ПРОТОН-СВЯЗЫВАЮЩИЕ ПОЛИМЕРЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ

[0001] Эта заявка испрашивает приоритет Предварительной заявки на патент США № 61/831445, зарегистрированной 5 июня 2013 года, содержание которой включено в изобретение посредство ссылки.

[0002] Настоящее изобретение в целом относится к протон-связывающим полимерам для перорального введения, которые могут применяться при лечении метаболического ацидоза.

[0003] Метаболический ацидоз возникает в результате метаболических процессов и приема пищи, что при ряде болезненных состояний создают условие, при котором в организме накапливаются нелетучие кислоты, вызывающие суммарное увеличение концентрации протонов (H+) или потерю бикарбоната (HCO₃^-). Метаболический ацидоз возникает в случае, когда организм накапливает кислоту, образующуюся в результате метаболических процессов и приема пищи, и избыток кислоты не удаляется полностью из организма почками. Хроническое заболевание почек часто сопровождается метаболическим ацидозом вследствие пониженной способности почек выводить ионы водорода на фоне неспособности восстанавливать отфильтрованный бикарбонат (HCO₃^-), синтезировать аммиак (аммониагенез) и выводить титруемые кислоты. Для предотвращения или лечения осложнений метаболического ацидоза у пациентов с не требующим диализа хроническим заболеванием почек (CKD), в клинических руководствах рекомендуется начинать щелочную терапию, когда концентрация бикарбоната в сыворотке составляет <22 мэкв/л. (Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure, K/DOQI, National Kidney Foundation, Am. J. Kidney Dis. 2000; 35:S1-140; Raphael, KL, Zhang, Y, Wei, G, et al. 2013, Serum bicarbonate and mortality in adults in NHANES III, Nephrol. Dial. Transplant 28: 1207-1213). Эти осложнения включают недоедание и отставание в росте у детей, обострение заболевания костей, повышенную дегенерацию мышц, снижение синтеза альбумина и увеличение воспаления. (Leman, J, Litzow, JR, Lennon, EJ. 1966. The effects of chronic acid loads in normal man: further evidence for the participation of bone mineral in the defense against chronic metabolic acidosis, J. Clin. Invest. 45: 1608-1614; Franch HA, Mitch WE, 1998, Catabolism in uremia: the impact of metabolic acidosis, J. Am. Soc. Nephrol. 9: S78-81; Ballmer, PE, McNurlan, MA, Hulter, HN, et al., 1995, Chronic metabolic acidosis decreases albumin synthesis and induces negative nitrogen balance in humans, J. Clin. Invest. 95: 39-45; Farwell, WR, Taylor, EN, 2010, Serum anion gap, bicarbonate and biomarkers of inflammation in healthy individuals in a national survey, CMAJ 182:137-141). В явном виде метаболический ацидоз присутствует у большей части пациентов, когда расчетная скорость клубочковой фильтрации составляет менее 30 мл/мин/1,73 м². (KDOQI bone guidelines: American Journal of Kidney Diseases (2003) 42:S1-S201. (suppl); Widmer B, Gerhardt RE, Harrington JT, Cohen JJ, Serum electrolyte and acid base composition: The influence of graded degrees of chronic renal failure, Arch Intern Med139:1099-1102, 1979; Dobre M, Yang, W, Chen J, et. al., Association of serum bicarbonate with risk of renal and cardiovascular outcomes in CKD: a report from the chronic renal insufficiency cohort (CRIC) study. Am. J. Kidney Dis. 62: 670-678, 2013; Yaqoob, MM. Acidosis and progression of chronic kidney disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 19: 489-492, 2010)).

[0004] Метаболический ацидоз, независимо от этиологии, понижает концентрацию бикарбоната во внеклеточной жидкости и, тем самым, уменьшает величину внеклеточного pH. Зависимость между pH сыворотки и концентрацией бикарбоната в сыворотке описывается уравнением Гендерсона-Гассельбаха

pH=pK’+log [HCO₃^-]/[(0,03×PaCO₂)]

где 0,03 представляет собой коэффициент физической растворимости для CO₂, [HCO₃^-] и PaCO₂ обозначают концентрации бикарбоната и парциальное давление диоксида углерода, соответственно.

[0005] Существуют несколько лабораторных тестов, которые могут быть использованы для выявления метаболического ацидоза. По существу, с помощью этих тестов определяют или концентрацию бикарбоната (HCO₃^-), или концентрацию протона (H⁺), в различных биологических образцах, в том числе в венозной или артериальной крови.

[0006] Наиболее часто применяемые измерения для выявления ацидоза основаны на определении концентрации бикарбоната в плазме венозной крови (или суммарной концентрации диоксида углерода [tCO₂]), концентрации электролитов Cl^-, K⁺ и Na⁺ в сыворотке и анионной разницы. В клинической лаборатории, измерение концентрации электролитов в плазме венозной крови или в сыворотке включает измерение tCO₂. Это измерение характеризует сумму циркулирующего CO₂ [то есть, суммарный CO₂, представленный бикарбонатом (HCO₃^-), угольной кислотой (H₂CO₃) и растворенным CO₂ (0,03×PCO₂)]. tCO₂ может также быть связан с HCO₃^- с помощью упрощенной и стандартизированной формы уравнения Гендерсона-Гассельбаха: tCO₂=HCO₃^-+0,03×PCO₂, где PCO₂ представляет собой измеренное парциальное давление CO_2. Так как концентрация HCO₃^- составляет более чем 90% от tCO₂, и присутствуют небольшие количества H₂CO₃, то показатель tCO₂ в венозной крови часто используют в качестве приемлемого приближения для величины концентрации HCO₃^- в венозной крови. В частности, при хроническом заболевании почек, аномальная величина концентрации HCO₃^- в плазме <24-26 мэкв/л обычно указывает на метаболический ацидоз.

