr/1 МБк ⁸²Rb и 0,02 кБк ⁸⁵Sr/1 МБк ⁸²Rb соответственно, либо при получении 14 л кондиционного элюата [CardioGen-82: Package Insert and Label Information, https://druginserts.com/lib/rx/meds/cardiogen-82-l/].

В соответствии с требованиями раствор ⁸²SrCl₂, из которого изготавливают генератор, должен иметь объемную активность ≥1850 МБк/мл (≥50 мКи/мл) и удельную активность ≥925 МБк/мг (≥25 мКи/мг) [Strontium-82 Radiochemical Strontium Chloride Solution. Sr-82 Fact Sheet. MDS Nordion. Canada. NM01 10. Can. Rev. 05/04] и [Strontium-82 product information. Product Catalog. Isotope Program. U.S. Department of Energy. National Isotope, Development Center. ORNL, 1996-2013]). При минимальных значениях этих характеристик 1850 МБк/мл и 925 МБк/мг (50 мКи/мл и 25 мКи/мг) концентрация катионов стронция в растворе составляет 2 мг/мл или около 23 мкмоль/мл, а содержание стронция в генераторной колонке с массой сухого сорбента 3,8 г с активностью по стронцию-82 3,7 ГБк (100 мКи) составляет ~12 мкмоль/г. Часто растворы имеют гораздо более высокую удельную активность. Однако более высокая удельная активность не является жестким требованием, что приводит к неожиданному непреднамеренному попаданию в организм пациента недопустимого проскока стронция-82 и стронция-85 или неожиданному прекращению эксплуатации генератора.

В результате объем кондиционного раствора, который можно получить из таких генераторов ограничивается 10-17 л РФП.

Наиболее близким техническим решением также является способ приготовления генератора стронций-82/рубидий-82 [Жуйков Б.Л., Чудаков В.М., Коханюк В.М. Генератор рубидия-82 и способ его приготовления. Патент РФ 2546731, приор. 23.12.2013].

Недостатком данного технического решения является то, что строго не регулируются пределы концентрации содержания стабильных ионов стронция и кальция во всех растворах, используемых для приготовления генератора, в результате чего объем получаемого раствора (РФП) до проскока радиоактивного стронция не является стабильным, что приводит к проскоку стронция-82 и нежелательным инцидентам [NRC Information Notice 2019011: Strontium/Rubidium-82 generator elution Events and Issues. US Nuclear Regulatory Commission Office of Nuclear Material Safety and Safeguards, Washington, DC 20555, Dec. 23, 2019 https://www.nrc.gov/docs/ML1928/ML19281A220.pdf].

Техническим результатом предлагаемого изобретения является увеличение объема, получаемого РФП, что повышает производительность генератора, а также снижение риска проскока стронция в большем объеме по сравнению с известными образцами (прототипом), что уменьшает риск попадания радиоактивного стронция в организм пациента.

Технический результат достигается тем, что в процессе изготовления генератора используют растворы с низким и контролируемым содержанием стабильных примесей стронция и кальция.

Качество генератора стронций-82/рубидий-82 зависит, в частности, от содержания ряда примесей в растворе ⁸²SrCl₂, так как центры сорбции на сорбенте могут насыщаться ионами стронция и кальция. Согласно данным о составе примесей в растворе хлорида стронция-82, основными неактивными примесями, которые могут конкурировать с абсорбцией ⁸²Sr²⁺ и ⁸⁵Sr⁺², являются двухзарядные катионы щелочноземельных металлов. Причем количество Са²⁺составляет не менее 70-75% от всех двухвалентных катионов, а суммарное количество Са²⁺ и Sr²⁺ обычно не менее 90-95%. Кроме Са²⁺ и Sr²⁺, в растворе хлорида стронция-82 могут присутствовать также другие катионы двухвалентных металлов (в основном, Mg²⁺ и Ва²⁺), которые также могут влиять на качество изготавливаемой генераторной колонки. Однако их содержание в исходных растворах значительно меньше, чем кальция и стронция соответственно, и поэтому они не должны оказывать столь существенного влияния на качество генераторной колонки и величину общего объема РФП, получаемого из генератора.

