Результат интеллектуальной деятельности: Способ получения Pb/Bi для ядерной медицины

Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины.

В настоящее время одним из наиболее перспективных направлений в радиационной терапии онкологических заболеваний является метод таргетной (target - мишень) терапии, основанный на использовании в качестве источника внутреннего облучения короткоживущих альфа-излучающих радионуклидов (КАИР) с характерным периодом полураспада десятки минут. Малый период полураспада (T_1/2) КАИР предопределяет необходимость получения их в медицинской клинике для экспрессного изготовления соответствующих радиофармпрепаратов (РФП).

Для получения КАИР в онкологических центрах принято использовать специальные радиохимические методы, основанные на отделении КАИР от более долгоживущих материнских радионуклидов (MP) по принципу работы изотопных генераторов (ИГ). Такие ИГ должны обеспечить многократное выделение КАИР и удовлетворять следующим требованиям: высокая радиологическая эффективность получаемых РФП; доступность MP; низкая стоимость; высокая радиохимическая чистота КАИР (минимальное содержание сопутствующих радионуклидов и примесных веществ); радиационная безопасность при использовании и транспортировке; возможность автоматизации процесса эксплуатации и др.

В качестве одного из возможных КАИР рассматривают ²¹¹Pb и ²¹¹Bi [Л.И. Гусева. Радиоизотопные генераторы короткоживущих α-излучающих радионуклидов, перспективных для использования в ядерной медицине. Радиохимия, 2014, т. 56, №5, с. 385-399], которые образуются в результате радиоактивного распада ²²⁷Ас по следующей цепочке:

²²⁷Ас (21,6 лет) → ²²⁷Th (18 сут) → ²²³Ra (11 сут) → ²¹⁹Rn (3,96 с) → … → ²¹¹Pb (36 мин) → ²¹¹Bi (2,2 мин) →…

До настоящего времени не известны эффективные способы получения ²¹¹Pb/²¹¹Bi в необходимом количестве, что сдерживает широкое использование этих нуклидов для ядерной медицины. Но если будет предложен простой, эффективный и безопасный способ получения высокочистого ²¹¹Pb/²¹¹Bi в требуемых объемах, то это откроет новые перспективы его использования.

Известно всего несколько способов получения ²¹¹Pb/²¹¹Bi на радиоизотопных генераторах с использованием ионообменных, экстракционных и дистилляционных технологий [Л.И. Гусева. Радиоизотопные генераторы короткоживущих α-излучающих радионуклидов, перспективных для использования в ядерной медицине. Радиохимия, 2014, т. 56, №5, с. 385-399].

Основным общим недостатком всех ионообменных и экстракционных технологий, основанных на использовании высокомолекулярных органических сорбентов, является радиационная деструкция таких материалов, что приводит ухудшению качества целевого продукта и ограничению срока эксплуатации ИГ.

Специфической особенностью MP - ²²³Ra (Т_1/2=11,4 сут) является образование в процессе его распада инертного короткоживущего радиоактивного газа радона ²¹⁹Rn (T_1/2=3,96 с), что предопределяет теоретическую возможность создания технологий, основанных на использовании эффекта эманации радона. Единственный известный пример применения такой технологии для получения ²¹¹Pb/²¹¹Bi приведен в статье [Atcher, R.W., Friedman, A.M., Huzenga, J.R., Spencer, R.P.: A radionuclide generator for production of ²¹¹Pb and its daughter. J. Radioanal. Nucl. Chem. Lett. 135, 215-221 (1989)], которая и принята за прототип.