[0007] Изменения концентрации Cl^- в сыворотке могут давать важную дополнительную информацию относительно возможных нарушений кислотно-основного равновесия, в частности, когда они несоразмерны изменениям концентрации Na⁺ в сыворотке. Когда это происходит, изменения концентрации Cl^- в сыворотке обычно связаны с соответствующими изменениями концентрации бикарбоната в сыворотке. Так, например, при метаболическом ацидозе с нормальной анионной разницей, концентрация Cl^- в сыворотке увеличивается до >105 мэкв/л, в то время как концентрация бикарбоната в сыворотке уменьшается до <24-26 мэкв/л.

[0008] Расчет анионной разницы [определяемой как Na⁺-(Cl^-+HCO₃^-) в сыворотке] является важным аспектом при диагностике метаболического ацидоза. Метаболический ацидоз может обнаруживаться при нормальном или повышенном значении анионной разницы. Однако повышенное значение анионной разницы обычно указывает на наличие метаболического ацидоза, вне зависимости от изменения концентрации HCO₃^- в сыворотке. Значение анионной разницы более чем 20 мэкв/л (нормальное значение анионной разницы составляет от 8 до 12 мэкв/л) является характерным признаком метаболического ацидоза.

[0009] Величину концентрации газов в артериальной крови используют для установления типа нарушения кислотно-основного равновесия и для выявления наличия смешанных нарушений. Обычно, результат измерений концентрации газов в артериальной крови должен быть сопоставлен с историей болезни, медицинским обследованием и с данными общепринятых лабораторных исследований, упомянутых выше. При определении величины концентрации газов в артериальной крови измеряют парциальное давление диоксида углерода (P_aCO₂), кислотность (pH) и парциальное давление кислорода в артериальной крови (P_aO₂). Концентрацию HCO₃^- рассчитывают из величины pH и P_aCO₂. Признаками метаболического ацидоза являются значения pH<7,35, P_aCO₂<35 миллиметров ртутного столба и HCO₃^-<22 мэкв/л. Величину P_aO₂ (нормальное значение 80-95 миллиметров ртутного столб) не используют при постановке диагноза метаболического ацидоза, но она может быть полезной при выявлении причины его возникновения. Нарушение кислотно-основного равновесия сначала классифицируют как респираторное или метаболическое. Респираторные нарушения представляют собой нарушения, вызванные аномальным выведением CO₂ через легкие, что приводит к избытку (ацидозу) или недостатку (алкалозу) CO₂ (диоксида углерода) во внеклеточной жидкости. При респираторных нарушениях кислотно-основного равновесия, изменения концентрации бикарбоната в сыворотке (HCO₃^-) являются изначально прямым следствием изменения PCO₂, причем более значительное увеличение PCO₂ приводит к увеличению HCO₃^-. (Adrogue HJ, Madias NE, 2003, Respiratory ацидоз, respiratory alkalosis, and mixed disorders, in Johnson RJ, Feehally J (eds): Comprehensive Clinical Nephrology. London, CV Mosby, pp. 167-182). Метаболические нарушения представляют собой нарушения, вызываемые избыточным поступлением или метаболическим продуцированием или потерями нелетучих кислот или оснований во внеклеточной жидкости. Эти изменения характеризуются изменениями концентрации бикарбонат-аниона (HCO₃^-) в крови; адаптация в этом случае включает как механизм буферирования (мгновенная), так и респираторный (в течение от нескольких часов до нескольких дней) и почечный (в течение нескольких дней) механизмы. (DuBose TD, MacDonald GA: renal tubular acidosis, 2002, in DuBose TD, Hamm LL (eds): Acid-base and electrolyte disorders: A companion to Brenners and Rector’s the Kidney, Philadelphia, WB Saunders, pp. 189-206).

[0010] Суммарную концентрацию ионов водорода в крови определяют по отношению двух количеств: содержания HCO₃^- в сыворотке (регулируемого почками) и величины P_CO2 (регулируемой легкими), и оно выражается следующим образом:

[H⁺]∝(P_CO2/[HCO₃^-])

[0011] Следствием увеличения суммарной концентрации ионов водорода является уменьшение основного внеклеточного буфера, бикарбоната. Нормальная величина pH крови составляет от 7,38 до 7,42, что соответствует концентрации иона водорода (H⁺) от 42 до 38 наномоль/л (Goldberg M: Approach to Acid-Base Disorders. 2005. In Greenberg A, Cheung AK (eds) Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, pp. 104-109). Бикарбонат (HCO₃^-) является анионом, который действует в качестве буфера в отношении нарушений pH в организме, и нормальные уровни бикарбоната в плазме находятся в диапазоне 22-26 мэкв/л (Szerlip HM: Metabolic Acidosis, 2005, in Greenberg A, Cheung AK (eds) Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, pp. 74-89). Ацидоз представляет собой процесс, который вызывает снижение величины pH крови (ацидемию), и он характеризуется накоплением ионов водорода (H⁺) и их последующим буферированием с помощью иона бикарбоната (HCO₃^-), что приводит к снижению концентрации бикарбоната в сыворотке. Метаболический ацидоз может быть представлен следующим образом:

(Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure. K/DOQI, National Kidney Foundation. Am. J. Kidney Dis. 2000; 35:S1-140). В соответствии с этим уравнением равновесия, потеря одного иона HCO₃^- эквивалентна добавлению одного иона H⁺ и наоборот, добавление одного иона HCO₃^- эквивалентно потери одного иона H⁺. Таким образом, изменения величины pH крови, в частности, увеличение H⁺ (снижение величины pH, ацидоз) может быть скорректировано увеличением концентрации HCO₃^- в сыворотке или, что эквивалентно, уменьшением концентрации H⁺ в сыворотке.

[0012] Для поддержания величины внеклеточного pH в нормальном диапазоне, из организма должно выводиться продуцируемое за сутки количество кислоты. Продуцирование кислоты в организме происходит в результате метаболизма пищевых углеводов, жиров и аминокислот. Полное окисление этих метаболических субстратов дает воду и CO₂. Диоксид углерода, образующийся в результате этого окисления (~20000 ммоль/сутки), эффективно выделяется через легкие, и он представляет компонент летучих кислот в кислотно-основном равновесии.

