Вид РИД
Изобретение
Изобретение относится к технологии получения радиоизотопов для ядерной медицины на ускорителях заряженных частиц.
В последние несколько лет, как в нашей стране, так и за рубежом активно проводятся исследования по получению и применению для целей радионуклидной диагностики и терапии радиоизотопов тербия: 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb. Радиоизотоп 149Tb имеет удобный период полураспада (Т1/2=4.15 часа), выход α-частиц с энергией Еα=3,97 МэВ (по разным источникам) составляет 16.7% - 20% и рассматривается как перспективный α-эмиттер для терапии опухолей. Радиоизотоп Tb (Т1/2=17.5 часов) является позитронным эмиттером со средней энергией позитронов Е+β=1080 кэВ, выходом 17% и может применяться для позитронно-эмиссионной томографии (далее ПЭТ). Радиоизотоп 155Tb (Т1/2=5.32 дня) распадается путем электронного захвата (ЕС), испускает мягкие γ-кванты (86.55 кэВ (32%) и 105.3 кэВ (25%) и может быть использован в диагностическом методе однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). Радиоизотоп 161Tb (Т1/2=6,89 дня) со средней энергией β-излучения Еβ=154 кэВ и мягким γ-излучением Еγ=74,6 кэВ (10%) используется для терапии онкологических заболеваний. Радиоизотоп 161Tb, как правило, получают на реакторе по реакции 160Gd(n,y)161Gd→161Tb. Радиоизотопы 149Tb, 152Tb, 155Tb - на ускорителях, облучая ядрами Н1, Н2, Не3, Не3 мишени из европия или гадолиния, либо по реакциям скалывания (spallation), облучая танталовую мишень протонами с энергией -1.4 ГэВ, либо в результате иных реакций неупругого рассеяния, облучая широкий спектр мишеней тяжелыми ионами. Кроме указанных выше и уже используемых радиоизотопов тербия, практическое применения для ПЭТ томографии может найти также радиоизотоп 154Tb (Т1/2=21.4 часа), имеющий аннигиляционную γ-линию с Еγ=511 кэВ и испускающий позитроны с выходом 2,8%. Возможность одновременного исследования методами ПЭТ и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (далее ОФЭКТ) повышает достоверность результата. Являясь трехвалентным металлом, тербий легко образует прочные связи с хелаторами DOTA и DTPA и, тем самым, дает возможность встраивать его в конъюгаты, специфичные к раковым клеткам. Указанные свойства позволяют применять радиоизотопы тербия в тераностике: в радионуклидной терапии с одновременной визуализацией разными методами распределения изотопов тербия и, соответственно, раковых клеток в организме пациента.
Настоящее изобретение позволяет получать в одном облучении на пучке протонов одновременно целевые радиоизотопы 154Tb и 155Tb простым и дешевым способом, в объемах, достаточных, как для проведения доклинических и клинических исследований, так и для последующего делового оборота. Причем 154Tb, вследствие большого выхода радиоизотопа, может составить конкуренцию 152Tb при использовании диагностических процедур с применением ПЭТ. Получение радиоизотопов осуществляют облучением протонами каскадной мишени с изотопами 156Gd и 155Gd. Для извлечения радиоизотопов тербия из мишени может быть использован хорошо известный способ экстракционной хроматографии.
Известен способ получения радиоизотопов тербия, включая 155Tb по реакции Ta(p,spallation) (Miiller, С.; Zhernosekov, K.; Koster, U.; Johnston, К.; Dorrer, H.; Hohn, A.; van der Walt, N.T.; Tiirler, A.; Schibli, R. A unique matched quadruplet of terbium radioisotopes for PET and SPECT and for a- and p--radionuclide therapy: An in vivo proof-of-concept study with a new receptor-targeted folate derivative. J. Nucl. Med. 2012, 53, p.1951-1959). Мишень из металлического тантала (50 г/см3) облучали протонами высокой энергии ~1.4 ГэВ. После испарения продуктов реакции из нагретой до 2000°С мишени они были ионизованы с помощью лазера, извлечены из ионного источника, ускорены до 50 кэВ, разделены в магнитном поле электромагнитного сепаратора по массам и затем направлены на радиохимическую очистку. Этот способ имеет существенные недостатки, заключающиеся в следующем:
- для получения 155Tb используется уникальный дорогостоящий ускоритель протонов высоких энергий: ISOLDE (CERN, Geneva, Switzerland), в основном предназначенный для фундаментальных исследований;
- в результате реакции скалывания образуется широкий спектр осколков и, как следствие, возникает необходимость для выделения изотопов с атомным номером 155, использовать достаточно дорогую и энергоемкую технологическую операцию электромагнитного разделения изотопов на электромагнитном сепараторе.