Объем элюата из генератора стронций-82/рубидий-82 до проскока изотопов стронция ⁸²Sr²⁺ и ⁸⁵Sr⁺² в значительной мере зависит от ионной емкости сорбента. Ионная емкость сорбента определяется количеством в нем центров сорбции ионов металлов, которая, в свою очередь, пропорциональна массе сорбента в генераторной колонке. Эта характеристика также зависит от способа приготовления основы сорбента. Она снижается из-за сорбции примесных конкурирующих стабильных ионов металлов, особенно Са²⁺ и Sr²⁺, которые поступают на сорбент в процессе его приготовления, при зарядке генератора радиоактивным стронцием, а также при элюировании рубидия-82 в растворе в процессе эксплуатации генератора. При эксплуатации генератора общий объем элюата (РФП) будет тем выше, чем меньше содержание катионов кальция и других щелочноземельных металлов в элюенте (концентрация катионов кальция может доходить до 20 мг/л в некоторых случаях).

Целью изобретения является способ приготовления генератора стронций-82/рубидий-82, который, в отличие от известных, обеспечивает получение максимального объема производимого раствора РФП более 30 л и минимизирует возможность проскока стронция при меньших объемах элюента. Это достигается тем, что в способе приготовления генератора стронций-82/рубидий-82 используют растворы с определенным содержанием катионов стронция и кальция при заданном уровне радиоактивности генератора, в частности, используют раствор ⁸²SrCl₂ с удельной активностью не менее сотни ГБк/мг (несколько тысяч мКи/мг), а при использовании растворов ⁸²SrCl₂ с меньшей удельной активностью цель изобретения достигается только при большей массе сорбента в генераторной колонке. Чем выше активность стронция-82 в изготовляемом генераторе и чем больше объем элюата (РФП), который предполагается получить из него, тем выше должна быть удельная активность раствора ⁸²SrCl₂. При этом суммарное содержание основных неактивных примесей (катионы стронция и кальция) на сорбенте генераторной колонки, вычисляемое как (1 мкмоль ионов стронция+0,11 мкмоль катионов кальция на г сухого сорбента), должно быть ниже.

Так, при использовании генераторов с массой сухого сорбента не менее 3,8 г для получения не менее 17 л РФП из генератора с активностью стронция-82 1,1 ГБк (30 мКи) и 3,7 ГБк (100 мКи), удельная активность раствора ⁸²SrCl₂ должна быть не менее 27 ГБк (720 мКи) и 90 ГБк (2400 мКи) на мг катионов стабильного стронция соответственно. При этом содержание катионов стронция и кальция должно быть таким, чтобы (1 мкмоль ионов стронция + 0,11 мкмоль катионов кальция) на 1 г сухого сорбента составляло не более 2.2 мкмоль и 0,67 мкмоль на г сухого сорбента соответственно.

Для получения не менее 30 л РФП из генераторов с массой сухого сорбента не менее 3,8 г и активностью стронция-82 1,1 ГБк (30 мКи) и 3,7 ГБк (100 мКи) удельная активность раствора ⁸²SrCl₂ должна быть не менее 55 ГБк (1450 мКи) и 180 ГБк (4800 мКи) на мг катионов стабильного стронция соответственно. При этом содержание катионов стронция и кальция должно быть таким, чтобы (1 мкмоль ионов стронция +0,11 мкмоль катионов кальция) на 1 г сухого сорбента составляло не более 1,10 мкмоль и 0,33 мкмоль на г сухого сорбента соответственно.

Для получения не менее 60 л РФП из генератора с массой сухого сорбента не менее 3,8 г и активностью стронция-82 1,1 ГБк (30 мКи) и 3,7 ГБк (100 мКи) удельная активность раствора SrCl₂ должна быть не менее 90 ГБк (2400 мКи) и 290 ГБк (7900 мКи) на мг катионов стабильного стронция соответственно. При этом содержание катионов стронция и кальция должно быть таким, чтобы (1 мкмоль ионов стронция+0,11 мкмоль катионов кальция) на 1 г сухого сорбента составляло не более 0,73 мкмоль и 0,22 мкмоль на г сухого сорбента соответственно.

Изобретение поясняется прилагаемыми чертежами.

