Результат интеллектуальной деятельности: Способ диагностики начальной стадии первичной открытоугольной глаукомы у пациентов пожилого и старческого возраста

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано при диагностике начальной стадии первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) у пациентов пожилого и старческого возраста.

Успешное медикаментозное и хирургическое лечение глаукомы во многом зависит от своевременной постановки диагноза, однако до настоящего времени не существует какого-либо универсального метода, позволяющего достоверно выявить наличие у пациента начальной стадии ПОУГ, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, характеризующего проблемой полиморбидности. Диагностика глаукомы по параметрам внутриглазного давления (ВГД) не всегда является результативной, поэтому поиск новых диагностических маркеров глаукомы, способных выявить данную патологию на ранних стадиях, представляется весьма актуальным.

Известен способ диагностики глаукомы, основанный на анализе изменения баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в слезной жидкости и сыворотке крови (патент RU №2563981). Однако в данном способе не исследуется диагностическая значимость и информативность локальных интерлейкинов, а в основу диагностики положены данные изменений интерлейкинов, что для пациентов пожилого и старческого возраста является недостаточным вследствие возраст-ассоциированных состояний. К тому же способ является инвазивным и требует значительных временных затрат.

Известен способ диагностики и прогнозирования ПОУГ (Агарков Н.М., Чухраев A.M., Яблокова Н.В. Диагностика и прогнозирование первичной открытоугольной глаукомы по уровню местных цитокинов // Медицинская иммунология. - 2019, т. 21, №6, стр. 1163-1168), основанный на разработке прогностической модели с учетом наиболее информативных интерлейкинов слезной жидкости на локальном уровне (IL-17, IL-2, IL-8) следующего вида:

Y=11,542+2,198X₁+4,217 Х₂+0,256 Х₃,

где Y - вероятность развития глаукомы;

X₁ - уровень IL-17 в слезной жидкости;

Х₂ - уровень IL-2 в слезной жидкости;

Х₃ - уровень IL-8 в слезной жидкости.

Развитие ПОУГ прогнозируется при величине Y=349,517-408,327, а отсутствие патологии - при Y < 349,516. (прототип).

Изучение содержания интерлейкинов в слезной жидкости проводилось на иммуноферментном анализаторе Multiscan (Финляндия) посредством метода сэндвич-варианта твердофазного иммуноферментного анализа с применением тест-систем R&D Diagnostic Inc. (США).

°Диагностическая значимость (информативность) локальных интерлейкинов рассчитывалась по формуле:

J=10lg P₁/P₂×0,5×(Р₁-Р₂),

где J - информативность показателя,

P₁ - частота признака в контрольной группе,

Р₂ - частота этого же признака у больных первичной открытоугольной глаукомой.

Для оценки достоверности различий содержания интерлейкинов в слезной жидкости в сравниваемых группах использовались непараметрический критерий Т-Уайта и параметрический критерий t Стьюдента. Различие считалось репрезентативным при р<0,05.

Исследование осуществлялось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice).

Данный способ достаточно информативен, обеспечивает с высокой вероятностью (р<0,001) прогнозирование ПОУГ.

Максимальный возраст обследуемых пациентов в прототипе составлял 64 года.

Однако известно, что риск развития и прогрессирования глаукомы возрастает у пожилых людей после 60 лет с каждым годом. Наиболее высокий риск развития глаукомы у людей, возраст которых достиг 75 лет.

Нами была разработана прогностическая модель диагностики ПОУГ на основе наиболее информативных интерлейкинов слезной жидкости на локальном уровне (IL-17, IL-2, IL-8) с учетом пожилого и старческого возраста пациентов следующего вида:

Y=10,326+1,754Х₁+3,849Х₂+1,698Х₃,

где Y - вероятность развития глаукомы;

X₁ - уровень IL-17 в слезной жидкости;

Х₂ - уровень IL-2 в слезной жидкости;

Х₃ - уровень IL-8 в слезной жидкости.

Развитие ПОУГ прогнозируется при величине Y=326,762-378.518 а отсутствие патологии - при Y<326,762.

