Результат интеллектуальной деятельности: Способ прогнозирования отдаленных неблагоприятных исходов инфаркта миокарда, осложненного систолической дисфункцией, у пациентов с церебральным атеросклерозом

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, и представляет собой способ оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в отделенном периоде инфаркта миокарда (ИМ), осложненного систолической дисфункцией миокарда и развившегося на фоне церебрального атеросклероза.

Прогнозирование отдаленных исходов инфаркта миокарда является очень важной задачей, поскольку выделение группы высокого риска неблагоприятного исхода позволяет оптимизировать стратегические и тактические задачи лечения и вторичной профилактики, особенно при наличии коморбидных состояний. Сочетание ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической ишемии головного мозга (ХИГМ) встречается более чем в половине случаев, что обусловлено системностью атеросклеротического процесса и единством патогенетических механизмов, приводящих к прогрессированию и развитию атеротромботических осложнений [Kure С.Е., Rosenfeldt F. L., Scholey А. В., Pipingas А., Kауе M.D., Bergin P.J. et al. Relationships Among Cognitive Function and Cerebral Blood Flow, Oxidative Stress, and Inflammation in Older Heart Failure Patients. J. Rehabil. Med. 2018;50 (6): 499-504; Gallino A., Aboyans V., Diehm C, Cosentino F., Strieker H., Falk E., et al; European Society of Cardiology Working Group on Peripheral Circulation. Non-coronary atherosclerosis. Eur Heart J. 2014 May;35(17):1112-9. doi:10.1093/eurheartj/ehu071]. В настоящее время появляется все больше данных о том, что наступление коронарных событий тесно связано с церебральными сосудистыми факторами. Так, доказана связь толщины интимы-медии сонных артерий с риском развития ИБС и ее тяжестью, продемонстрирована значимая взаимосвязь между наличием нестенозирующих каротидных атеросклеротических бляшек и безболевой ишемией миокарда, частота выявления ИБС при наличии стенозов сонных артерий по последним данным составляет более 50% [Polak J.F., Szklo М., O'Leary D.H..J. Carotid Intima-Media Thickness Score, Positive Coronary Artery Calcium Score, and Incident Coronary Heart Disease: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Am Heart Assoc. 2017 Jan 21;6(l):e004612. doi:10.1161/JAHA.l 16.004612; Zhang Y.K., Zhao Y., Jin W.T., Ye X., Chen X.L., Zhang W.C., et al. Simultaneous treatments in patients with severe carotid artery stenosis and coronary artery disease. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2019 Oct 22;99(39):3077-3080. doi: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2019.39.007].

Кроме того, у пациентов с ИМ почти в половине случаев выявляются ультразвуковые признаки гетерогенности каротидных атеросклеротических бляшек (АСБ), свидетельствующие об их нестабильности [Hong L., Xing L., Li R., Zhang L., Ma C, An J., et al. Subclinical left ventricular dysfunction assessed by two-dimensional speckle tracking echocardiography in asymptomatic patients with carotid stenosis. Int J Cardiovasc Imaging. 2019 Dec;35(12):2205-2212. doi:10.1007/s10554-019-01677-8]. Этот факт подтверждает существование общих патологических механизмов, способствующих возникновению сердечнососудистых и церебральных событий.

