Результат интеллектуальной деятельности: Способ прогнозирования риска развития субретинального фиброза у больных с экссудативной формой возрастной макулярной дегенерации при анти-VEGF-терапии

Изобретение относится к медицине, а именно, к офтальмологии и может быть использовано для прогнозирования риска развития субретинального фиброза при анти-VEGF-терапии у больных с хориоидальной неоваскулярной мембраной при возрастной макулярной дегенерации при анти-VEGF-терапии.

Для определения интервала между интравитреальными инъекциями анти-VEGF препарата, необходимо учитывать активность неоваскуляризации. При этом зачастую визуализация новообразованных сосудов бывает затруднена. В целях определения активности заболевания принимают экссудацию из патологических сосудов, она, в свое время, определяется как «жидкость» по данным ОКТ. На сегодняшний день, в офтальмологической практике, применяют качественную оценку оптической когерентной томографии, а именно определение наличия/отсутствия субретинальной жидкости (СРЖ), интраретинальной жидкости (ИРЖ) и жидкости под ретинальным пигментным эпителием (РПЭ). При этом анализ проведенных исследований требует тщательной интерпретации. С целью поддержания зрительных функций необходимо проводить достоверный анализ ответа на анти-VEGF терапию в зависимости от активности заболевания, т.к. активация неоваскуляризации возможна ранее, чем проведение последующей инъекции ингибитора ангиогенеза. Неправильная интерпретация результатов ОКТ может привести к назначению неверного интервала между последующими инъекциями.

В современном мире произошел переход от количественной оценки «жидкости» по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) -величины толщины центрального зоны сетчатки (ТЦЗС), к качественной -наличие ИРЖ, СРЖ, жидкости под РПЭ. Несмотря на это, существующий качественный и количественный анализ не идеален. Активность заболевания изменяется на протяжении времени, индивидуальные параметры ингибирования VEGF могут приводить к активации на 2-3 неделе после ИВВ, а последующая инъекция ингибитора возможна не ранее 4-ой недели. Неоцененность временных колебаний активности приводит к неправильному назначению схем терапии и неудовлетворительным результатам в отдаленный период времени.

Оценка активности заболевания возможна путем применения нового маркера - флюктуации. Флюктуацию можно определить как сумму всех типов жидкости (ИРЖ+СРЖ+жидкость под РПЭ) при проведении ОКТ [Evans RN, Reeves ВС, Maguire MG, et al. Associations of Variation in Retinal Thickness With Visual Acuity and Anatomic Outcomes in Eyes With Neovascular Age-Related Macular Degeneration Lesions Treated With Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Agents. JAMA Ophthalmol. 2020; 138(10): 1043-1051. doi:10.1001/jamaophthalmol.2020.3001].

Вариабельность - это отклонение центральной толщины сетчатки по данным ОКТ. Данный показатель можно рассматривать как маркер повторяющихся циклов истончения и утолщения сетчатки, отражающий серьезность колебаний ЦТС во времени [Chen ER, Chen АХ, Greenlee ТЕ, et al. Macular thickness fluctuation in neovascular age-related macular degeneration treated with anti-vascular endothelial growth factor [published online ahead of print, 2021 Jul 17]. Can J Ophthalmol. 2021; S0008-4182(21)00211-8. doi: 10.1016/j.jcjo.2021.06.004].

Прогрессирующий фиброз или аберрантное отложение соединительной ткани, как правило, в субретинальном пространстве, проявляется образованием рубца при клиническом осмотре и плотным гиперрефлекторным утолщением при ОКТ, а также прогрессирующим ростом изменений при флюоресцентной ангиографии. Прогрессирующий фиброз также встречается с удивительной частотой при экссудативной форме возрастной макулярной дегенерации. Фиброзные рубцы развились в 24,7% всех глаз, пролеченных в исследовании САТТ, независимо от схемы лечения, с повышенным риском образования рубцов, связанных с исходными характеристиками хориоидальной неоваскуляризации 2 типа (т.е. толщина сетчатки, субретинальная жидкость и наличие субретинального гиперрефлективного материала на ОКТ).

Известен способ прогнозирования развития субретинального фиброза при экссудативной форме возрастной макулярной дегенерации при анти VEGF терапии, при котором определяют величину вариабельности с целью прогноза развития фиброза и макулярной атрофии. По результатам работы было выявлено, что большее значение вариабельности влияет на развитие субретинального фиброза и тем самым приводит к снижению остроты зрения. [Evans RN, Reeves ВС, Maguire MG, Martin DF, Muldrew A, Peto T, Rogers C, Chakravarthy U. Associations of Variation in Retinal Thickness With Visual Acuity and Anatomic Outcomes in Eyes With Neovascular Age-Related Macular Degeneration Lesions Treated With Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Agents. JAMA Ophthalmol. 2020 Oct 1; 138(10): 1043-1051. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2020.3001. Erratum in: JAMA Ophthalmol. 2020 Oct 1; 138(10): 1109. PMID: 32816002; PMCID: PMC7441468].

Недостатком данного способа является отсутствие дифференцированного и детального подхода к оценке суб- и интраретинальной жидкости у пациента, а наличие именно данных показателей приводит к нейродегенеративным изменениям, которые активно влияют на развитие субретинального фиброза и, соответственно, приводят к снижению остроты зрения. Данный способ принят за ближайший аналог.

Задачей предлагаемого изобретения является дальнейшая разработка способа прогнозирования риска развития субретинального фиброза у пациентов с экссудативной формой возрастной макулярной дегенерации на фоне анти-VEGF-терапии.

