Результат интеллектуальной деятельности: Способ получения 2-хлор-4-нитрофенола

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения 2-хлор-4-нитрофенола (1), используемого в качестве действующего вещества противогрибковых препаратов «Нитрофунгин» [Справочник лекарственных средств. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1996, - Т. 2, - С. 435]. Нитрофунгин эффективен для лечения кожных заболеваний, вызванных грибами и дрожжами, а также грибковых заболеваний наружного слухового прохода. [Лекарственные препараты, разрешенные к применению в СССР. М." Медицина, 1979, с. 162; Червяков и др. Лекарственные средства в ветеринарии. М. Колос, 1980, с. 347].

Препарат «Нитрофунгин» производится в Чехии (TEVA Czech Industries, s.r.o. (Чешская Республика)). Производство 2-хлор-4-нитрофенола (1) в России отсутствует.

Известен способ получения 2-хлор-4-нитрофенола (1) из 2-хлорфенола. Способ по сути является двухстадийным. На первой стадии щелочной раствор 2-хлорфенола и нитрита натрия обрабатывают кислотой. Образующийся при этом 4-нитрозо-2-хлорфенол окисляют азотной кислотой [патент Великобритании №2011386, опубл. 11 июля 1979 г.]. Выход 2-хлор-4-нитрофенола по этому способу низкий и составляет ~ 50%.

Недостатки метода

1. Нитрозирование 2-хлорфенола в щелочной среде способствует образованию высокотоксичных диоксинов;

2. Пожаро- и взрывоопасность способа, т.к. окисление 4-нитрозо-2-хлорфенола проводят под давлением;

3. Двухстадийность процесса;

4. Низкий выход целевого продукта;

5. Использование в качестве исходного соединения 2-хлорфенола, синтез которого и очистка сопряжены с рядом экспериментальных трудностей.

В работе [патент США №539524, опубл. 16 апреля 1957 г. ] приведен способ получения 2-хлор-4-нитрофенола (1) хлорированием 4-нитрофенола газообразным хлором в присутствии водного раствора соляной кислоты при температуре, при которой 4-нитрофенол расплавляется, но ниже температуры, при которой происходит существенное разложение (70-90°С).

Известен способ получения 2-хлор-4-нитрофенола (1) (72.5%) хлорированием 4-нитрофенола газообразным хлором в присутствии уксусной кислоты [патент ЧССР №181644, опубл. 31 марта 1978 г.].

В работе [патент США №2629645, опубл. 24 февраля 1953 г.] 2-хлор-4-нитрофенол (1) получают, пропуская хлор в смесь разбавленной соляной кислоты и 4-нитрофенола при температуре выше температуры плавления 4-нитрофенола, но ниже его разложения. Вторичным продуктом реакций является хлороводород, таким образом к концу реакции концентрация соляной кислоты выше, чем в начале.

Недостатки методов

1; Использование газообразного хлора, что требует специальной (коррозионно-стойкой) аппаратуры из-за высокой агрессивности хлора;

2. Необходимость использования в качестве среды уксусной кислоты;

2. Низкий (до 72,5%) выход целевого продукта;

3. Реакция проводится в условиях четкого контроля за количеством и скоростью пропускания газообразного хлора, поскольку велика вероятность протекания побочных процессов, снижающих выход целевого продукта;

4. Образование большого количества кислотных отходов (HCl+СН₃СООН).

В известном способе [патент Германии №184241, опубл. 31 августа 1978 г.] 2-хлор-4-нитрофенол (1) получают хлорированием 4-нитрофенола хлором в уксусной кислоте (хлор генерируется in situ обработкой конц. HCl с 32% раствором H₂O₂). В патенте выход приведен в следующей форме (60-1 г 2-хлор-4-нитрофенола из 60 г 4-нитрофенола).

В патенте РФ [патент РФ №2046794, опубл. 27 октября 1995 г.] приведен новый вариант окислительного хлорирования 4-нитрофенола. Хлорирование 4-нитрофенола проводят в солянокислом растворе, при 25-30°С путем добавления к солянокислому раствору 4-нитрофенола 20-30%-ной азотной кислоты ΗΝO₃ или 19-30%-ной перекиси водорода H₂O₂. Процесс проводят при Молярном соотношении 4-нитрофенол: окислитель 1:1. После перекристаллизации из воды выход 2-хлор-4-нитрофенола (1) составляет 83%.