[0013] В отличие от этого, нелетучие кислоты (~50-100 мэкв/сутки) продуцируются в результате метаболизма сульфат- и фосфатсодержащих аминокислот и нуклеиновых кислот. Дополнительные нелетучие кислоты (молочная кислота, масляная кислота, уксусная кислота, другие органические кислоты) образуются в результате неполного окисления жиров и углеводов и в результате метаболизма углеводов в толстой кишке, где бактерии, находящиеся в просвете толстой кишки, превращают субстраты в низкомолекулярные органические кислоты, которые затем попадают в кровоток. Воздействие жирных кислот с короткой цепью на ацидоз минимизируется, до некоторой степени, в результате анаболизма, например, в жирные кислоты с длинной цепью, или катаболизма в воду и CO₂.

[0014] Почки поддерживают баланс pH в крови с помощью двух механизмов: восстановления отфильтрованного HCO₃^- для предотвращения уменьшения суммарного количества бикарбоната и удаления нелетучих кислот с мочой. Оба механизма необходимы для предотвращения уменьшения суммарного количества бикарбоната и ацидоза.

[0015] По первому механизму, почки восстанавливают количество HCO₃^-, которое отфильтровывается клубочками. Это восстановление происходит в проксимальном канальце и составляет ~4500 мэкв/сутки восстановленного HCO₃^-. Этот механизм предотвращает потери HCO₃^- с мочой, тем самым предотвращая метаболический ацидоз. По второму механизму, почки удаляют достаточное количество H⁺, равное суточной продукции нелетучих кислот в результате метаболизма и окисления белка, жиров и углеводов. Удаление этого количества кислоты осуществляется в почках двумя различными способами, включающими активное выделение иона H⁺ и аммониагенез. Суммарным результатом этих двух взаимосвязанных процессов является удаление 50-100 мэкв/сутки нелетучих кислот, образовавшихся в результате нормального метаболизма.

[0016] Таким образом, для поддержания кислотно-основного равновесия необходима нормальная функция почек. При хроническом заболевании почек, нарушена фильтрация и восстановление HCO₃^-, также как нарушено как образование, так и выделение аммиака. Эти нарушения быстро приводят к хроническому метаболическому ацидозу, который сам является достоверным предвестником терминальной стадии почечной недостаточности. При непрерывной продукции кислоты в результате метаболизма, снижение выведения кислоты будет нарушать равновесие H⁺/HCO₃^-, вследствие чего величина pH крови падает ниже нормального значения pH=7,38-7,42.

[0017] Для повышения и поднятия pH плазмы до величины более 7,20 при лечении метаболического ацидоза обычно назначают щелочную терапию. Бикарбонат натрия (NaHCO₃) является средством, которое наиболее часто используют для корректировки метаболического ацидоза. NaHCO₃ может быть введен внутривенно для увеличения концентрации HCO₃^- в сыворотке с целью адекватного увеличения pH до величины более чем 7,20. Необходимость в дополнительной коррекции зависит от конкретной ситуации, и она может быть осуществлена, если основной процесс поддается излечению или пациент не обнаруживает симптомов заболевания. Этот подход, в частности, оправдан при конкретных формах метаболического ацидоза. Например, при ацидозе с высоким значением анионной разницы (AG), осложненном накоплением органических кислот, молочной кислоты и кетонов, родственные анионы, в конечном счете, метаболизируются до HCO₃^-. При лечении основного нарушения, корректируют pH сыворотки; поэтому, в случае этих пациентов, следует соблюдать осторожность при введении щелочи для повышения величины pH значительно больше, чем 7,20, с целью предотвращения увеличения концентрации бикарбоната выше диапазона нормальных значений (>26 мэкв/л).

[0018] Цитрат представляет собой подходящее средство для щелочной терапии, вводимое перорально или внутривенно, или в форме калиевой соли, или в форме натриевой соли, так как цитрат метаболизируется печенью, в результате чего образуются три моля бикарбоната из каждого моля цитрата. Вводимый внутривенно цитрат калия следует использовать с осторожностью при наличии почечной недостаточности и проводить постоянный контроль с целью предотвращения гиперкалиемии.

[0019] Раствор для внутривенного введения бикарбоната натрия (NaHCO₃) может применяться в случае тяжелой формы метаболического ацидоза или если маловероятно достижение коррекции без введения экзогенной щелочи. Пероральное введение щелочи является предпочтительным способом при лечении пациентов с хроническим метаболическим ацидозом. Наиболее распространенные щелочные формы для пероральной терапии включают таблетки NaHCO₃, в которых 1 г NaHCO₃ соответствует 11,9 мэкв HCO₃^-. Однако пероральная форма NaHCO₃ не разрешена для применения в клинической практике, а листовка-вкладыш в упаковке раствора бикарбоната натрия для внутривенного введения включает следующие противопоказания, предупреждения и предостережения (Hospira label for NDC 0409-3486-16):

Противопоказания: Инъекция бикарбоната натрия (USP) противопоказана пациентам, которые теряют хлорид в результате рвоты или непрерывной аспирации содержимого желудочно-кишечного тракта, и пациентам, получающим диуретики, по поводу которых известно, что они продуцируют гипохлоремический алкалоз.

Предупреждения: Растворы, содержащие ионы натрия, следует применять с большой осторожностью, или вообще не применять, в случае пациентов с застойной сердечной недостаточностью, с тяжелой формой почечной недостаточности и при клинических состояниях, при которых возникает отек в результате задержки натрия. У пациентов с пониженной функцией почек, введение растворов, содержащих ионы натрия, может приводить к задержке натрия. Внутривенное введение этих растворов может вызывать перегрузку жидкостью и/или раствором, что приводит к разбавлению концентраций электролитов в сыворотке, чрезмерной гидратации, застойным состояниям или отеку легких.

Предостережения: … При потенциально больших нагрузках натрия, возникающих при введении бикарбоната, необходимо соблюдать осторожность при применении бикарбоната натрия у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или другими отечными или задерживающими натрий состояниями, а также у пациентов с олигурией или анурией.