На Фиг. 1 представлена зависимость общего объема элюата из генератора стронций-82/рубидий-82 до проскока стронция-82, где: 1 - зависимость от содержания Sr²⁺ в генераторной колонке в расчете на 1 г гухого сорбента C_Sr (содержание Са²⁺(С_Cа=3,0 мкмоль/г во всех колонках); 2 - зависимость от С_Cа (C_Sr=0,3 мкмоль/г во всех колонках). Объем колонок 1,6 см³, масса сухого сорбента 3,8 г.

На Фиг. 2 представлена зависимость отношения активности ⁸²Sr к активности ⁸²Rb в элюате из генераторов стронций-82/рубидий-82 с различным объемом генераторной колонки и массой сухого сорбента от объема пропущенного раствора: 1 - объем генераторной колонки 0,34 см (масса 0,8 г; С_Cа=14,3 мкмоль/г; C_Sr=1,4 мкмоль/г); 2 -объем генераторной колонки 1,6 см³ (масса 3,8 г; С_Cа=3,0 мкмоль/г; C_Sr=0,3 мкмоль/г); 3 - объем генераторной колонки 3,0 см³ (масса 7,2 г; С_Cа=1,6 мкмоль/г; C_Sr=0,16 мкмоль/г); 4 - объем генераторной колонки 5,0 см³ (масса 12 г; С_Cа=1,0 мкмоль/г; C_Sr=0,1 мкмоль/г). Внутренний диаметр и высота колонок: 1 - 0,4 см и 2,7 см; 2 - 0,85 см и 2,7 см; 3 - 0,85 см и 5,4 см; 4 - 1,2 см и 4,8 см.

На Фиг. 3 приведена зависимость общего объема элюата из генератора стронций-82/рубидий-82 до достижения предела эксплуатации (Expiration Limit) от массы сорбента в генераторной колонке: 1 - объем 0,34 см³ (масса 0,8 г; С_Cа=14,3 мкмоль/г; C_Sr=1,4 мкмоль/г); 2 - объем 1,6 см (масса 3,8 г; С_Cа=3,0 мкмоль/г; C_Sr=0,3 мкмоль/г); 3 -объем 3,0 см (масса 7,2 г; С_Cа=1,6 мкмоль/г; C_Sr=0,16 мкмоль/г); 4 - объем 5,0 см (масса 12 г; С_Cа=1,0 мкмоль/г; C_Sr=0,1 мкмоль/г). Количество Sr²⁺ в каждой колонке - 1.1 мкмоль; количество Са²⁺ в каждой колонке - 11 мкмоль. Внутренний диаметр и высота колонок: 1 - 0,4 см и 2,7 см; 2 - 0,85 см и 2,7 см; 3 - 0,85 см и 5,4 см; 4 - 1,15 см и 4,8 см.

На Фиг. 4 приведена зависимость общего объема элюата из генератора стронций-82/рубидий-82 до достижения предела эксплуатации (Expiration Limit) стронция-82 от объема генераторной колонки: 1 - объем 0,34 см³ (масса 0,8 г; С_Са - 14,3 мкмоль/г; Cs_r=1,4 мкмоль/г); 2 - объем 1,6 см (масса 3,8 г; Сс_а=3,0 мкмоль/г; Csr=0,3 мкмоль/г); 3 -объем 3,0 cм³ (масса 7,2 г; С_Са=1,6 мкмоль/г; C_Sr=0,16 мкмоль/г); 4 - объем 5,0 см³ (масса 12 г; С_Cа=1,0 мкмоль/г; C_Sr=0,1 мкмоль/г). Внутренний диаметр и высота колонок: 1 - 0,4 см и 2.7 см; 2 - 0,85 см и 2,7 см; 3 - 0,85 см и 5,4 см; 4 - 1,15 см и 4,8 см.

На Фиг. 5 показана зависимость общего объема элюата до достижения предела эксплуатации (Expiration Limit) от общего содержания неактивных катионов стронция и кальция на сорбенте в генераторной колонке в соотношении 0,11С_Cа+C_Sr (мкмоль/г сорбента) для стандартной колонки объемом 1,6 см³ с массой сухого сорбента 3,8 г.