В работе (A.N. Moiseeva, R.A. Aliev, V.N. Unezhev, N.S. Gustova, A.S. Madumarov, N.V. Aksenov, V.A. Zagryadskiy, «Alpha particle induced reactions on 151Eu: Possibility of production of 152Tb radioisotope for PET imaging» // Nuclear Instruments and Methods in Physics Research В 497 (2021), p. 59-64) исследовали возможности получения радиоизотопов тербия при облучении мишени с изотопом 151Eu ядрами 4Не. Для этого методом «стопки фольг» в области энергий ядер 4Не до 60 МэВ измеряли сечения соответствующих реакций. На основании измеренных сечений реакций и рассчитанных выходов показано, что наработка позитронного эмиттера 152Tb на пучке ядер 4Не в результате сопутствующих реакций приводит к образования нежелательных радионуклидных примесей 153Tb и 151Tb. Причем суммарная их активность на момент окончания облучения достигает 18% от активности Tb. Приведенный в статье выход в насыщении 222 МБк/мкА соответствует выходу 8,55 МБк/мкА×ч (в традиционной форме представления).
К недостаткам данного способа можно отнести:
- сложность реализации метода в связи с дефицитом ускорителей ядер 4Не до энергии 60 МэВ;
- достаточно высокий уровень примесных радиоизотопов тербия, от которых нельзя очистить целевой продукт радиохимическими методами;
- низкий выход активности целевого радионуклида 152Tb.
Известен способ получения радиоизотопа 155Tb по реакции natGd(a,xn)155Dy →155Tb (A.N. Moiseeva, R.A. Aliev, Е.В. Furkina, V.I. Novikov, V.N. Unezhev, «New method for production of 155Tb via 155Dy by irradiation of natGd by medium energy alpha particles» // Nuclear Medicine and Biology 106-107 (2022) 52-61).
Мишень из гадолиния природного изотопного состава облучали ядрами 4Не энергией 60 МэВ на циклотроне У-150 НИЦ "Курчатовский институт». Нарабатывали радиоизотоп 155Tb по реакции natGd(a,xn)155Dy (Т1/2=9.9 часа) →155Tb. Разделение Gd, Tb и Dy проводили экстракционно-хроматографическим методом, используя сорбент LN Resin. Выделенную фракцию с диспрозием выдерживали в течение суток, а затем из нее выделяли накопившийся радиоизотоп 155Tb тем же способом. Выход радиоизотопа 155Dy в «толстой» мишени рассчитывали с помощью измеренных сечений образования 155Dy. Выход 155Dy составил 35 МБк/цА×ч. Указанный выход 155Dy позволяет получить выход 155Tb в объеме ~ 1,7 МБк/цА×ч.
К недостаткам данного способа можно отнести:
- уникальность использованного циклотрона и ограниченный доступ к пучкам ускоренных до 60 МэВ ядер 4Не;
- необходимость применения сложной двух стадийной радиохимической переработки для получения целевого радионуклида 155Tb;
- низкий выход активности целевого радионуклида 155Tb.
