Результат интеллектуальной деятельности: 3-амино-4-арил-N-[(2Z)-3-арил-4-фенил-1,3-тиазол-2(3Н)-илиден]-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-b]хинолин-2-карбоксамиды, способ их получения и применение в качестве антидотов 2,4-Д на подсолнечнике

Изобретение относится к получению синтетических, биологически активных веществ из ряда гетероциклических соединений, и их использованию в сельском хозяйстве для защиты растений подсолнечника от фитотоксического действия гербицида-2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты.

Как известно, подсолнечник является чрезвычайно чувствительной культурой к гормональным гербицидам группы 2,4-Д и, в случаях непреднамеренного попадания гербицида на его посевы, потери могут составлять, в зависимости от дозы, до 100% [Чкаников, Д.И., Соколов, М.С. Гербицидное действие 2,4-Д и других галоидфеноксикислот. М.: Наука, 1973, С 95].

Несмотря на интенсивные исследования по изысканию новых антидотов для защиты вегетирующих растений подсолнечника от повреждающего действия 2,4-Д остается актуальной и нерешенной [Стрелков В.Д., Дядюченко Л.В., Дмитриев И.Г. Синтез новых гербицидных антидотов для подсолнечника. Краснодар: Просвещение-Юг, 2014. С. 79].

Известны 2-R-3-амино-4,6-диметил-5-Х-тиено[2,3-b]пиридины строения

которые применяют в качестве эффективного антидота гербицидов гормонально типа действия [патент РФ №2232762, МПК C07D 495/02 (2000.01), C07D 213/82 (2000.01), A01N 43/90 (2000.01), A01N 43/40 (2000.01), A01N 25/32 (2000.01) Тиоалкилпиридины и тиено[2,3-b]пиридины - антидоты гербицидов гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты / Е.А. Кайгородова, В.К. Василин, В.А. Тыморин, Н.И. Ненько, Г.Д. Крапивин, Л.В. Дядюченко, Л.И. Исакова, В.Д. Стрелков.. БИ №20, 2004]. Это соединение испытано только в лабораторных условиях на проростках подсолнечника, при этом совершенно не очевидно, что высокая биологическая активность сохранится при испытании его в полевых условиях. Очень часто соединения сложной химической структуры не выдерживают действия солнечного УФ-облучения и теряют активность.

Наиболее близким аналогом по структуре и свойствам к заявляемым соединениям является 2-N-(2'-йодфенил)карбоксамидо]-3-амино-4,6-диметилтиено-[2,3-b]-пиридин формулы:

[патент РФ №2276845, МПК A01N 43/90 (2006.01), C07D 495/04 (2006.01), А01Р 21/00 (2006.01). Применение 2-[N-(2'-йодфенил)карбоксамидо]-3-амино-4,6-диметилтиено-[2,3-b]-пиридина в качестве стимулятора прорастания семян. - №2005104358; заявл. 17.02.2005; опубл. 27.05.2006]. Однако это соединение обладает невысокой антидотной активностью.

2-[N-(2'-йодфенил)карбоксамидо]-3-амино-4,6-диметилтиено-[2,3-b]-пиридина соединения получают известным двустадийным методом - взаимодействием соответствующих 3-циано-4,6-диметил-1(Н)пиридин-2-тионов с эквимольным количеством КОН и 2-иодфениламида хлоруксусной кислоты при температуре 20-25°С с последующей циклизацией [Синтез замещенных 2-алкил(арил)тио-3-цианопиридинов и 3-аминотиено-[2,3-b]пиридинов / Е.А. Кайгородова, Л.Д. Конюшкин, С.Н. Михайличенко. В.К. Василин, В.Г. Кульневич // - ХГС, 1996, №10, с. 1432-1437].

Применение соединения 2-[N-(2'-йодфенил)карбоксамидо]-3-амино-4,6-диметилтиено-[2,3-b]-пиридина в качестве ростстимулятора в условиях полевого опыта в дозе 200 г/га увеличивает урожай семян подсолнечника на 2,4 ц/га или на 16%.