Этот способ предполагает выполнение следующих операций:

- в платиновом тигле изготавливают препарат на основе стеарата бария, содержащий в качестве материнского нуклида ²²³Ra;

- изготавливают источник эманации ²¹⁹Rn, путем осаждения препарата на дно платинового тигля (подложку) в виде тонкого слоя, локализующего ²²³Ra, но относительно прозрачного для выхода газообразного ²¹⁹Rn;

- изготавливают герметичную установку (генератор) в виде трубы диаметром 3 см, соединенную с вакуумным насосом;

- размещают в установке источник и коллектор, предназначенный для сбора ²¹⁹Rn и накопления продуктов его распада;

- высушивают в течение нескольких часов стеарат бария на подложке источника путем охлаждения коллектора до температуры жидкого азота;

- создают в установке вакуум с давлением менее 50 мкм ртутного столба для интенсификации выхода ²¹⁹Rn из источника в газовый объем установки;

- охлаждают коллектор до температуры жидкого азота;

- осаждают на стенках коллектора ²¹⁹Rn и продукты его радиоактивного распада в течение времени, необходимого для установления равновесной активности ²¹¹Pb (около 2 часов);

- выделяют ²¹¹Pb/211Bi со стенок коллектора, путем смыва слабой кислотой.

Основным преимуществом этого способа является уникально высокая радиохимическия чистота получаемого целевого продукта.

К недостаткам способа относят: низкий выход целевого продукта (около 10%); сложность реализации (использование платинового тигля, глубокого вакуума и жидкого азота); радиолитическое повреждение материала источника (стеарата бария), содержащего ²²³Ra, которое приводит к снижению срока эксплуатации ИГ.

Задачами предлагаемого технического решения являются: существенное увеличение выхода целевого продукта, упрощение технологии получения и увеличение срока эксплуатации ИГ, при одновременном сохранении преимуществ способа по прототипу. Решение указанных задач достигается путем использования нового типа материала-источника для размещения ²²³Ra и дополнительных технологических процессов и операций, которые ранее не применялись.

Ядро ²¹⁹Rn может покинуть поверхность твердого тела (материала-источника) или за счет энергии отдачи, которую оно получает при радиоактивном распаде ²²³Ra, или за счет диффузионных процессов. При комнатной температуре скорость диффузии атомов внутри твердого тела очень мала, поэтому, для короткоживущего ²¹⁹Rn выход в газовую фазу по этому механизму маловероятен.

Энергия ядра отдачи (²¹⁹Rn) при распаде ²²³Ra составляет ~0,12 МэВ, а длина пробега L ~ (10-20) нм [Несмеянов А.Н. Радиохимия. - 2-е изд., М.: Химия, 1978. - 560 с.]. Поэтому основным механизмом выхода ²¹⁹Rn из твердого тела в газовую фазу является эффект ядер отдачи. Образование ядер ²¹⁹Rn происходит во всем объеме материала-источника, а выход радона в газовую фазу возможен только из тонкого поверхностного слоя. Для достижения максимального выхода радона, близкого к теоретически возможному (100%), необходимо, чтобы эффективная толщина слоя материала-источника - h, равная отношению его объема к площади, была сопоставима с L (h ~ L). Решить такую задачу можно, например, путем использования вместо плоской подложки - пористого материала с развитой внешней поверхностью. Таким материалом может быть, например, волокнистые материалы, применяемые для улавливания аэрозольных частиц на основе ультратонких полимерных волокон (ткань Петрянова) или на основе стекловолокна, угле-волокна (графена) и др.

Изготовление источника проводят, например, путем нанесения на поверхность волоконного материала раствора соединений ²²³Ra с последующим высушиванием. Для получения водного раствора ²²³Ra используют легко растворимые в воде соединения, которые в сухом виде хорошо выделяют ²¹⁹Rn, например, хлориды, бромиды, окиси и др. [Пруткина М.И., Шашкин В.Л. Справочник по радиометрической разведке и радиометрическому анализу. М., Атомиздат, 1975, с. 248].

Такое техническое решение позволяет увеличить выход газообразного ²¹⁹Rn из материала источника, отказаться от использования стеарата бария и, таким образом, полностью исключить радиолитическое разрушение органического материала-источника и продлить срок службы ИГ без ухудшения качества целевого продукта.