Влияние на «проскок» содержания неактивных катионов кальция и стронция разное. Результат влияния содержания катионов неактивного стронция на объем элюата до проскока стронция-82 при постоянном содержании кальция в сорбенте приведен на Фиг. 1 (зависимость 1). Результат влияния содержания катионов неактивного кальция на объем элюата до проскока стронция-82 при постоянном содержании стронция в сорбенте приведен на Фиг. 1 (зависимость 2). Отношение эффективности влияния кальция и стронция демонстрируется в Примере 1 и составляет 0,11.

В примере 2, табл. 2 и Фиг. 2 при изучении влияния неактивных примесей на объем элюата фиксировался как объем элюата до достижения эксплуатационного предела (Expiration Limit), так и объем элюата до достижения предела предупреждения (Alert Limit), по достижении которого согласно существующему регламенту усиливается контроль за содержанием изотопов стронция в элюате.

Способы приготовления генератора рубидия-82 с заявленными характеристиками подтверждается следующими примерами.

Пример 1.

Приготовление генераторов стронций-82/рубидий-82 с генераторными колонками одинакового объема, проводят в соответствии с методикой в [Жуйков Б.Л., Чудаков В.М., Коханюк В.М. Генератор рубидия-82 и способ его приготовления. RU 2546731 C1. Дата приоритета 23.12.2013 г.]. Изготавливают колонки: 1) с различным содержанием катионов кальция С_Са и одинаковым содержанием катионов стронция C_Sr на сорбенте; 2) с различным содержанием катионов стронция C_Sr и одинаковым содержанием катионов кальция С_Са на сорбенте. Измеряют содержание стронция-82 в элюате в зависимости от объема пропущенного элюента до проскока изотопов стронция V. Результаты приведены в Табл. 1 и Фиг. 1.

Пример иллюстрирует различное влияние катионов стронция и кальция на величину общего объема элюата до проскока изотопов стронция-82.

Общий объем элюата до проскока стронция-82 уменьшается с ростом содержания как катионов кальция, так и катионов стронция на сорбенте в генераторной колонке. В обоих случаях объем элюата до проскока стронция-82 линейно зависит от С_Cа или C_Sr: V=а С+b (где С - концентрация кальция или стронция на сорбенте), причем по методу наименьших квадратов можно определить, что для кальция: а=-1,11 л⋅г/мкмоль, b=19,3 л (r²=0,9996); а для стронция а=-10,14 л⋅г/мкмоль, b=19,3 л (r²=0.9984). При сохранении линейной зависимости примерно 19 л будет соответствовать проскоку при концентрации стронция на сорбенте C_Sr=0,3 мкмоль/г и отсутствии кальция, или при С_Cа=3,0 мкмоль/г и отсутствии стронция. А влияние изменения концентрации кальция в данных единицах на объем до проскока составляет 0,11 от влияния изменения концентрации стронция. Исходя из этого рассматривается зависимость объема элюата до проскока V от величины 0,11 С_Cа+C_Sr (мкмоль/г).

Пример 2.

Приготовление генераторов стронций-82/рубидий-82 с генераторными колонками различного объема с различной массой сорбента, проводят, как описано в Примере 1. Измеряют содержание изотопа стронция-82 в элюате в зависимости от объема элюента. Результаты приведены в Табл. 2 и графически иллюстрируются на Фиг. 2. Значения С_Cа и C_Sr и их общего количества на сорбенте приведены в описании к Фиг. 3 и 4.

Табл. 2 и Фиг. 3 и 4 иллюстрируют связь величины общего объема элюата из генератора стронций-82/рубидий-82 до проскока радионуклидов стронция с объемом генераторной колонки (герметичного цилиндрического контейнера-трубки) и массы сорбента в ней. Этот пример показывает, что общий объем элюата из генератора увеличивается линейно с ростом объема генераторной колонки или массы сорбента.

Таким образом, данное техническое решение дает возможность получения раствора РФП объемом более 30 л за счет контроля содержания основных неактивных примесей катионов стронция и кальция в используемом при зарядке генератора растворе хлорида стронция-82. Это значительно повышает производительность генератора и снижает риск проскока изотопов стронция при длительной эксплуатации генератора (при больших объемах РФП), т.е. снижает риск попадания радиоактивного стронция в организм пациента.