[0020] Нарушения кислотно-основного равновесия являются обычным явлением у пациентов с хроническим заболеванием почек и сердечной недостаточностью. При хроническом заболевании почек (CKD) постепенно ухудшается почечная экскреция ионов водорода приблизительно на 1 ммоль/кг массы тела по сравнению со здоровыми взрослыми людьми (Yaqoob, MM. 2010, Yaqoob, MM. 2010, Acidosis and progression of chronic kidney disease, Curr. Opin. Nephrol. Hyperten. 19:489-492). Метаболический ацидоз, возникающий вследствие накопления кислоты (H⁺) или истощения основания (HCO₃^-) в организме, представляет собой часто встречающееся осложнение у пациентов с хроническим заболеванием почек, в частности, когда скорость клубочковой фильтрации (GFR, показатель функции почек) падает ниже 30 мл/мин/1,73 м². Метаболический ацидоз оказывает глубокое длительное воздействие на белковый и мышечный метаболизм, ремоделирование кости и развитие нефрогенной остеодистрофии. Кроме того, метаболический ацидоз влияет на ряд паракринных и эндокринных функций, причем с отдаленными последствиями, такими как увеличение медиаторов воспаления, понижение лептина, резистентность к инсулину и повышенная продукция кортикостероидного и паратиреоидного гормона (Mitch WE, 1997, Influence of metabolic acidosis on nutrition, Am. J. Kidney Dis. 29:46-48). Суммарное воздействие устойчивого метаболического ацидоза у пациентов с хроническим заболеванием почек выражается в потере костной и мышечной массы, отрицательном балансе азота и прогрессировании хронической почечной недостаточности вследствие гормональных и клеточных нарушений (De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, et al, 2009, Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol. 20: 2075-2084). С другой стороны, возможные проблемы, возникающие при щелочной терапии у пациентов с хроническим заболеванием почек, включают увеличение объема внеклеточной жидкости, связанное с попаданием натрия, что приводит к развитию или обострению гипертензии, способствует возникновению сосудистого кальциноза и декомпенсации существующей сердечной недостаточности. У пациентов с хроническим заболеванием почек средней тяжести (GFR составляет 20-25% от нормы) сначала развивается гиперхлоремический ацидоз с нормальной анионной разницей, вследствие неспособности восстанавливать отфильтрованный бикарбонат и выводить протон и катионы аммония. По мере того, как у пациентов развиваются поздние стадии хронического заболевания почек, анионная разница увеличивается, что отражается в постоянном снижении способности почек выводить анионы, которые были связаны с невыведенными протонами. Концентрация бикарбоната в сыворотке этих пациентов редко понижается менее 15 ммоль/л при максимально повышенной анионной разнице приблизительно 20 ммоль/л. Неметаболизированные анионы, которые накапливаются при хроническом заболевании почек, буферируются щелочными солями костей (Lemann J Jr, Bushinsky DA, Hamm LL Bone buffering of acid and base in humans. Am. J. Physiol Renal Physiol. 2003 Nov, 285(5):F811-32).

[0021] У большинства пациентов с хроническим заболеванием почек в основе этого заболевания лежит диабет (диабетическая нефропатия) и гипертензия, которые приводят к ухудшению функции почек. Почти у всех пациентов с гипертензией введение большого количества натрия будет ухудшать состояние гипертензии. Соответственно, в рекомендациях, относящихся к заболеванию почек, сердечной недостаточности, диабету и гипертензии, для этих пациентов строго ограничено введение им натрия величиной более чем 1,5 г или 65 мэкв в сутки (HFSA 2010 guidelines, Lindenfeld 2010, J Cardiac Failure V16 No 6 P475). Длительные гипотензивные терапии часто вызывают экскрецию натрия (диуретики) или изменяют способность почек выводить натрий и воду (такие, например, как лекарственные средства, ингибирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему "RAASi"). Однако, так как ухудшается функция почек, диуретики становятся менее эффективными вследствие неспособности канальца реагировать на них соответствующим образом. Лекарственные средства, ингибирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (RAASi), вызывают опасную для жизни гиперкалиемию, так как они замедляют выведение калия почками. Что касается дополнительной загрузки натрия, то непрерывное лечение пациентов с метаболическим ацидозом с помощью количеств натрийсодержащего основания, которые часто превышают рекомендованной суммарное суточное введение натрия, является неприемлемым подходом. Поэтому, бикарбонат натрия для постоянного перорального введения обычно не предписывают этим больным с диабетической нефропатией. Бикарбонат калия также не следует применять, так как у пациентов с хроническим заболеванием почек нарушена способность полностью выводить калий, что приводит к тяжелой форме гиперкалиемии.

[0022] Несмотря на эти недостатки, на небольшой группе пациентов с хроническим заболеванием почек, не страдающих гипертензией, было исследовано действие перорального препарата бикарбоната натрия. На основании части исследований Национального диалога по изучению заболеваний почек (Kidney Research National Dialogue), щелочная терапия была признана способной замедлять развитие хронического заболевания почек, а также корректировать метаболический ацидоз. Годовое возрастное снижение скорости клубочковой фильтрации (GFR) после 40 лет у нормальных индивидуумов составляет 0,75-1,0 мл/мин/1,73 м². У пациентов с быстро развивающимся хроническим заболеванием почек может наблюдаться крайне резкое годовое снижение >4 мл/мин/1,73 м².