Установку изготавливают в виде герметичного замкнутого контура, состоящего из соединенных между объема V₁, где размещают материал источника и происходит генерация ²¹⁹Rn, сорбционного устройства (коллектора) объемом V₂, где осуществляется осаждение и накопление ²¹⁹Rn и продуктов его распада и объема соединительных трубок V₃. В контуре установки организуют принудительную циркуляцию газового потока. Объемы V₁, V₂ и V₃, а также расход газа в контуре установки Q выбирают таким образом, чтобы время нахождения газового потока в объеме источника V₁ и в объеме V₃ было минимальным (не более 0,5 с), а время нахождения газового потока в объеме V₂ должно быть не менее 4-5 периодов полураспада ²¹⁹Rn, то есть около 15-25 с. При одновременном выполнение этих условий основная часть образующихся продуктов распада ²¹⁹Rn будет накапливаться на стенках коллектора с объемом V₂.

Для исключения возможности попадания посторонних веществ в герметичный контур установки, циркуляцию газового потока проводят с использованием перистальтического насоса.

Известно [Пруткина М.И., Шашкин В.Л. Справочник по радиометрической разведке и радиометрическому анализу. М., Атомиздат, 1975, с. 248], что сорбция радона на любых твердых поверхностях сильно зависит от температуры. При понижении температуры ниже комнатной, сорбция возрастает, а полная конденсация радона на поверхности происходит при температуре ниже температуры замерзания жидкого радона, которая равна -71°С. Поэтому температуру коллектора поддерживают на возможно низком уровне (предпочтительно ниже -71°С).

В качестве газовой среды можно использовать воздух или углекислый газ (двуокись углерода). При использовании углекислого газа он будет частично вымораживаться на стенках коллектора, что приведет к понижению давления в газовом контуре и к увеличению выхода радона из материала источника.

Содержание влаги в материале источника нежелательно, поскольку водяная пленка на поверхности и в капиллярах микрокристалликов препарата может существенно затруднить выход ²¹⁹Rn в газовую среду. Поэтому материал-источника нагревают до температуры выше 100°С, что позволяет дополнительно сократить «паразитную» сорбцию ²¹⁹Rn на конструкционных материалах источника. Выделяющийся водяной пар вымораживают на стенках коллектора.

Такое техническое решение позволит отказаться от использования сложной вакуумной техники, применяемой в способе по прототипу.

Короткий период полураспада ²¹¹Pb (36 мин) требует применения экспрессных и эффективных методов выделения целевого продукта из коллектора (без использования химических реактивов), что позволит до минимума сократить время проведения всех операций и снизить потери ²¹¹Pb на радиоактивный распад при выделении. Достижение этой цели осуществляют следующим образом. На предварительной стадии эксплуатации установки (до организации циркуляции газа по контуру), на внутренней поверхности коллектора создают тонкий ледяной слой в виде изморози. Быстрое создание такого слоя возможно, например, путем охлаждения стенок коллектора до отрицательной температуры при одновременной подаче в объем коллектора водного аэрозоля дистиллированной воды, например, с использованием инжектора.

В рабочем режиме (при циркуляции газа) осаждение ²¹⁹Rn и накопление продуктов его распада осуществляют на поверхности созданного ледяного слоя, а извлечение целевого продукта проводят путем нагрева стенок коллектора до температуры плавления льда и сбора талой воды.

Для увеличения продолжительности эксплуатации ИГ в материал источника вводят соединения торий-227 (²²⁷Th) и/или смесь соединений ²²⁷Th и ²²³Ra.

Присутствие в материале источника примесей других альфа-излучающих изотопов радия (²²⁴Ra и/или ²²⁶Ra), в схеме радиоактивного распада которых присутствуют аналоги целевого радионуклида - изотопы ²¹²Pb/²¹²Bi и/или ²¹⁴Pb/²¹⁴Bi, допустимо, поскольку изотопы-аналоги обладают сходными терапевтическими свойствами, а их накопление на коллекторе за 2 часа будет незначительным.

Принципиальная схема такой установки показана на фиг.