Следует отметить основной недостаток использования этого соединения - большая дозировка его применения, а именно доза 200 г/га. Это очень высокая доза для стимулятора роста, которая непременно вызовет соответствующие экологические проблемы, а, следовательно, является препятствием для внедрения данного препарата в систему растениеводства.

Техническим результатом заявляемого изобретения является расширение арсенала синтетических биологически активных веществ для применения их в сельском хозяйстве в качестве антидотов.

Технический результат достигается синтезом 3-амино-4-арил-N-[(2Z)-3-арил-4-фенил-1,3-тиазол-2(3Н)-илиден]-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-b]хинолин-2-карбоксамидов формулы 1-3:

где 1 Ar=PhMe, R=4-Cl-Ph,

2 Ar=PhMe, R=Tp,

3 Ar=4-Cl-Ph,R=Tp,

и применением их на поврежденных гербицидом вегетирующих растениях подсолнечника с целью снижения негативного действия 2,4-Д в качестве антидота через 3 суток после обработки гербицидом в виде водного раствора в дозе 30 г/га с нормой расхода рабочей жидкости 300 л/га.

Заявляемые соединения получают взаимодействием N-(3-(арил)-4-фенил-1,3-тиазол-2-илиден)-2-хлорацетамидов с 4-(арил)-2-тиоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрилами в присутствии эквивалента КОН в растворе EtOH, таким образом синтезируют промежуточный продукт, который без выделения из реакционной массы, при добавлении экви-мольного количества щелочи, предпочтительно КОН, циклизуется в целевые соединения 1-3 в соответствии со следующей схемой:

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Известны исходные соединения, используемые в синтезе целевых производных. Так 4-арил-2-тиоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолины получают по методике, описанной в работе [В.П. Литвинов. Химия тиенопиридинов и родственных систем // Литвинов В.П., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. - М.: Наука. - 2006. - 407 с. ISBN 5-02-033674-2] по схеме:

N-(3-арил-4-фенил-1,3-тиазол-2-илиден)-2-хлорацетамида получают ацилированием соответствующих 3-арил-4-фенил-1,3-тиазол-2-иминов. Методики синтеза исходных 3-арил-4-фенил-1,3-тиазол-2-иминов известны и описаны в работе [Sondhi, S.М. Synthesis and anti-inflammatory activity evaluation of some sulfonamide and amidine derivatives of 4-aryl-3-(2 or 4-picolyl)-2-imino-4-thiazolines / S.M. Sondhi, A.D Dwivedi, J. Singh, P.P. Gupta // Indian Journal of Chemistry Sect. B. - 2010. - №49. - P. 1076-1081]. Синтез проводят по схеме:

Циклизация по Торпу-Циглеру также достаточно известна [V.G. Granik. Synthesis of amino derivatives of five-membered heterocycles by Thorpe-Ziegler cyclization / Granik V.G., Kadushkin A.V., Liebscher J. // Advances in heterocyclic chemistry. - 1998. - T. 72. - C. 79-125.]

Таким образом, использование известных исходных веществ при их взаимодействии позволило впервые синтезировать по заявленному способу соединения 1-3 и разработать способ их применения для защиты вегетирующих растений подсолнечника от фитотоксичного действия 2,4-Д.

Пример 1. 2-{[4-(4-хлорфенил)-3-циано-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-2-ил]тио}-N-[(2Z)-3-(2-метилфенил)-4-дифенил-l,3-тиазол-2(3Н)-илиден]ацетаамид (соединение 1).

4-(4-хлорфенил)-2-тиоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил в количестве 0,002 моль растворяли с перемешиванием в 5 мл этилового спирта и добавляли 1 мл 10% гидроксида калия (0,002 моль), в результате чего цвет раствора изменялся с желтого на светло-оранжевый вследствие образования солей калия. К полученному раствору добавили 0,0022 моль N-(3-(2-метилфенил)-4-фенил-1,3-тиазол-2-илиден)-2-хлорацетамида. Перемешивание продолжали в течение 30 минут при комнатной температуре.