В качестве прототипа выбран способ получения Tb, описанный в работе (Дмитриев П.П., Молин Г.А., Дмитриева З.П. «Получение 155Tb для ядерной медицины в реакциях 155Gd(p,n), 156Gd(p,2n), 155Gd(d,2n)» // Атомная энергия, том 66, вып. 6, июнь 1989 г., стр. 419-421). В прототипе были измерены выходы 155Tb и 156Tb при облучении толстых мишеней гадолиния природного изотопного состава протонами и дейтронами с энергией 11-22 МэВ. На отклоненном пучке циклотрона Физико-энергетического института (далее ФЭИ) облучали Gd2O3. Радионуклиды идентифицировали по энергии γ-квантов и периоду полураспада. Скорости счета в пиках полного поглощения γ-квантов измеряли на Ge(Li) детекторе ДГДК-50А через 20 суток после облучения. Для измерения интегрального тока облучения использовали медные мониторные фольги. Показано, что при энергии протонов 22 МэВ выход 155Tb составил 15,2 МБк/мкА×ч, а выход 156Tb - 13,3 МБк/мкА×ч. На основании полученных экспериментальных данных и результатах теоретических расчетах, предложено для снижения активности долгоживущих радиоактивных примесей использовать тонкие мишени и проводить облучения в ограниченном диапазоне энергий. В частности отмечается, что в реакции 156Gd(p,2n)155Tb выход 155ТЪ при Ер=20 МэВ равен 43 МБк/мкАхч, выход 156Tb - 9,5 МБк/мкА×ч. Следовательно примесь 156Tb составила 22%. Для тонкой мишени ΔЕР=20-18 МэВ выход 155Tb - 17 МБк/мкА×ч, примесь 156Tb - 3%. При использовании протонов с энергией 26 МэВ и тонкой мишени с AEp=20-26 МэВ выход 155ТЪ - 48 МБк/мкАхч, примесь 156Tb - 2,2%. Такой подход позволяет снизить активности нежелательных радионуклидных примесей, но приводит к ограничению наработки целевого радиоизотопа из-за использования преимущественно тонких мишеней.
Техническим результатом предлагаемого способа получения изотопов 154Tb и 155Tb является обеспечение возможности получения в каскадной мишени с высоким выходом сразу двух целевых радиоизотопов 154Tb и 155Tb, каждого в обоих модулях мишени с низкой долей радионуклидных примесей, при возможности использования в мишени относительно не дорогих, с высоким содержанием в природной смеси изотопов гадолиния 155Gd (14,8%) и 156Gd (20,47%).
Для достижения указанного технического результата предложен способ получения радиоизотопов 154Tb и 155Tb, включающий облучение на ускорителе заряженных частиц мишени с изотопами гадолиния, которую изготавливают каскадной из двух последовательно расположенных по направлению пучка заряженных частиц модулей, при этом первый по направлению пучка модуль содержит изотоп 156Gd, второй модуль содержит изотоп 155Gd, а при облучении мишени протонами в процессе пороговых ядерных реакций 156Gd(p,3n)154Tb и 155Gd(p,2n)154Tb, а также 155Gd(p,n)155Tb и 156Gd(p,2n)155Tb, в ней накапливают одновременно целевые радиоизотопы 154Tb и Tb, которые затем извлекают из мишени радиохимическим методом.
Целесообразно при облучении мишени использовать протоны с энергией до 27 МэВ - порога реакции 156Gd(p,4n)153Tb, что позволяет полностью исключить присутствие примесной активности 153Tb в модуле с 156Gd.
Целесообразно толщину модулей с изотопами 156Gd и 155Gd выбирать такой, чтобы длина пробега протонов в модуле с изотопом l56Gd обеспечивала торможение протонов от стартовой энергии до 18 МэВ - порога реакции 155Gd(p,3n)153Tb, а длина пробега протонов в модуле с изотопом 155Gd обеспечивала дальнейшее замедление протонов до 3 МэВ - порога реакции 155Gd(p,n)155Tb. Установленная граница между модулями до 18 МэВ позволяет полностью исключить присутствие примесной активности 153Tb в модуле с 155Gd. Таким образом, одновременно с облучением мишени протонами с энергией до 27 МэВ и с границей между модулями до 18 МэВ, полностью исключается присутствие примесной активности 153Tb в каскадной мишени. При этом замедление протонов до энергии не выше 3 МэВ - до порога реакции 155Gd(p,n)I55Tb, дает возможность нарабатывать 155Tb во всем диапазоне энергий протонов от границы между модулями до порога реакции 155Gd(p,n)155Tb.