Установка включает три контура (вспомогательный, рабочий и промывной) и состоит из источника (1), коллектора (2), запорных вентилей (3-6), холодильника/нагревателя (7), насоса (8), бака с промывным раствором (9), инжектора для подачи водного аэрозоля в объем V₂ из сосуда с дистиллированной водой (10), емкости для сбора целевого продукта (11) и устройства для электрического нагрева источника и контроля температуры (12). Для упрощения схемы вентили (3-6) на рисунке показаны как трехходовые краны.

Эксплуатация установки осуществляется циклично, а каждый цикл включает следующие этапы:

1. На начальном этапе используют вспомогательный контур для создания на внутренней поверхности стенок коллектора ледяного слоя в виде изморози (наледи).

Для этого источник отсоединяют от коллектора с использованием вентилей (3 и 6). С использованием холодильника (7) проводят охлаждение стенок коллектора до отрицательной температуры (ниже 0°С), оптимальной для образования наледи. Открывают вентили (4 и 5) и организуют циркуляцию воздуха по укороченному (негерметичному) контуру. С использованием инжектора подают в контур водный аэрозоль из емкости с дистиллированной водой (10). После создания на внутренней поверхности коллектора ледяного слоя, закрывают вентили (4 и 5), отключают инжектор и прекращают подачу водного аэрозоля в установку. Холодильник (7) переводят в рабочий режим с пониженной температурой стенок коллектора (2), оптимальной для осаждения ²¹⁹Rn и накопление продуктов его распада на поверхности созданного ледяного слоя.

2. На втором этапе, организуют циркуляцию воздуха по рабочему контуру установки путем последовательного выполнения следующих операций: включают электрический нагрев источника (12) до температуры выше 100°С, соединяют объемы источника и коллектора путем открытия вентилей (3 и 6) и включают насос (8). Выделяющийся из материала-источника газообразный ²¹⁹Rn поступает в объем коллектора, где происходит его осаждение на покрытых льдом стенках коллектора и затем радиоактивный распад с образованием целевого продукта. Накопление продуктов распада проводят в течение ~2 часов.

3. На третьем этапе используют промывной контур для выделения накопленных в коллекторе продуктов распада ²¹⁹Rn, содержащих целевой продукт. Для этого, закрывают вентили (3 и 6) и тем самым отсоединяют источник (1) от коллектора (2), выключают нагрев объема источника (12), выключают насос (8), переключают холодильник (7) в режим нагрева и производят сбор талой воды в накопительную емкость (11). При необходимости проводят окончательную промывку коллектора водой из бака (9). Полученный раствор используют для изготовления РФП.

Ниже приведены примеры, демонстрирующие возможность изготовления генератора для получения ²¹¹Pb/²¹¹Bi с начальной активностью 1⋅10⁸ Бк (100 МБк).

В качестве препарата используют, например, раствор соли бромида ²²³Ra с активностью 200 МБк, объемом 10 мл и с суммарной концентрацией солей 1 г/л.

Мощность эквивалентной дозы на расстоянии 1 м от такого сосуда с раствором ²²³Ra (в геометрии точечного источника) составит ~100 мкЗв/час. Дополнительную радиационную опасность представляет ингаляция выделяющегося ²¹⁹Rn и продуктов его распада. Поэтому все работы по изготовлению источника необходимо проводить в герметичном боксе радиохимического предприятия (лаборатории), оборудованном системой вентиляции и защитой от внешнего гамма-излучения.

Продолжительность эксплуатации генератора Т примем равной ~22 суток, а время транспортировки генератора до медицинской клиники - 2 суток.

Пример 1 демонстрирует возможный процесс изготовления источника.

В качестве материала-источника используют, например, волокнистый материал типа ФПА-15-2,0 на основе ацетилцеллюлозы, который применяется для изготовления аналитических аэрозольных фильтров АФА-РМА. Этот материал обладает следующими свойствами [А.К. Будыка, Н.Б. Борисов Волокнистые фильтры для контроля загрязнения воздушной среды. М., ИздАТ, 2008, - 360 с]: средний диаметр волокон 1,5 мкм, объемная доля волокон в материале (плотность упаковки) α=5%, поверхностная масса σ_F=3,5 мг/см², хорошо смачивается водой (гидрофилен), устойчивый к слабым кислотам, термоустойчив при температурах до 150°С.