В результате реакции наблюдали выпадение светло-желтого осадка-продукта прямого S-алкилирования. Добавление второго эквивалента основания (0,002 моль) КОН и последующее нагревание реакционной смеси ведет к циклизации по Торпу-Циглеру и образованию целевого соединения. Чистота продукта была проверена с помощью ТСХ: в качестве элюента использовали смесь этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1:1. Выход полученного соединения составил 89%.

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., 1.55-1.1.74 м (4Н, СН₂), 1.98 с (3Н, СН₃), 2.05-2.07 м (2Н, СН₂), 2.30-2.33 т (1Н, СН₂), 2.72-2.78 м (2Н, СН₂), 4.09 д (1H, С(O)-СН₂, ³J 6 Гц), 4.19 д (1Н, С(O)-СН₂, ³J 6 Гц), 7.14-7.29 м (10Н, Н Ar), 7.37-7.41 м (2Н, Н Ar), 7.59-7.62 м (2Н, Н Ar).

Найдено, %: С 67.35; Н 4.41; N 9.26. C₃₄H₂₇ClN₄OS₂.

Вычислено, %: 67.26; Н 4.48; N 9.23. М 607.19.

Пример 2. 3-амино-N-[(2Z)-3-(2-метилфенил)-4-фенил-1,3-тиазол-2(3Н)-илиден]-4-(2-тиенил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-b]хинолин-2-карбоксамид. (соединение 2)

4-(2-тиенил)-2-тиоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил в количестве 0,002 моль растворяли при перемешивании в 5 мл этилового спирта и добавляли 1 мл 10% гидроксида калия (0,002 моль), в результате чего цвет раствора изменялся с желтого на светло-оранжевый вследствие образования солей калия. К полученному раствору добавили 0,0022 моль N-(3-(2-метилфенил)-4-фенил-1,3-тиазол-2-илиден)-2-хлорацетамида. Перемешивание продолжали в течение 30 минут при комнатной температуре.

В результате реакции наблюдали выпадение светло-желтого осадка-продукта прямого S-алкилирования. Добавление второго эквивалента основания КОН (0,002 моль) и последующее нагревание реакционной смеси ведет к циклизации по Торпу-Циглеру и образованию целевого соединения. Чистота продукта была проверена с помощью ТСХ: в качестве элюента использовали смесь ацетон и петролейного эфира в соотношении 1:1. Выход полученного соединения составил 95%.

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м.д, 1.62-1.80 м (4Н, СН₂), 1.93 с (3Н, СН₃), 2.72 с (2Н, СН₂), 2.88-2.94 м (2Н, СН₂), 7.13-7.16 м (3Н, Н Ar), 7.20-7.29 м (9Н, Н Ar).

Найдено, %: С 66.35; Н 4.49; N 9.60. C₃₂H₂₆N₄OS₃.

Вычислено, %: 66.41; Н 4.53; N 9.68. М 578.77.

Пример 3. 3-амино-N-[(2Z)-3-(4-хлорфенил)-4-фенил-l,3-тиазол-2(3Н)-илиден]-4-(2-тиенил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-b]хинолин-2-карбоксамид. (соединение 3)

4-(2-тиенил)-2-тиоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил в количестве 0,002 моль растворяли при перемешивании в 5 мл этилового спирта и добавляли 1 мл 10% гидроксида калия (0,002 моль), в результате чего цвет раствора изменялся с желтого на светло-оранжевый вследствие образования солей калия. К полученному раствору добавили 0,0022 моль N-(3-(4-хлорфенил)-4-фенил-1,3-тиазол-2-илиден)-2-хлорацетамида. Перемешивание продолжали в течение 30 минут при комнатной температуре.