В известном способе [патент РФ №2269511, опубл. 10 февраля 2006 г.] 2-хлор-4-нитрофенол (1) синтезирован окислительным хлорированием 4-нитрофенола смесью соляной кислоты и перекисью водорода (19-33%) в среде серной кислоты концентрации 30-60%. Мольное отношение 4-нитрофенолюкислитель равно 1:1. Получают осадок 2-хлор-4-нитрофенола (1), который отфильтровывают и промывают холодной водой.

Недостатки методов

1. Использование сильных агрессивных минеральных кислот HCl и ΗΝO₃;

2. Невысокий выход продукта 83-85%;

3. Коррозия оборудования;

4. Образование большого количества неорганических отходов.

2-Хлор-4-нитрофенол (1) синтезировали хлорированием 4-нитрофенола гипохлоритом натрия при перемешивании в солянокислой среде при температуре 0°С. Выпавший 2-Хлор-4-нитрофенол (1) отфильтровывают и сушат. Выход (1) по данному способу составляет 98%. [патент РФ №2268877, опубл. 27 января 2006 г.].

Недостатки метода

1. Большой расход соляной кислоты;

25 г (0,18 моль) 4-нитрофенола смешивают с 200 мл соляной кислоты (концентрация 35-38% масс);

2. Реакцию проводят при температуре 0°С;

3. Необходимость использования специального коррозийно-стойкого оборудования;

4. Образование большого количества отходов, содержащих HCl и NaCl.

Авторами предлагается способ получения 2-хлор-4-нитрофенола (1), не имеющий недостатков известных способов.

Задачей предлагаемого изобретения является упрощение технологии и удешевление себестоимости 2-хлор-4-нитрофенола (1) за счет использования в качестве хлорирующего агента - трет-бутилгипохлорита, а также уменьшение количества отходов.

Сущность способа заключается во взаимодействии 4-нитрофенола с трет-бутилгипохлоритом в присутствии железосодержащих катализаторов FeBr₂, или Fe(C₅H₅)₂, или FeCl₂⋅4H₂O, или FeCl₃⋅6H₂O₂, при 20°С в открытой системе в течение 0.5-5 часов, при мольном соотношении [катализатор]:[4-нитрофенол]:[t-BuOCl]=0.1-1:100:100-120, предпочтительно [FeBr₂]:[4-нитрофенол]:[t-BuOCl]=l:100:100. Реакцию проводят в реакторе в среде СН₂С1₂. Выход 2-хлор-4-нитрофенола (1) составляет 100%.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа.

Хлорирующим агентом 4-нитрофенола для получения 2-хлор-4-нитрофенола (1) является трет-бутилгипохлорит, а реакция проходит в присутствии каталитических количеств FeBr₂.

Преимущества предполагаемого метода.

1. Удешевление себестоимости и упрощение технологии за счет мягких условий реакции (~20°С, 0.5-5 ч);

2. Выход 2-хлор-4-нитрофенола (1) составляет 100%;

3. Отсутствие побочных продуктов кроме трет-бутанола, что облегчает выделение и очистку целевого 2-хлор-4-нитрофенола (1). Трет-бутанол можно выделить перегонкой и использовать для синтеза t-BuOCl;

4. Процесс можно проводить в обычном оборудовании.

Предлагаемый способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор (V=100 мл) помещали 0,02 г (0.000072 моль) FeBr₂, 1 г (0.0072 моль) 4-нитрофенола, 2 мл (0.0022 моль) CH₂Cl₂. Затем к реакционной массе добавляли 0,82 мл (0.0072 моль) свежеприготовленного t-BuOCl. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре (~ 20°С) в течение 1.5 часа на магнитной мешалке с обратным холодильником. После окончания реакции реакционную массу, нейтрализовали 10% водным раствором Na₂CO₃ (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали CH₂Cl₂ и отфильтровывали. Растворитель отгоняли, твердый остаток отмывали 3-5 раз водой (4-6 мл) перегоняли под вакуумом. Выход 2-хлор-4-нитрофенола (1) 100%. Т_ПЛ=110-111°С.

ПРИМЕРЫ 2-10. Аналогично примеру 1. Результаты приведены в таблице.