Для изготовления источника используют материал ФПА-15-2,0 в виде готовых фильтров АФА-РМА или в виде ленты, что предпочтительнее, поскольку в этом случае процесс изготовления более технологичен и легче поддается автоматизации.

По центральной оси ленты наносят раствор соли ²²³Ra в виде серии последовательных отдельных капель таким образом, чтобы диаметр образующегося после растекания капли пятна не превышал ширины ленты, а расстояние между каплями не превышало диаметра пятна и одновременно высушивают, например под термолампой. Подсушенную ленту наматывают в рулон на катушку в виде кассеты.

Такой процесс изготовления источника легко автоматизировать даже в условиях герметичного бокса по принципу работы пленочного фотоаппарата, когда лента последовательно прокручивается с одной («чистой») кассеты на другую, в виде готового источника, а нанесение раствора на ленту соответствует изготовлению фотоснимка.

Используют ленту с шириной, например 50 мм. Объем одной капли задают микро-дозатором ~0,1 мл, после растекания капли диаметр образующегося пятна составит ~40 мм, а площадь одного пятна ~12,5 см². Тогда на ленту необходимо нанести ~100 капель, а длина ленты будет равна ~400 см. Общая поверхность высушенных капель составит ~1250 см². При этом поверхностная активность ²²³Ra на рабочем слое ленты будет σ_А=160 кБк/см², а поверхностная плотность соли σ_s=8 мкг/см². При внутреннем диаметре жесткой втулки кассеты источника ~10 см, лента будет намотана в ~14 слоев с суммарной толщиной слоя ~50 мг/см² (менее 2 мм).

При нанесении раствора бромида ²²³Ra на ткань ФПА-15-2,0 происходит смачивание гидрофильных волокон ацетилцеллюлозы, а при высушивании раствора на поверхности волокон образуется тонкий слой соли толщина которого существенно меньше диаметра волокон и соизмерима с длиной пробега ядра ²¹⁹Rn в соли.

Пример 2 демонстрирует оценку радиационной стойкости материала источника.

Сведения о радиационной стойкости материалов ФПА и фильтров АФА-РМ к облучению альфа-частицами крайне ограничены.

На стр. 170 монографии [А.К. Будыка, Н.Б. Борисов Волокнистые фильтры для контроля загрязнения воздушной среды. М., ИздАТ, 2008, - 360 с] указано, что «Все фильтры АФА-РМ обладают радиационной стойкостью по отношению к «горячим» аэрозольным частицам. Разрушение фильтрующего слоя наступает, например, при активности аэрозольных частиц, содержащих ²¹⁰Ро, свыше 3⋅10^-6 Ки (110 кБк)».

Это означает, что допустимая активность одной «горячей» частицы ²¹⁰Ро, с характерным размером ~1 мкм, на фильтре АФА-РМ (110 кБк), примерно соответствует активности ²²³Ra, равномерно нанесенной на 1 см² ленты (160 кБк). Радиационные характеристики ²¹⁰Ро и ²²³Ra примерно одинаковы, поэтому можно считать, что радиационная стойкость материала ФПА за время эксплуатации генератора будет обеспечена.

Пример 3 демонстрирует расчет оптимальных значений объемов V₁, V₂, V₃ и расхода газа в рабочем контуре Q.

Кассета с лентой вставляется в картридж. Картридж источника изготавливают в виде разборного жесткого цилиндра внутри которого находится герметичная полость в форме цилиндрического кольцевого зазора с внутренним диаметром d₁ и наружным d₂. С торцов цилиндра полость соединена с подводящими трубками для прокачки газа. Высота цилиндрической полости соответствует ширине ленты, а размер цилиндрического зазора выбирают исходя из толщины намотанных слоев ленты. Реальная толщина фильтра АФА-РМ менее 0,1 мм, поэтому для 14 слоев ленты толщину зазора можно принять 2 мм.