Отдаленный прогноз после перенесенного ИМ определяется многими факторами, в числе которых существенный вклад в снижение выживаемости вносит нарушение ситолической функции левого желудочка, определяемое как снижение ФВ ЛЖ менее 40% [30-year trends in heart failure in patients hospitalized with acute myocardial infarction / McManus D.D., Chinali M., Saczynski J.S., Gore J.M., Yarzebski J., Spencer F.A. et al. Am. J. Cardiol. 2011; l;107(3):353-9. doi: 10.1016/j.amjcard.2010.09.026]. Так, среди пациентов с ИМ и ФВ ЛЖ менее 40% половина умирает в течение 3-х лет, а риск внезапной сердечной смерти в пять раз больше, чем в обычной популяции [Lam С.S. P., Gamble G. D., Ling L. Н., Sim D., Leong K.T.G., Yeo P.S. D. et al.Mortality associated with heart failure with preserved vs. reduced ejection fraction in a prospective international multi-ethnic cohort study. Eur. Heart J. 2018;39 (20): 1770-1780. doi: 10.1093/eurheartj/ehy005]. Показано, что у пациентов с ИБС низкая ФВ ЛЖ ассоциируется не только с многососудистым поражением коронарного русла, что ожидаемо, но и со стенозами БЦА [Kure С.Е., Rosenfeldt F. L., Scholey А. В., Pipingas А., Кауе M.D., Bergin P.J. et al. Relationships Among Cognitive Function and Cerebral Blood Flow, Oxidative Stress, and Inflammation in Older Heart Failure Patients. J. Rehabil. Med. 2018;50 (6): 499-504]. По последним данным, выявлена значительная корреляция между дисфункцией левого желудочка и бессимптомным стенозом сонной артерии [Pogorelova О.А., Tripoten M..I, Guchaeva D.A., Shahnovich R.M., Ruda M.Y., Balakhonova T.V.. Carotid Plaque Instability in PatientsWith Acute Coronary Syndrome as Assessed by Ultrasound Duplex Scanning]. Kardiologiia. 2017 Dec;57(12):5-15]. Известно, что состояние церебрального кровотока, особенно при наличии каротидных стенозов, во многом определяется состоянием центральной гемодинамики, в которой основную роль играет величина сердечного выброса. С другой стороны, наличие церебральной ишемии и ее усугубление способно дополнительно ухудшать течение ИБС, ИМ и левожелудочковой недостаточности [Rahmayani F., Paryono I. Setyopranoto I. The Role of Ejection Fraction to Clinical Outcome of Acute Ischemic Stroke Patients J. Neurosci Rural. Pract. 2018; 9 (2): 197-202. doi: 10.4103/jnrp.jnrp_490_17]. Так, нередки случаи развития ИМ при острых нарушениях мозгового крвообрашения, что безусловно, ухудшает прогноз для таких пациентов и требует проведения дополнительных исследований для определения тактики диагностики и лечения [Nolte С.Н., von Rennenberg R., Litmeier S., Scheitz J.F., Leistner D.M., Blankenberg S., et al. Prediction of acute coronary syndrome in acute ischemic StrokE (PRAISE) - protocol of a prospective, multicenter trial with central reading and predefined endpoints. BMC Neurol. 2020 Aug 27;20(1):318. doi: 10.1186/s12883-020-01903-0]. Таким образом, церебральный атерокслероз может рассматриваться как дополнительный экстракардиальный фактор, способствующий более тяжелому течению острой и хронической ИБС [Scherbakov N,. Doehner W. Heart-brain Interactions in Heart Failure.Card Fail Rev. 2018 Aug;4(2):87-91. doi: 10.15420/cfr.2018.14.2].

Поиск по научно-медицинской и патентной литературе позволил выявить существующие способы прогнозирования исходов ИМ, многочисленность которых свидетельствует об актуальности задачи. Так, «Способ генетической диагностики неблагоприятных исходов у больных в течение одного года после острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST» (патент РФ 2502474), подразумевающий анализ полиморфных пяти генов-кандидатов сердечнососудистых заболеваний с дальнейшим определением степени риска на основании бальной системы оценки и «Способ многофакторного прогнозирования отдаленных неблагоприятных исходов у пациентов, перенесших острый коронарный синдром со стойким подъемом сегмента ST (патент РФ 2566212), с определением наличия или отсутствия у пациента сахарного диабета (СД), величины фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), концентрации высокочувствительного С-реактивного протеина в сыворотке крови (вчСРП), генотипа по полиморфному варианту rs1376251 гена TAS2R50, основаны на генотипировании пациентов и определении полиморфизмов определенных генов, что экономически необоснованно и недоступно в рутинной практике. «Способ прогнозирования нежелательного клинического исхода у больных острым инфарктом миокарда» (патент РФ 2611891) основан на применении высокочастотного ультразвукового датчика для определения линейной скорости периферического кровотока в систолу, что также не применимо в обычной практике. Кроме того, предложенный способ прогнозирования применим только для оценки исхода в течение госпитализации, но не в отдаленном периоде. Известен «Способ прогнозирования летальности у пациентов с инфарктом миокарда (патент РФ 2646490), основанный на определении концентрации белковых факторов в плазме крови (протеин плазмы А и инсулиноподобный фактор роста 1). Недостатки способа - прогнозирование только госпитальной и полугодовой летальности, но не других нежелательных событий, а также отсутствие определения указанных белков в стандартах обследования пациентов с ИМ, что может создавать сложности в их практическом применении. Существует также «Способ прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов пожилого и старческого возраста в течение пяти лет после перенесенного инфаркта миокарда» (патент РФ 2691617). Применение данного метода требует оценки скорости клубочковой фильтрации, стадии сердечной недостаточности, осложнений острого периода ИМ, а также регулярности амбулаторного наблюдения. Способ позволяет с высокой точностью прогнозировать развитие нежелательных событий в течение 5 лет, однако ограничен возрастом пациентов и не применим для пациентов моложе 60 лет.