[0023] Результаты одного исследования показали, что добавка бикарбоната сохраняет функцию почек при хроническом заболевании почек (De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, et al, 2009, Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol. 20: 2075-2084). Исследование проводили на произвольно выбранных 134 взрослых пациентах с хроническим заболеванием почек (клиренс креатинина [CrCl] от 15 до 30 мл/мин на 1,73 м²) и концентрацией бикарбоната в сыворотке от 16 до 20 ммоль/л, которым или вводили добавку перорального препарата бикарбоната натрия, или подвергали стандартному лечению, в течение 2 лет. Средняя доза бикарбоната в этом исследовании составляла 1,82 г/сутки, что обеспечивало 22 мэкв бикарбоната в сутки. Важными конечными показателями являлись скорость снижения CrCl, доля пациентов с быстрым снижением CrCl (>3 мл/мин на 1,73 м²/год) и терминальная стадия почечной недостаточности ("ESRD") (CrCl<10 мл/мин). По сравнению с контрольной группой, снижение CrCl было медленнее в случае добавки бикарбоната (снижение 1,88 мл/мин на 1,73 м² для пациентов, получающих бикарбонат, против снижения 5,93 мл/мин на 1,73 м² для контрольной группы; P<0,0001). Пациенты, которым давали добавку бикарбоната, в значительно меньшей степени были подвержены быстрому развитию заболевания (9% против 45%; относительный риск 0,15; 95% доверительный интервал от 0,06 до 0,40; P<0,0001). Аналогично, у меньшей доли пациентов, которым давали добавку бикарбоната, развивалась терминальная стадия почечной недостаточности (6,5% против 33%; относительный 0,13; 95% доверительный интервал от 0,04 до 0,40; P<0,001).

[0024] Гиперфосфатемия является часто встречающейся сопутствующей патологией у пациентов с хроническим заболеванием почек, в частности, у пациентов с прогрессирующей или терминальной стадией заболевания почек. Гидрохлорид севеламера является часто используемой ионообменной смолой, которая снижает концентрацию фосфата в сыворотке. Однако недостатки этого лекарственного средства, о которых сообщается в публикациях, включают метаболический ацидоз, по-видимому, вследствие суммарного прироста поглощения HCl в процессе связывания фосфата в тонком кишечнике. В ряде исследований пациентов с хроническим заболеванием почек и гиперфосфатемией, которых подвергали гемодиализу или перитонеальному диализу, было обнаружено уменьшение концентрации бикарбоната в сыворотке при использовании гидрохлорида севеламера (Brezina, 2004 Kidney Int. V66 S90 (2004) S39-S45; Fan, 2009 Nephrol Dial Transplant (2009) 24:3794).

[0025] Поэтому, среди различных аспектов настоящего изобретения, могут быть упомянуты композиции и способы лечения животного, в том числе человека, и способы получения таких композиций. Композиции включают сшитые аминные полимеры, и они могут применяться, например, для лечения заболеваний или других метаболических состояний, при которых удаление протонов и/или хлорид-ионов из желудочно-кишечного тракта может давать положительные физиологические эффекты. Например, описанные в изобретении полимеры могут применяться для нормализации состояний, связанных с кислотно-основным равновесием, у животного, в том числе у человека. В одном таком варианте осуществления, описанные в изобретении полимеры могут применяться для нормализации концентрации бикарбоната в сыворотке и величины pH крови у животного, в том числе у человека. В качестве дополнительного примера, описанные в изобретении полимеры могут применяться при лечении ацидоза. Существуют несколько отличающихся физиологических состояний, описывающих это нарушение равновесия, каждое из которых может быть подвергнуто лечению с помощью полимера, который связывает и удаляет HCl.

[0026] Метаболический ацидоз, обусловленный суммарным увеличением количества кислоты, включает процессы, которые увеличивают продукцию эндогенного иона водорода, такие как кетоацидоз, L-лактоацидоз, D-лактоацидоз и салицилатная интоксикация. Метаболизм попавших внутрь токсичных веществ, таких как метанол, этиленгликоль и параацетальдегид, может также увеличивать концентрацию иона водорода. Пониженная экскреция ионов водорода почками, как, например, в случае уремического ацидоза и дистального почечного тубулярного ацидоза (типа I), является другой причиной суммарного увеличения количества кислоты в организме, вызывающей метаболический ацидоз. Метаболический ацидоз, обусловленный потерей бикарбоната, является отличительной чертой проксимального почечного тубулярного ацидоза (типа II). Кроме того, потеря бикарбоната в желудочно-кишечном тракте при острой или хронической диарее также приводит к метаболическому ацидозу. Первичный или вторичный гипоальдостеронизм является часто встречающимся нарушением, вызывающим гиперкалиемию и метаболический ацидоз, и он лежит в основе классификации почечного тубулярного ацидоза по типу IV. Гипорениновый гипоальдостеронизм представляет собой наиболее часто встречающуюся разновидность этого нарушения.

[0027] Другим способом описания метаболического ацидоза является анионная разница. Причины ацидоза с высокой анионной разницей включают диабетический кетоацидоз, L-лактоацидоз, D-лактоацидоз, алкогольный кетоацидоз, кетоацидоз при голодании, уремический ацидоз, связанный с прогрессирующей стадией почечной недостаточности (стадии 4-5 хронического заболевания почек), салицилатную интоксикацию и воздействие некоторых токсичных веществ в результате их проглатывания, включающих метанол, этилен, пропиленгликоль и параацетальдегид. Причины ацидоза с нормальной анионной разницей включают раннюю стадию почечной недостаточности (стадии 1-3 хронического заболевания почек), потерю бикарбоната в желудочно-кишечном тракте вследствие острой или хронической диареи, дистальный почечный тубулярный ацидоз (типа I), проксимальный почечный тубулярный ацидоз (типа II), почечный тубулярный ацидоз типа IV, ацидоз разведения, связанный с большим объемом введенной внутривенно жидкости и лечение диабетического кетоацидоза, обусловленного потерей кетонов с мочой.

[0028] Что касается лактоацидоза, то гипоксический лактоацидоз возникает в результате дисбаланса между снабжением и потреблением кислорода, и он связан с ишемией тканей, пароксизмом, экстремальной физической нагрузкой, шоком, остановкой сердечной деятельности, низким минутным сердечным выбросом и сердечной недостаточностью с застойными явлениями, тяжелой формой анемии, тяжелой формой гипоксемии и отравлением монооксидом углерода, недостатком витаминов и сепсисом. При других типах лактоацидоза, снабжение кислородом является нормальным, но нарушено окислительное фосфорилирование, часто в результате клеточных митохондриальных дефектов. Это обычно наблюдается при врожденных аномалиях метаболизма или при попадании внутрь лекарственных средств или токсичных веществ. Заменители сахара, используемые для кормления через зонд или в качестве ирригантов при хирургическом вмешательстве (например, фруктоза, сорбит), могут также приводить к метаболизму, который инициирует лактоацидоз.