В результате реакции наблюдали выпадение светло-желтого осадка-продукта прямого S-алкилирования. Добавление второго эквивалента основания (0,002 моль КОН) и последующее нагревание реакционной смеси ведет к циклизации по Торпу-Циглеру и образованию целевого соединения. Чистота продукта была проверена с помощью ТСХ: в качестве элюента использовали смесь ацетон и петролейного эфира в соотношении 1:1. Выход полученного соединения составил 77%.

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м.д., 1.54-1.83 м (4Н, СН₂), 2.07-2.10 м (1Н, СН₂), 2.30-2.33 м (1Н, СН₂), 2.63-2.68 м (1Н, СН₂), 2.95-2.97 м (1Н, СН₂), 7.17-7.20 м (1Н, Н Ph), 7.23-7.27 м (2Н, Н Ar), 7.30-7.33 м (3Н, Н Ar), 7.35-7.37 м (1Н, Н Ar), 7.40 д (1Н, Н Тр, ³J=8 Гц), 7.43-7.53 м (3Н, Н Ar), 7.63 д (1Н, Н Тр, ³J=8 Гц)

Найдено, %: С 62.20; Н 3.79; N 9.38. C₃₁H₂₃ClN₄OS₃.

Вычислено, %: 62.14; Н 3.87; N 9.35. М 599.18.

Пример 4. Оценка соединений 1-3 и их прототипа на антидотную активность на растениях подсолнечника в условиях полевого опыта.

Оценку антидотной активности заявляемых соединений формулы 1-3, взятого за прототип соединения формулы 4:

и сульфалена, взятого за эталон, осуществляли на экспериментальном поле Федерального научного центра биологической защиты растений.

Сульфален - фармацевтический антибактериальный препарат, проявляющий антидотные (по отношению к 2,4-Д) свойства [патент РФ №2043021, МПК A01N 25/32 (1995.01) / Антидот гербицидов гормонального действия 2,4дихлорфеноксиуксусной и 4-амино-3,5,6-трихлорпиколиновой кислот. - №5042089/04, заявл. 14.05.1992; опубл. 10.09.1995].

Испытания проводили по следующей методике.

В полевых условиях растения подсолнечника сорта Флагман в фазу 10-16 листьев обрабатывали водным раствором 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты в дозе 18 г/га, а и через 3 суток каждую из делянок обрабатывали растворами соединений формулы 1-3, соединения формулы 4 и эталона в воде в качестве антидотов, в дозе 30 г/га с нормой расхода рабочей жидкости 300 л/га с помощью ранцевого опрыскивателя. Расход рабочей жидкости ЗООл/га обусловлен паспортными данными серийной опрыскивающей аппаратуры, которая в настоящее время используется в системе защиты растений.

В опыте предусмотрены следующие варианты:

- контроль - необработанные растения;

- «гербицид» - растения, обработанные гербицидом - 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислотой;

- «гербицид + антидот» - растения, обработанные гербицидом, а затем и антидотом, в качестве которого использовали заявляемые соединения общей формулы 1-3; и соединение 4 (прототип);

- эталон - растения, обработанные после гербицида сульфаленом.

Опыты проводили на делянках площадью 2,8 м, повторность пятикратная. Уборку урожая подсолнечника проводили в момент полного созревания семян.

Антидотный эффект определяли по абсолютной величине прибавки урожая к гербицидному варианту и в процентах по формуле:

А_х - антидотный эффект, %;

А - урожай в варианте антидот+гербицид;

Э - урожай в варианте гербицид.

Полученные данные статистически обработаны с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты испытаний представлены в таблице.

Как видно из таблицы, использование заявляемых 3-амино-4-арил-N-[(2Z)-3-арил-4-фенил-1,3-тиазол-2(3Н)-илиден]-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-b]хинолин-2-карбоксамиды (формулы 1-3) в качестве антидотов позволяет обеспечить антидотный эффект на уровне 52,7-69,3% против 29% у прототипа и 15,7% у эталона, что позволяет сделать вывод о перспективности их применения в качестве антидотов.