Техническим результатом предлагаемого способа является возможность контроля за эффективностью лечения с коррекцией режима анти-VEGF терапии.

Технический результат достигается за счет определения показателей вариабельности и флюктации в зоне фовеа и парафовеа с помощью ОКТ в процессе анти-VEGF-терапии.

Нами были проведены исследования по выявлению различных показателей, характеризующих состояние сетчатки, при помощи ОКТ, которые позволяют проводить качественную оценку «жидкости» (СРЖ, ИРЖ, жидкость под РПЭ) на фоне анти-VEGF-терапии. На основании полученных данных были отобраны наиболее значимые показатели, такие как: флюктуация и вариабельность (фиг. 1 - толщина центральной зоны сетчатки (вариабельность), фиг. 2 - схема расчета флюктуации в зоне фовеа и парафовеолярной зоне).

Далее были определены величины данных показателей, при которых на фоне лечения анти-VEGF препаратами формируется субретинальный фиброз. Это позволило сделать выводы о необходимости коррекции режима анти-VEGF-терапии для повышения эффективности лечения.

Способ осуществляется следующим образом.

Проводят оптическую когерентную томографию с определением вариабельности - отклонения величины центральной толщины сетчатки от исходной, флюктуацию - как длину перпендикулярной линии, проведенной от слоя ретинального пигментного эпителя (РПЭ) до внутренней пограничной мембраны в зоне фовеа и в двух парафовеолярных зонах. Вариабельность и флюктуацию определяют в процессе лечения. При значении вариабельности 452 мкм и более, флюктуации в центральной зоне 208,5 и более, в парафовеолярной зоне 285 и более прогнозируют риск развития субретинального фиброза.

Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами.

Пример 1. Пациентка М., 52 года, обратилась с жалобами на снижение зрения правого глаза, появлениями темного пятна перед правым глазом, искажений перед правым глазом. На момент контрольного осмотра: Visus OD с корр. 0,5; Visus OS с корр. 1,0. Офтальмоскопия правого глаза: ДЗН бледно-розовый, границы четкие, ход и калибр сосудов не изменен. В макулярной области отслойка ретинального пигментного эпителия, отек. На периферии сетчатки без очаговых изменений.

При проведении ОКТ макулярной области на приборе Spectralis HRA+OCT «Heidelberg Engineering» (Германия) обнаружена отслойка ретинального пигментного эпителия, субретинальная жидкость, интраретинальная жидкость. Рекомендовано: проведение интравитреальных инъекций анти-VEGF препарата с режимом "treat & extend". Пациентка получала лечение в течение двух лет.ОКТ макулярной области правого глаза проводилось ежемесячно.

После введения 3 загрузочных доз препарата вариабельность составила 404 мкм, флюктуация в центральной зоне 187,2 мкм, в парафовеолярных зонах 241 мкм. После 1 года лечения вариабельность составила 422 мкм, флюктуация в центральной зоне 201 мкм, в парафовеолярных зонах 269 мкм. Лечение продолжено в том же режиме. После 2 лет лечения вариабельность составила 452 мкм, флюктуация в центральной зоне 208,5 мкм, в парафовеолярной зоне 285 мкм, что указывало на высокий риск развития субретинального фиброза. В соответствии с этим пациентке было рекомендовано продолжить проведение интравитреальных инъекций с режимом «treat & extend» с увеличением частоты введения препарата. На момент осмотра на 4 году лечения по данным ОКТ правого глаза сохраняется плоская отслойка РПЭ без признаков интра- и/или субретинальной жидкости и субретинального фиброза. Максимально корригированная острота зрения левого глаза составила 0,4.

Пример 2. Пациентка Б., 79 лет, обратилась с жалобами на снижение зрения левого глаза, появлениями искажений перед левым глазом. На момент контрольного осмотра: Visus OD с корр. 0,9-1,0; Visus OS с корр. 0,6-0,7. Офтальмоскопия левого глаза: ДЗН бледно-розовый, границы четкие, ход и калибр сосудов не изменен. В макулярной области отслойка ретинального пигментного эпителия, отек. На периферии сетчатки без очаговых изменений. При проведении ОКТ макулярной области на приборе Spectralis HRA+OCT «Heidelberg Engineering» (Германия) обнаружена отслойка ретинального пигментного эпителия, субретинальная жидкость. Рекомендовано: проведение интравитреальных инъекций анти-VEGF препарата с режимом "treat & extend". Пациентка получала лечение в течение двух лет. ОКТ макулярной области левого глаза проводилось ежемесячно.

После введения 3 загрузочных доз препарата вариабельность составила 413 мкм, флюктуация в центральной зоне 194 мкм, в парафовеолярной зоне 278 мкм. После 2 лет лечения вариабельность составила 643 мкм, флюктуация в центральной зоне 366 мкм, в парафовеолярной зоне 425 мкм, что указывало на риск развития субретинального фиброза. Пациентке было рекомендовано продолжить проведение интравитреальных инъекций с режимом «treat & extend», но увеличить частоту введения препарата, пациентка воздержалась от предложенной схемы лечения и продолжила получать инъекции с увеличенным интервалом. На 4 году лечения на левом глазу сформировался субретинальный фиброз. Максимально корригированная острота зрения левого глаза составляла 0,1.

Таким образом, предложенный способ позволяет контролировать эффективность анти-VEGF-терапии и корректировать режим лечения в зависимости от величины показателей вариабельности и флюктуации в зоне фовеа и парафовеа.