[0029] Существуют три основных классификации почечного тубулярного ацидоза, каждая из которых имеет отличающуюся этиологию с несколькими подтипами. Дистальный почечный тубулярный ацидоз (типа I) может быть вызван врожденными и геномными изменениями, в частности, мутацией в антипортере HCO₃^-/Cl^- (AE1) или H⁺/аденозинтрифосфатаза. Примеры приобретенного дистального почечного тубулярного ацидоза (типа I) включают гиперпаратиреоидизм, синдром Шегрена, медуллярную губчатую почку, криоглобулинемию, системную эритематозную волчанку, отторжение пересаженной почки, хроническое тубулоинтерстициальное заболевание почек и воздействие различных лекарственных средств, включающих амфотерицин B, литий, ифосфамид, фоскарнет, толуол и ванадий. Особый тип дистального почечного тубулярного ацидоза (типа IV) с гиперкалиемией обнаружен при волчаночном нефрите, обструктивной нефропатии, серповидноклеточной анемии и дефектах вольтажа. Примеры врожденного почечного тубулярного ацидоза включают псевдогипоальдостеронизм типа I и псевдогипоальдостеронизм типа II (болезнь Гордона), и воздействие некоторых лекарственных средств (амилорида, триамтерена, триметоприма и пентамидина) может также вызывать дистальный почечный тубулярный ацидоз (типа IV) с гиперкалиемией. Проксимальный почечный тубулярный ацидоз (типа II) может быть вызван наследственными или приобретенными причинами. Наследственные причины включают болезнь Вильсона и синдром Лоу. Приобретенные причины включают цистиноз, галактоземию, множественную миелому, болезнь легких цепей, амилоидоз, дефицит витамина D, попадание в организм свинца и ртути и воздействие некоторых лекарственных средств, включающих ифосфамид, цидофовир, аминогликозиды и ацетазоламид. Отдельные нарушения реабсорбции бикарбоната могут быть причиной проксимального почечного тубулярного ацидоза (типа II); примеры таких нарушений включают воздействие ингибиторов карбоангидразы, ацетазоламида, топирамата, сульфамилона и дефицит карбоангидразы. Комбинированный проксимальный и дистальный почечный тубулярный ацидоз (типа III) встречается редко и возникает в результате нарушений как проксимальной реабсорбции бикарбоната, так и дистальной секреции протона. Нарушение может быть вызвано мутациями в гене систолической карбоангидразы, а также некоторыми лекарственными средствами, в том числе ифосфамидом. Почечный тубулярный ацидоз типа IV с гиперкалиемией является причиной метаболического ацидоза. Основной этиологией, лежащей в основе этого типа ацидоза, является дефицит альдостерона; гипоальдостеронизм является следствием первичной недостаточности надпочечников, синдрома гипоренинового гипоальдостеронизма (почечного тубулярного ацидоза типа IV (RTA)), обычно обнаруживаемого у пожилых людей, болезни Аддисона и псевдогипоальдостеронизма типа I в связи с резистентностью к минералокортикоидам. Хронические интерстициальные нефриты, обусловленные анальгетической нефропатией, хроническим пиелонефритом, обструктивной нефропатией и серповидноклеточной анемией, могут также вызывать ацидоз с гиперкалиемией. И наконец, лекарственные средства, такие как амилорид, спиронолактон, триамтерен, триметоприм, гепариновая терапия, нестероидные противовоспалительные средства, блокаторы ангиотензиновых рецепторов и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, могут вызывать метаболический ацидоз, сопровождаемый гиперкалиемией.

[0030] Все упомянутые выше причины и этиологии метаболического ацидоза могут быть подвергнуты лечению с помощью полимера, предназначенного для связывания и удаления HCl в желудочно-кишечном тракте.

[0031] Способ лечения обычно включает введение терапевтически эффективного количества сшитого аминного полимера, обладающего способностью удалять протоны и хлорид-ионы из желудочно-кишечного тракта животного, такого как человек. Обычно, такие сшитые аминные полимеры обладают двумя или более характеристиками, такими как относительно низкое набухание, относительно высокое связывание протона и хлорид-иона и/или относительно низкое связывание мешающих анионов, таких как фосфат, цитрат, жирные кислоты с короткой цепью и желчные кислоты. Если не указано иначе, то в следующих примерах и вариантах осуществления, сшитые аминные полимеры применяют в форме свободного амина, и для того чтобы связывать анионы, требуется протонирование аминов. Соответственно, во многих исследованиях приводится информация по связыванию аниона, и в связи с требуемой низкой степенью кватернизации амина, предполагается, что связывание аниона приблизительно равно количеству связываемого протона. Например, в одном варианте осуществления, сшитый аминный полимер обладает, по меньшей мере, двумя из следующих характеристик: (i) емкость по связыванию протона и емкость по связыванию хлорида, по меньшей мере, приблизительно 5 ммоль/г в жидкости, имитирующей желудочный сок ("SGF"); (ii) коэффициент набухания менее чем приблизительно 5; (iii) отношение связанного хлорид-иона к связанному фосфат-иону, по меньшей мере, приблизительно 0,35:1, соответственно, в неорганическом буфере, имитирующем среду в тонком кишечнике ("SIB"), (iv) селективность по хлориду в сравнении с другими анионами в органическом и неорганическом буфере, имитирующем среду в тонком кишечнике ("SOB"), (v) средний размер частиц приблизительно 80-120 микрон, (vi) удерживание более чем приблизительно 50% связанного HCl при проведении анализа на удерживание хлорида ("CRA", описанного ниже), (vii) не более чем приблизительно 40% кватернизированных аминогрупп перед введением животному, в том числе человеку, измеренных с помощью анализа кватернизированного амина ("QAA"), для того чтобы обеспечить связывание протона, которое представляет собой основное терапевтическое действие полимера, (viii) отношение связанного хлорида к связанным мешающим анионом, по меньшей мере, приблизительно 0,35:1, соответственно, в "SOB", (ix) молекулярная масса на одну молекулу азота приблизительно от 50 до 170 дальтонов, и/или (x) массовое содержание сшивателя от 25 до 90%. Например, в одном таком варианте осуществления, сшитый аминный полимер обладает двумя характеристиками из характеристик "(i)"-"(x)", указанных в этом параграфе. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, сшитый аминный полимер обладает, по меньшей мере, тремя характеристиками из характеристик "(i)"-"(x)", указанных в этом параграфе. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, сшитый аминный полимер обладает, по меньшей мере, четырьмя характеристиками из характеристик "(i)"-"(x)", указанных в этом параграфе. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, сшитый аминный полимер обладает, по меньшей мере, пятью характеристиками из характеристик "(i)"-"(x)", указанных в этом параграфе. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, сшитый аминный полимер обладает, по меньшей мере, шестью характеристиками из характеристик "(i)"-"(x)", указанных в этом параграфе. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, сшитый аминный полимер обладает, по меньшей мере, семью характеристиками из характеристик "(i)"-"(x)", указанных в этом параграфе. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления сшитый аминный полимер обладает, по меньшей мере, восемью характеристиками из характеристик "(i)"-"(x)", указанных в этом параграфе.