Способы оценки прогноза, основанные на результатах крупных рандомизированных исследований, которые применяются в настоящее время в клинической практике, а это шкала TIMI для пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST и шкала GRACE для пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (Fox KА, Fitzgerald G, Puymirat Е, Huang W, Carruthers K, Simon T, Coste P, Monsegu J, Gabriel Steg P, Danchin N, Anderson F. Should patients with acute coronary disease be stratified for management according to their risk? Derivation, external validation and outcomes using the updated GRACE risk score // BMJ Open. 2014 Feb 21; 4(2): e004425), направлены на оценку 30-дневной летальности и используются в основном для определения тактики ведения пациентов в стационаре, а не для долгосрочного прогнозирования, не подходят для определения прогноза у пациентов после коронарной реваскуляризации.

Тот факт, что существующие оценочные прогностические шкалы при ИМ не вполне удовлетворяют требованиям реальной клинической практики, подтверждают продолжающиеся исследования по стратификации риска после ИМ, поиск новых, более эффективных предикторов неблагоприятного прогноза и постоянное появление новых, улучшенных шкал определения степени риска. Кроме того, ни одна из имеющихся прогностических моделей, в отличие от заявленной, не учитывает наличие церебрального атеросклероза и предшествующего инсульта.

Предложенный способ оценки риска неблагоприятного исхода инфаркта миокарда, осложненного систолической дисфункцей у пациентов с церебральным атеросклерозом отличается от существующих тем, что 1) при определении прогноза учитывается наличие коморбидного состояния (ИБС и ХИГМ); 2)прогностический период длительный - год; 3) прогнозируется не только риск летального исхода, но риск неблагоприятных сердечнососудистых событий: повторный ИМ, нестабильная стенокардия, острая декомпенсация сердечной недостаточности, инсульт, повторная госпитализация, внеплановая реваскуляризация; 4) способ основан на определении рутинных показателей и не требует дополнительных экономических затрат. Для расчета прогноза необходимо знать следующие рутинные параметры: возраст, наличие или отсутствие чрескожного вмешательства (ЧКВ) на инфаркт-связанной артерии, наличие или отсутствие атеросклеротической бляшки (АСБ) в каротидном бассейне, наличие/отсутствие инсульта в анамнезе.

Значения вышеуказанных пяти параметров подставляют в формулу:

P=exp(-4,875+R)/(l+exp(-4,875+R))* 100%, где

Р – вероятность наступления нежелательного события в течение года после ИМ;

R – регрессионный коэффициент, который рассчитывают по формуле:

R=1,28А1+0,89А2+0,78А3+1,32А4+0,68А5,

А1 – возраст пациента, А1=1, если пациенту 65 лет и старше,

А1=0, если пациент моложе 65 лет;

А2 – ЧКВ, А2=0 при наличии у пациента ЧКВ инфаркт-связанной артерии, при отсутствии ЧКВ А2=1;

A3 – наличие или отсутствие атеросклеротической бляшки у пациента в каротидном бассейне,

А3=1 при наличии, при отсутствии А3=0;

А4 – инсульт в анамнезе, А4=1 при наличии у пациента перенесенного инсульта, при отсутствии А4=0;

А5 – ФВ ЛЖ – указывают в виде числового значения;

при величине Р=20% и более прогноз расценивают как неблагоприятный.