Предпочтительно извлечение радиоизотопов тербия 154Tb и 155Tb из мишени осуществлять методом твердотельной экстракционной хроматографии.
Способ осуществляют следующим образом.
Мишень, представляющую собой каскад из двух последовательно расположенных по направлению пучка протонов модулей с изотопами 156Gd и 155Gd (в каждом модуле только один изотоп гадолиния) герметично упаковывают в тонкостенную металлическую капсулу (например, из алюминия). Первым по направлению протонного пучка в капсуле устанавливают модуль с изотопом 156Gd. Толщина модуля с l56Gd обеспечивает торможение протонов со стартовой энергии 27 МэВ до выбранной граничной энергии между модулями. Границу между модулями изготавливают из тонкостенного алюминия. Капсулу помещают в мишенное устройство, обеспечивая надлежащий отвод тепла с помощью газового или водяного теплоносителя, и облучают пучком протонов. В результате облучения в мишени по реакциям 156Gd(p,3n)154Tb и 155Gd(p,2n)154Tb, а также 155Gd(p,n)155Tb и 156Gd(p,2n)155Tb нарабатывают радиоизотопы 154Tb и 155Tb, которые после облучения выделяют из мишени радиохимическим методом твердотельной экстракционной хроматографии. В отличие от прототипа, выбирая надлежащим образом последовательность расположения модулей в направлении протонного пучка (сначала модуль с изотопом 156Gd, затем с изотопом 155Gd), способ позволяет нарабатывать с высоким выходом сразу два целевых радиоизотопа 154Tb и 155Т одновременно в обоих модулях с изотопами 155Gd и 156Gd с достаточно низкой долей радионуклидных примесей и в широком диапазоне энергий протонов. При этом в каждом из модулей минимизируется наработка сопутствующих нежелательных радиоизотопов 153Tb и 156Tb за счет оптимально выбранных границ между модулями и стартовой энергией протонов.
Иллюстрация реализации способа наработки радиоизотопов 154Tb и 155Tb представлена на рис. 1-2. На рис. 1 показана принципиальная схема каскадной мишени. На рис. 2 приведены сечения реакций образования радиоизотопов тербия в каждом из модулей каскадной мишени из библиотеки TENDL-2019 (A.J. Koning, D. Rochman, J.-C. Sublet, N. Dzysiuk, M. Fleming, S. van der Marck, TENDL: Complete Nuclear Data Library for Innovative Nuclear Science and Technology, Nucl. Data Sheets. 155 (2019) 1-55. https://doi.Org/10.1016/j.nds.2019.01.002). Иллюстрация результатов применения способа представлена в ниже приведенных примерах осуществления изобретения.
Примеры осуществления изобретения
Пример №1. Рассчитывались выходы радиоизотопов тербия в каскадной мишени с изотопами 155Gd и 156Gd, облучаемой протонами с энергией 27 МэВ. Толщину модуля с изотопом 156Gd выбирали такой, чтобы длина пробега протонов в модуле с изотопом 156Gd обеспечивала торможение протонов от стартовой энергии до 20 МэВ, а длина пробега протонов в модуле с изотопом 155Gd обеспечивала дальнейшее замедление протонов до нулевой энергии. Граница между модулями из алюминия обеспечивала торможение протонов в области 19-20 МэВ.
Расчет выходов радиоизотопов тербия проводили в многогрупповом приближении по формуле
здесь
А[Бк/мкА×ч] - выход радиоизотопа тербия;
Т[ч] - время облучения, равное одному часу;
λ [ч-1] - постоянная распада радиоизотопа тербия;
N [см-3] - количество ядер гадолиния в единице объема мишени;
f [с-1] - поток протонов (6,24×1012 с-1), соответствующий току 1 мкА;
σi [см] - сечение реакции образования радиоизотопа тербия в i-ом энергетическом интервале;
li [см] - длина пробега протона в мишени, внутри энергетических границ которого среднее сечение равно σi.