В результате использовании указанной математической модели в Тамбовском филиале «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» при диагностике начальной стадии ПОУГ у некоторых пациентов пожилого и старческого возраста при получении значения Y в диапазоне от 326,762 до 332,420 наблюдались случаи гипердиагностики, которые не позволяли оценить реальный глазной статус пациента и повышали врачебную нагрузку.

Это связано с тем, что у пожилых людей отмечается «естественное» повышение уровня циркулирующих цитокинов как возраст-ассоциированное изменение иммунной системы.

При постановке ложного диагноза ПОУГ пациенту назначают гипотензивные капли, в результате использования которых снижается продукция внутриглазной жидкости (ВГЖ), что отрицательно сказывается на всех процессах, происходящих в глазу, часто вызывая ухудшение общего соматического статуса пациента и его эмоционального состояния, что особенно опасно в пожилом и старческом возрасте.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка уточненного способа диагностики ПОУГ у пациентов пожилого и старческого возраста на ранней стадии заболевания.

Технический результат от реализации способа заключается в повышении качества диагностики начальной стадии ПОУГ у пациентов пожилого и старческого возраста, возможности точной постановке диагноза ПОУГ или отсутствии ПОУГ у пожилых пациентов, что позволит избежать рисков постановки ложного диагноза и снизить врачебную нагрузку.

Сущность изобретения заключается в том, что при диагностике начальной стадии ПОУГ у пациентов пожилого и старческого возраста помимо стандартных методов офтальмологического обследования (измерение ВГД, исследование полей зрения на периметре Humphrey VFA II (Германия) с определением среднего отклонения чувствительности сетчатки MD по программе 30-2, проведение офтальмоскопии и гониоскопии) проводят забор слезной жидкости и измерение наиболее информативных интерлейкинов слезной жидкости: IL-17, IL-2 и IL-8. Далее используют математическую модель диагностики глаукомы следующего вида:

Y=10,326+1,754X₁+3,849X₂+1,698X₃,

где Y - вероятность развития глаукомы;

X₁ - уровень IL-17 в слезной жидкости;

Х₂ - уровень IL-2 в слезной жидкости;

Х₃ - уровень IL-8 в слезной жидкости

и в случае получения значения Y в диапазоне от 326,762-332,420 дополнительно выполняют оптическую когерентную томографию с функцией ангиографии (ОКТА) на приборе RTVue XR Avanti (Optovue Inc, Fremont, CA, США) с целью оценки микроциркуляции сетчатки в макулярной области путем анализа относительной плотности сосудов в поверхностном (VD Superficial) и глубоком (VD Deep) сосудистых сплетениях макулы с учетом граничных значений для VD Superficial и VD Deep с поправкой на пожилой и старческий возраст пациентов.

ОКТА представляет собой неинвазивный метод исследования микрососудистого русла глаза, позволяющий исследовать относительную плотность сосудов в поверхностных и глубоких сплетениях сетчатки в макулярной области без применения контрастных веществ (Spaide R.F. Retinal vascular layers imaged by fluorescein angiography and optical coherence tomography angiography. / R.F. Spaide, J.M. Klancnik Jr., M.J. Cooney // JAMA Ophtalmol. - 2015. - V. 133, P. 45-50).

В ходе ОКТА исследуют два сосудистых сплетения макулы: поверхностный, расположенный в слое с верхней границей - на уровне 3 мкм ниже поверхности внутренней пограничной мембраны, и нижней - на уровне 15 мкм ниже внутреннего плексиформного слоя, и глубокий, локализованный в слое сетчатки на глубине от 15 мм до 70 мкм ниже ВПС.

Показатель относительной плотности микроциркуляторного русла в макулярной области имеет наибольшую диагностическую значимость именно в раннем выявлении глаукомы как дополнительный критерий при постановке диагноза.

Известно, что по мере развития глаукомы плотность сосудистой сети в макулярной области снижается (Курышева Н.И., Маслова Е.В. Оптическая когерентная томография с функцией ангиографии в диагностике глаукомы. Вестник офтальмологии. 2016; 132(5):98-102.; Liu L, Jia Y, Takusagawa HL, et al. Optical Coherence Tomography Angiography of the Peripapillary Retina in Glaucoma. JAMA Ophthalmology. 2015; 133(9): 1045.).