[0032] В одном варианте осуществления, сшитый аминный полимер вводят в виде фармацевтической композиции, включающей сшитый аминный полимер и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество или их комбинацию, которые не оказывают в значительной степени негативного воздействия на характеристики сшитого аминного полимера по связыванию протона и/или хлорида in vivo. Необязательно, фармацевтическая композиция может также включать дополнительное терапевтическое средство.

[0033] В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция включает сшитый аминный полимер, имеющий (i) отношение связанного хлорид-иона к связанному фосфат-иону, по меньшей мере, 0,35:1, соответственно, в неорганическом буфере, имитирующем среду в тонком кишечнике ("SIB"), и (ii) коэффициент набухания, не превышающий приблизительно 5.

[0034] В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция включает сшитый аминный полимер, обладающий (i) селективностью по хлориду в сравнении с другими анионами в органическом и неорганическом буфере, имитирующем среду в тонком кишечнике ("SOB"), и (ii) коэффициентом набухания, не превышающим приблизительно 5.

[0035] В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция включает сшитый аминный полимер, имеющий (i) емкость по связыванию протона и емкость по связыванию хлорида, по меньшей мере, 5 ммоль/г в жидкости, имитирующей желудочный сок; и (ii) коэффициент набухания, не превышающий приблизительно 2.

[0036] В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция включает сшитый аминный полимер, имеющий (i) емкость по связыванию протона и емкость по связыванию хлорида, по меньшей мере, 5 ммоль/г в жидкости, имитирующей желудочный сок; (ii) коэффициент набухания менее чем 5, и (iii) отношение связанного хлорид-иона к связанному фосфат-иону, по меньшей мере, 0,35:1, соответственно, в неорганическом буфере, имитирующем среду в тонком кишечнике ("SIB").

[0037] В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция включает сшитый аминный полимер, имеющий (i) емкость по связыванию протона и емкость по связыванию хлорида, по меньшей мере, 5 ммоль/г в жидкости, имитирующей желудочный сок; (ii) коэффициент набухания менее чем 5, и (iii) селективность по хлориду в сравнении с другими анионами в органическом и неорганическом буфере, имитирующем среду в тонком кишечнике ("SOB").

[0038] В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция включает сшитый аминный полимер, имеющий i) емкость по связыванию хлорида >2 ммоль/г в органическом и неорганическом буфере, имитирующем среду в тонком кишечнике (SOB), и ii)>50% удерживания связанного хлорида, определяемого при исследовании удержания хлорида (CRA).

[0039] В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция включает сшитый аминный полимер, имеющий i) емкость по связыванию хлорида >5 ммоль/г в жидкости, имитирующей желудочный сок (SGF), и ii) имеет не более чем 40% кватернизированных аминогрупп, определяемых при исследовании кватернизированного амина (QAA).

[0040] В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция включает сшитый аминный полимер, включающий аминный фрагмент, соответствующий формуле 1

где R₁, R₂ и R₃ представляют собой независимо водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил, но вместе с тем при условии, что, по меньшей мере, один из R₁, R₂ и R₃ не является водородом, и сшитый аминный полимер имеет (i) равновесную емкость по связыванию протона, по меньшей мере, 5 ммоль/г и емкость по связыванию хлорид-иона, по меньшей мере, 5 ммоль/г в водном буферном растворе, имитирующем желудочный сок ("SGF"), содержащем 35 мМ NaCl и 63 мМ HCl при pH 1,2 и 37°C, и (ii) равновесный коэффициент набухания в деионизированной воде приблизительно 2 или менее.

[0041] В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция включает сшитый аминный полимер, включающий аминный фрагмент, соответствующий формуле 1

где R₁, R₂ и R₃ представляют собой независимо водород, гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, но вместе с тем при условии, что, по меньшей мере, один из R₁, R₂ и R₃ не является водородом, сшитый аминный полимер имеет равновесный коэффициент набухания в деионизированной воде приблизительно 5 или менее, и сшитый аминный полимер связывает хлорид-ионы и мешающие ионы при мольном отношении, по меньшей мере, 0,35:1, соответственно, в содержащем мешающие ионы буферном растворе при 37°C где (i) мешающие ионы представляют собой фосфат-ионы, и содержащий мешающие ионы буферный раствор представляет собой буферированный раствор при pH 5,5 36 мМ хлорида и 20 мМ фосфата или (ii) мешающие ионы представляют собой фосфат-ионы, цитрат-ионы и таурохолат-ионы, и содержащий мешающие ионы буферный раствор представляет собой буферированный раствор при pH 6,2, включающий 36 мМ хлорида, 7 мМ фосфата, 1,5 мМ цитрата и 5 мМ таурохолата. Другими словами, в варианте осуществления, в котором содержащий мешающие ионы буферный раствор представляет собой буферированный раствор при pH 5,5 с 36 мМ хлорида и 20 мМ фосфата, отношение хлорида к мешающим ионам представляет собой отношение хлорида к фосфат-ионам, и в варианте осуществления, в котором содержащий мешающие ионы буферный раствор представляет собой буферированный раствор при pH 6,2, включающий 36 мМ хлорида, 7 мМ фосфата, 1,5 мМ цитрата и 5 мМ таурохолата, отношение хлорида к мешающим ионам представляет собой отношение хлорид-ионов к объединенному (суммарному) количеству фосфат-ионов, цитрат-ионов и таурохолат-ионов.