Длины пробегов протонов lj в мишени рассчитывали по программе SRIM (.F. Ziegler, M.D. Ziegler, J.P. Biersack, SRIM - The stopping and range of ions in matter (2010), Nucl. Instruments Methods Phys. Res. Sect. В Beam Interact, with Mater. Atoms. 268 (2010) 1818-1823. https://doi.org/10.1016/j.nimb.2010.02.091).
На рис. 3 приведены результаты расчета выходов радиоизотопов тербия в каждом из модулей каскадной мишени, рассчитанные по формуле (1). Из рис. 3 следует, что целевые радиоизотопы 154Tb и 155Tb нарабатываются в обоих модулях каскадной мишени, а выходы 153Tb и 156Tb (при выбранной последовательности расположения модулей и выбранной границе между модулями) малы. В таблице 1 приведены интегральные значения выходов в каждом из модулей мишени и в целом в каскадной мишени с границей между модулями, соответствующей рис. 1 и 2 и стартовой энергией протонов 27 МэВ.
Пример №2. В качестве стартовой энергии протонов принимали энергию 27 МэВ. Толщину модуля с изотопом 156Gd выбирают такой, чтобы длина пробега протонов в модуле с изотопом 156Gd обеспечивала торможение протонов от стартовой энергии до 13 МэВ, а длина пробега протонов в модуле с изотопом 155Gd обеспечивала дальнейшее замедление протонов до нулевой энергии. Граница между модулями из алюминия обеспечивала торможение протонов в области 12-13 МэВ. Расчет проводили в многогрупповом приближении по формуле 1. Для расчета пробега протонов в мишени использовали программу SRIM, значения сечений из TENDL-2019. Результаты расчета представлены в таблице 2.
Пример №3. В качестве стартовой энергии протонов принимали энергию 27 МэВ. Толщину модуля с изотопом 156Gd выбирают такой, чтобы длина пробега протонов в модуле с изотопом 156Gd обеспечивала торможение протонов от стартовой энергии до 23 МэВ, а длина пробега протонов в модуле с изотопом 155Gd обеспечивала дальнейшее замедление протонов до нулевой энергии. Граница между модулями из алюминия обеспечивала торможение протонов в области 22-23 МэВ. Расчет проводили в многогрупповом приближении по формуле 1. Для расчета пробега протонов в мишени использовали программу SRIM, значения сечений из TENDL-2019. Результаты расчета представлены в таблице 3.
Пример №4. В качестве стартовой энергии протонов принимали энергию 27 МэВ. Толщину модуля с изотопом 156Gd выбирают такой, чтобы длина пробега протонов в модуле с изотопом 156Gd обеспечивала торможение протонов от стартовой энергии до 18 МэВ - порога реакции 155Gd(p,3n)153Tb, а длина пробега протонов в модуле с изотопом 155Gd обеспечивала дальнейшее замедление протонов до энергии 3 МэВ - порога реакции 155Gd(p,n)155Tb. Границу между модулями условно принимали равной нулевой толщине с нулевой потерей энергии протонов. Расчет проводили в многогрупповом приближении по формуле 1. Для расчета пробега протонов в мишени использовали программу SRIM, значения сечений из TENDL-2019. Результаты расчета представлены в таблице 4.
Из приведенных примеров следует, что использование в модулях каскадной мишени относительно не дорогих, с высоким содержанием в природной смеси изотопов гадолиния l56Gd и 155Gd, и выбранная последовательность расположения модулей с указанными изотопами позволяют получать в каскадной мишени выход 155Tb в разной степени превышающий выходы всех вариантов наработки 155Tb в прототипе, включая возможные варианты наработки на тонких мишенях. При этом сопутствующие радионуклидные примеси 153Tb и 156Tb находятся на достаточно низком уровне, а возможность смещения границы между модулями позволяет оптимизировать их относительное количество. Одновременно, в отличие от прототипа, способ позволяет нарабатывать в большом количестве радиоизотоп 154Tb, который может быть использован в диагностических исследованиях методом ПЭТ. Его выход в 20 раз превышает выход альтернативного 152Tb (с приемлемым уровнем радиоактивных примесей) получаемого в приведенном выше аналоге по реакции 151Eu(a, 3n)152Tb.