Нами были определены показатели граничных значений для VD Superficial и VD Deep с поправкой на пожилой и старческий возраст, соответствующие показателям здорового человека и характерные для начальной стадии ПОУГ (%):

VD Superficial (норм) - 49,7; VD Superficial (ПОУГ) - 44,9.

VD Deep (норм) - 55,9; VD Deep (ПОУГ) - 50,2.

Соответственно, при получении в результате ОКТА значений VD Superficial (ПОУГ)<44,9% и VD Deep (ПОУГ)<50,2% при значении Y в диапазоне от 326,762 до 332,420 диагностируют начальную стадию ПОУГ.

Изобретение иллюстрируется следующими клиническими примерами.

Пример 1. Пациент А., 71 год.

Проходил обследование по поводу подозрения на глаукому OU.

Из анамнеза: глаукома была у отца.

VOD: 0,7+0,75D=1,0

VOS: 0,9+0,5D=1,0

ВГД (истинное): OD 20,7 мм рт.ст.

OS 20,5 мм рт.ст.

Результаты компьютерной периметрии:

MD OD - 2,8 dB

MD OS - 3,0 dB

Гониоскопия OU: угол передней камеры (УПК) открыт, средней ширины, пигментация 1 степени.

Офтальмоскопия: диск зрительного нерва (ДЗН) бледно-розовый, контуры четкие, экскавация округлой формы - 0,5.

Проведено исследование интерлейкинов в слезной жидкости предложенным способом:

IL-17=33,9

IL-2=21,3

IL-8=25,9

Подставляя полученные данные интерлейкинов в уравнение прогностической модели диагностики глаукомы, получаем Y=321,889

Полученное значение Y<326,762, соответственно, диагностируют отсутствие глаукомы.

Заключение: ПОУГ на OU не выявлена.

Данные последующего наблюдения показали отсутствие признаков глаукомы. ВГД находилось в диапазоне 19-20 мм рт.ст., данные периметрии оставались стабильными.

Таким образом, расчетные данные полностью совпадают с фактическими показателями.

Пример 2. Пациент В., 74 года.

Направлен офтальмологом из поликлиники по месту жительства с целью обследования на глаукому.

За последний год во время осмотров наблюдалось субкомпенсированное ВГД. Лечение не получал.

VOD: 0,5-1,5D=0,7

VOS: 0,4-1,75D=0,7

ВГД (истинное) OD - 21,1 мм рт.ст.

OS - 20,9 мм рт.ст.

Результаты компьютерной периметрии:

MD OD -4,1 dB

MD OS -4,9 dB

Биомикроскопия OU: глаза спокойные, роговица прозрачная, передняя камера средней глубины, строма радужки субатрофична, пигментная кайма зрачка частично разрушена. В хрусталиках начальные помутнения.

Гониоскопия OU: УПК открыт, передняя камера средней глубины, пигментация первой степени с экзопигментом в нижнем сегменте.

Офтальмоскопия OU: ДЗН бледно-розовый, контуры четкие, экскавация 0,6, просвечивает решетчатая пластинка.

Проведено исследование интерлейкинов предложенным способом:

IL-17=33,9; IL-2=20,7; IL-8=22,9

Подставляя полученные данные интерлейкинов в уравнение прогностической модели диагностики глаукомы, получаем Y=329,513

Полученные данные Y=329,513 находятся в диапазоне значений от 326,762 до 332,420, требующих уточнения диагноза в соответствии с предложенным способом.

Пациенту выполнено исследование относительной сосудистой плотности в макулярной области с помощью ОКТА

OD: VD Superficial 41,3%

VD Deep 46,1%;

OS: VD Superficial 40,9%

VD Deep 44,3%.

Полученными данными ОКТА у пациента с показателем интерлейкинов Y=329,513 подтверждена начальная стадия ПОУГ OU. В результате дальнейшего наблюдения диагноз ПОУГ подтвердился.