Техническим результатом заявленного изобретения является разработка способа прогнозирования, учитывающего пять факторов (возраст, наличие или отсутствие ЧКВ инфаркт-связанной артерии, наличие АСБ в каротидном бассейне, наличие или отсутствие инсульта в анамнезе, величину ФВ ЛЖ) в результате исследования на российской популяции пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, с ФВ ЛЖ 40% и менее, с наличием церебрального атеросклероза в анамнезе, подтвержденного при поступлении в стационар. Комплекс используемых прогностических факторов не учитывается ни в одной известной модели. Данные факторы были отобраны из нескольких исследованных показателей, как наиболее значимые путем проведения последовательно однофакторной и многофакторной логистической регрессии по Коксу.

В качестве неблагоприятных исходов предлагаемый способ прогнозирует не только смерть, но и другие неблагоприятные сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, инсульт, нестабильную стенокардию, внеплановую коронарную реваскуляризацию, острую декомпенсацию сердечной недостаточности).

Заявленный способ позволяет прогнозировать неблагоприятные события в течение года после перенесенного ИМ, а предлагаемая формула расчета вероятности неблагоприятного исхода показывает удельный вклад того или иного фактора в повышение риска, что поможет сконцентрировать внимание на наиболее значимых показателях.

Обоснование предлагаемого способа

В исследование было включено 177 больных ИМ с подъемом сегмента ST, как мужчин, так и женщин. Средний возраст больных составил 60,5 (53; 69)±4,1 лет.

Диагноз ИМ устанавливался на основании Третьего универсального определения ИМ (2012 г.). Анамнестическое наличие церебрального атеросклероза и степень дисциркуляторной энцефалопатиии подтверждались ангионеврологом.

У больных в качестве предполагаемых предикторов неблагоприятного прогноза определяли следующие показатели: возраст; пол; курение, наличие в анамнезе сахарного диабета, ИМ, стенокардии, артериальной гипертонии, инсульта; наличие атеросклеротической бляшки в каротидном бассейне, класс по Killip, проведение ЧКВ на инфаркт-связанной атрерии, вариабельность сердечного ритма и показатель SDNN менее 50 мс, ФВ ЛЖ, наличие трехсосудистого поражения коронарного русла, наличие поражения трех артериальных бассейнов (коронарный, каротидный и артерий нижних конечностей), наличие ранней постинфарктной стенокардии.

Для построения математической модели, определяющей зависимость вероятности неблагоприятного годового прогноза от значений, перечисленных выше предикторов, использовали однофакторный и многофакторный линейный регрессионный анализ. При однофакторном анализе были отобраны факторы, способные оказать влияние на прогноз. Далее методом пошагового включения выполняли многофакторный регрессионный анализ по Коксу, который позволил включить в модель только наиболее значимые, высоко достоверные предикторы.

Вероятность Р неблагоприятного годового исхода инфаркта миокарда, осложненного систолической дисфункцией у пациентов с церебральным атеросклерозом вычисляется по формуле логистической регрессии:

P=exp(-4,875+R)/(l+exp(-4,875+R))* 100%, где

Р – вероятность наступления нежелательного события в течение года после ИМ;

R – регрессионный коэффициент,

R=1,28A1+0,89A2+0,78A3+1,32A4+0,68A5.

Коэффициенты, стоящие перед переменными, вычислялись с использованием метода максимального правдоподобия по пространственной выборке объемом 177 пациентов. В таблице 1 приведены частота встречаемости анализируемых факторов, значения отношения шансов, а также Р-величины (значение меньше 0,05 говорит о значимости соответствующего коэффициента регрессии), нижняя и верхняя границы доверительного интервала (доверительная вероятность 0,95).