Поток газа направляют по кольцевому зазору параллельно плоскости слоев ленты. Внутренний газовый объем цилиндрической полости (при d₂-d₁=4 мм) будет V₁ ~30 см³, а с учетом объемной доли волокон в материале ленты, ~28 см³. Объемный расход газа Q задают таким образом, чтобы время нахождения газа в объеме V₁ было минимальным и не превышало, например, t₁ ~0,25 с. При заданных параметрах значение Q=V₁/t₁ ~120 мл/с (7,2 л/мин.). При таком расходе в объеме V₁ будет распадаться ~4% от образующихся ядер ²¹⁹Rn. Если время нахождения газа в объеме V₂ будет, например, равно t₂ ~20 с (в 5 раз больше периода полураспада ²¹⁹Rn), то основная часть продуктов распада ²¹⁹Rn (~97%) будет образовываться в объеме V₂. Тогда значение V₂=Q*t₂ ~2400 мл (2,4 л). Дальнейшее увеличение объема V₂ нецелесообразно, поскольку при этом будет возрастать и площадь поверхности коллектора (объема V₂), что может затруднить извлечение накопленного ²¹¹Pb из коллектора.

Для повышения эффективности генератора, время нахождения ²¹⁹Rn в соединительной трубке объемом V₃ снижают до минимально-возможного значения.

Пример 4 демонстрирует расчет активности ²¹¹Pb/²¹¹Bi накапливаемой на коллекторе генератора.

Накопление активности ²¹¹Pb на стенках коллектора проводят за время не более 4-5 периодов полураспада ²¹¹Pb, так как, уже за 2,5 часа на стенках коллектора накопится ~95% от максимально возможного значения равновесной активности.

Конструкция картриджа должна предусматривать нагрев ленты в рабочем состоянии до температуры более 100°С, но менее допустимой для фильтра АФА-РМ (150°С). Такая температура позволяет сократить сорбцию ²¹⁹Rn на материалах картриджа и необходима для удаления влаги из материала источника, поскольку наличие водяной пленки на поверхности и в капиллярах кристалликов соли может затруднить выход ²¹⁹Rn в газовую среду.

Для охлаждения стенок коллектора до температуры ниже -71°С используют, например, «сухой лед» (температуры замерзания двуокиси углерода, -78°С) или специальный ультранизкотемпературный холодильник. Такая температура позволяет повысить сорбцию газообразного ²¹⁹Rn на ледяных стенках коллектора, удалить пары воды и часть углекислого газа из объема рабочего контура путем их вымораживания на стенках коллектора, что приведет к понижению давления в контуре и увеличению выхода радона из материала источника.

В режиме извлечения продуктов распада ²¹⁹Rn из коллектора, его внешние стенки нагревают до температуры выше +90°С с использованием, например, горячей воды и/или электрического нагревателя. Сливают талую воду (вместе с кусочками льда), содержащую основную часть продуктов распада ²¹⁹Rn, из коллектора в накопительную емкость. При необходимости емкость коллектора дополнительно промывают дистиллированной водой. Продолжительность размораживания конденсата не превысит 10 минут.

Общие потери ²¹¹Pb, в долях от равновесной активности, не превысят 30% и определяются:

- доля оставшегося ²¹⁹Rn в соли бромида ²²³Ra, менее 10%;

- «паразитной» сорбцией (за пределами коллектора), не более 5%;

- распад за время размораживания конденсата, не более 8%;

- остаточной сорбцией на стенках коллектора и распадом при смыве, менее 5%.

Таким образом, активность первой порции целевого продукта, с учетом распада ²²³Ra за время транспортировки кассеты с источником до медицинской клиники (~12%), составит ~120 МБк.

Общие временные затраты на один цикл работы генератора составят 3 часа, что позволяет получить 8 порций целевого продукта в сутки.