Таким образом, расчетные данные полностью совпадают с фактическими показателями

Пример 3. Пациентка С., 73 года.

Обратилась с целью дообследования с направительным диагнозом: подозрение на глаукому обоих глаз. По месту жительства во время диспансерных осмотров отмечалось субкомпенсация ВГД OU.

VOD 0,1+3,0D=0,8

VOS 0,2+2,75D=0,9

ВГД OD 19,1 мм рт.ст.

OS. 18,4 мм рт.ст.

Результаты компьютерной периметрии:

MD OD 2,6 dB

MD OS 2,4 dB

Биомикроскопия OU: глаза спокойные, эписклеральные сосуды слегка расширены, роговица прозрачная, сенильная дуга (arcus senilis), передняя камера средней глубины, влага прозрачная, радужка субатрофичная, пигментная кайма частично разрушена. В хрусталиках начальные помутнения, псевдоэксфолиации на передней капсуле.

Гониоскопия OU: угол передней камеры открыт, средней ширины, пигментация первой степени, единичные экзогенные отложения.

Офтальмоскопия OU: ДЗН бледно - розовый, контуры четкие, экскавация 0,5, просвечивает решетчатая пластинка.

Проведено исследование уровня интерлейкинов в слезной жидкости предложенным способом:

IL-17=35,4; IL-2=21,5; IL-8=26,2

Подставляя полученные данные интерлейкинов в уравнение прогностической модели диагностики глаукомы, получаем Y=327,653

Полученные данные Y=327,653 находятся в диапазоне значений от 326,762 до 332,420, требующих уточнения диагноза в соответствии с предложенным способом.

Пациентке выполнено исследование относительной сосудистой плотности в макулярной области с помощью ОКТА OD:

VD Superficial 49,9%

VD Deep 56,1%;

OS: VD Superficial 51,3%

VD Deep 57,2%.

Данные результатов ОКТА показали отрицательный результат в отношении глаукомных изменений.

Заключение: диагноз глаукомы OU не подтверждается. При дальнейшем наблюдении не выявлено отрицательной динамики в результатах исследований на всем протяжении периода наблюдений.

Таким образом, расчетные данные полностью совпадают с фактическими показателями.

Пример 4. Пациентка Г., 72 года.

Обратилась с жалобами на периодически возникающую тяжесть в глазах. Последний осмотр у офтальмолога несколько лет назад с целью подбора очков.

VOD: 0,3+1,5D=0,8

VOS: 0,4+1,25D=0,8

ВГД (истинное) OD - 22,4 мм рт.ст.

OS - 23,0 мм рт. ст.

Результаты компьютерной периметрии:

MD OD - 6,4 dB

MD OS - 6,1 dB

Биомикроскопия OU: глаза спокойные, роговица прозрачная, передняя камера средней глубины, умеренная дистрофия стромы радужки, пигментная кайма зрачка разрушена, единичные псевдоэксфолиации. В хрусталиках единичные помутнения.

Гониоскопия OU: угол передней камеры открыт, средней глубины, пигментация второй степени с экзопигментом в наружном, внутреннем и нижнем сегменте.

Офтальмоскопия OU: ДЗН бледно-розовый, границы четкие, экскавация 0,7, сдвиг сосудистого пучка в носовую сторону.

Проведено исследование интерлейкинов предложенным способом:

IL-17=35,1; IL-2=24,9; IL-8=22,3

Подставляя полученные данные интерлейкинов в уравнение прогностической модели диагностики глаукомы, получаем:

Y=338,817

Полученное значение Y не попадает в диапазон значений от 326,762 до 332,420, требующих уточнения диагноза в соответствии с предложенным способом.

Пациентке был поставлен диагноз начальная стадия ПОУГ обоих глаз и назначен Траватан по 1 капле 1 раз в день в оба глаза.

Пациентка находится на диспансерном наблюдении 8 месяцев. На фоне гипотензивной терапии ВГД в пределах нормы, зрительные функции остаются стабильными. Диагноз, поставленный с помощью предложенного способа, полностью подтвержден.