Важно, что предложенная формула прогнозирования проста для практического применения и не требует проведения дополнительных затратных методов дополнительной диагностики: у пациента определяют значения указанных 5 параметров, а затем эти значения подставляют в соответствующие формулы, используя Excel или инженерный калькулятор.

Пример осуществления предлагаемого способа

Пациент А., 65 лет, мужчина, работающий, поступил в приемное отделение через 14 часов от развития ИМ с типичной клиникой. В анамнезе имеется артериальная гипертензия, церебральный атеросклероз, перенесенный инсульт по ишемическому типу в бассейне СМА. Не курит. При поступлении артериальное давление - 145/94 мм рт.ст., ЧСС - 86 в минуту. На ЭКГ у пациента имеется элевация сегмента ST по передней стенке левого желудочка, нарушений ритма и проводимости нет. По данным ЭхоКГ, которую выполняли при поступлении, ФВ ЛЖ составляет 28%. Тяжесть сердечной недостаточности расценена как Killip II (аускультативно билатеральные хрипы в нижних отделах легких). Уровень тропонина Т через три часа 2,24 пг/мл. Учитывая позднее поступление (прошло 14 ч) от развития ИМ, отсутствие рецидивирования болевого синдрома, КАГ при поступлении не проводилась. По результатам НДС БЦА выявлено утолщение комплекса интима-медия до 1,7 мм, атерсклеротическая бляшка в правой внутренней сонной артерии, стенозирующая просвет на 37%. Ангионеврологом подтвержден диагноз церебрального атеросклероза, резидуальный период инсульта.

В течение госпитального периода рецидивов коронарных болей не было, явления сердечной недостаточности были купированы, нарушения ритма не регистрировались, по результатам нагрузочной пробы перед выпиской толерантность к физическим нагрузкам - средняя, ФВ ЛЖ при выписке - 37%. По результатам КАГ перед выпиской - стеноз огибающей артерии (OA) 75% и стеноз передней нисходящей артерии (ПНА) 35%. Рекомендовано проведение ЧКВ в плановом порядке. Пациент выписан со стандартной двойной антитромбоцитарной терапией в сочетании со статинами, бета-блокаторами, ингибиторами АПФ. Пациент регулярно принимал назначенное лечение в течение всего постгоспитального периода наблюдения (год). В течение года у пациента было две госпитализации, одна через месяц после выписки - в связи с повторным острым инфарктом миокарда без зубца Q по передней стенке левого желудочка, было проведено экстренное ЧКВ со стентированием огибающей артерии (пациенту не успели выполнить вмешательство в плановом порядке), одна - по поводу повторного инсульта и еще одна - по поводу декомпенсации ХСН.

Для определения прогноза наступления неблагоприятного события у данного пациента в течение года с даты ИМ учитываем возраст данного пациента (65 лет), наличие атеросклеротической бляшки в коронарном бассейне и инсульта в анамнезе, отсутствие ЧКВ инфаркт-связанной артерии в течение госпитализации, ФВ ЛЖ при поступлении 28%. Значения переменных А1-А5 подставляем в формулу расчета:

R=1,28A1+0,89A2+0,78A3+1,32A4+0,68A5,

А1=1;

А2=1;

А3=1;

А4=1,

А5=0,28

и рассчитываем регрессионный коэффициент

R=1,28x1+0,89х1+0,78х1+1,32х1+0,68x0,28=5,2,

затем полученное значение регрессионного коэффициента R=5,2 подставляем в формулу расчета прогностического индекса Р:

Р=ехр(-4,875+5,2)/(1+ехр(-4,875+5,1))х100%=50,2%.

Согласно проведенным расчетам, годовой прогноз у пациента - неблагоприятный (Р более 20%).

Таким образом, у пациента уже в госпитальном периоде выявлялась высокая вероятность развития неблагоприятного исхода, что и реализовалось в развитии повторного инфаркта миокарда с внеплановой ЧКВ, эпизода декомпенсации ХСН и инсульта. Данному пациенту целесообразно было бы провести стентирование OA без выписки из стационара, а в последующем наблюдать совместно с ангионеврологом и жестко контролировать вес, комплаентность к лечению, целевые показатели АД и липидограммы, чаще проводить амбулаторные осмотры.