[0042] В некоторых вариантах осуществления, сшитый аминный полимер получают полимеризацией амина, соответствующего формуле 2

где

m и n представляют собой независимо неотрицательные целые числа;

R₁₀, R₂₀, R₃₀, и R₄₀ представляют собой независимо водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил,

X₁ представляет собой

X₂ представляет собой гидрокарбил или замещенный гидрокарбил;

каждый X₁₁ представляет собой независимо водород, гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, гидроксил, амино, бориновую кислоту или галоген; и

z представляет собой неотрицательное целое число.

[0043] Дополнительным аспектом настоящего изобретения является способ сшивания протон-связывающего промежуточного соединения с помощью полифункционального сшивателя для обеспечения одной или более из характеристик относительно низкого набухания, относительно высокого связывания протона и хлорид-иона, и/или относительно низкого негативного воздействия со стороны мешающих ионов. Протон-связывающее промежуточное соединение может представлять собой, например, олигомер или полимер, содержащий аминные фрагменты, полученный (i) заместительной полимеризацией, (ii) аддитивной полимеризацией или (iii) сшиванием после полимеризации промежуточного соединения.

[0044] Другие аспекты и отличительные признаки будут в некоторой степени выявлены и в некоторой степени указаны далее.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0045] На фигурах 1A-1C приведена блок-схема, представляющая в упрощенном виде механизм действия полимера при его прохождении через желудочно-кишечный тракт индивидуума с момента перорального приема/попадания в желудок (фигура 1A), до верхней части желудочно-кишечного тракта (фигура 1B) до нижней части желудочно-кишечного тракта/до толстой кишки (фигура 1C).

[0046] На фигуре 2 представлено графическое изображение зависимости между коэффициентами набухания полимеров настоящего изобретения и отношением связывания хлорид:фосфат в SIB.

СОКРАЩЕННЫЕ НАИМЕНОВАНИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

[0047] Далее приводятся определения и методы для более подробного описания настоящего изобретения и для того чтобы пояснить обычным специалистам в этой области, как применить на практике настоящее изобретение. Если не указано иначе, то термины следует истолковывать в соответствии с их стандартными значениями, используемыми обычными специалистами в соответствующей области.

[0048] Термин "акриламид" обозначает фрагмент, имеющий структурную формулу H₂C=CH-C(O)NR-*, где * обозначает точку присоединения фрагмента к остальной части молекулы, и R представляет собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил.

[0049] Термин "акриловый" обозначает фрагмент, имеющий структурную формулу H₂C=CH-C(O)O-*, где * обозначает точку присоединения фрагмента к остальной части молекулы.

[0050] Термин "алициклический", "алицикло" или "алициклил" означает насыщенную моноциклическую группу, содержащую от 3 до 8 углеродных атомов, и термин включает циклопентил, циклогексил, циклогептил и другие подобные группы.

[0051] Термин "алифатический" обозначает насыщенные и неароматические ненасыщенные гидрокарбильные фрагменты, имеющие, например, от одного до приблизительно двадцати углеродных атомов или, в конкретных вариантах осуществления, от одного до приблизительно двенадцати углеродных атомов, от одного до приблизительно десяти углеродных атомов, от одного до приблизительно восьми углеродных атомов или даже от одного до приблизительно четырех углеродных атомов. Алифатические группы включают, например, алкильные фрагменты, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, третбутил, пентил, изоамил, гексил и другие подобные алкилы, и алкенильные фрагменты с сопоставимой длиной цепи.

[0052] Термин "алканол" обозначает алкильный фрагмент, который был замещен, по меньшей мере, с помощью одной гидроксильной группы. В некоторых вариантах осуществления, алканольные группы представляют собой "низшие алканольные" группы, включающие от одного до шести углеродных атомов, один из которых присоединен к атому кислорода. В других вариантах осуществления, низшие алканольные группы включают от одного до трех углеродных атомов.

[0053] Термин "алкенильная группа" охватывает линейные или разветвленные углеродные радикалы, имеющие, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод. Термин "алкенильная группа" может охватывать сопряженные и несопряженные двойные связи углерод-углерод или их комбинации. Алкенильная группа, например, но этим не ограничивая, может включать от двух до приблизительно двадцати углеродных атомов или, в конкретном варианте осуществления, от двух до приблизительно двенадцати углеродных атомов. В некоторых вариантах осуществления, алкенильные группы представляют собой "низшие алкенильные" группы, имеющие от двух до приблизительно четырех углеродных атомов. Примеры алкенильных групп включают, но этим не ограничивая, этенил, пропенил, аллил, винил, бутенил и 4-метилбутенил. Термины "алкенильная группа" и "низшая алкенильная группа" охватывают группы, имеющие "цис" или "транс" ориентации или, в качестве варианта, "E" или "Z" ориентации.

[0054] Используемый термин "алкильная группа", или в отдельности, или в составе других терминов, таких как "галогеналкильная группа", "аминоалкильная группа" и "алкиламиногруппа", охватывает насыщенные линейные или разветвленные углеродные радикалы, имеющие, например, от одного до приблизительно двадцати углеродных атомов или, в конкретных вариантах осуществления, от одного до приблизительно двенадцати углеродных атомов. В других вариантах осуществления, алкильные группы представляют собой "низшие алкильные" группы, имеющие от одного до приблизительно шести углеродных атомов. Примеры таких групп включают, но этим не ограничивая, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, третбутил, пентил, изоамил, гексил и другие подобные алкилы. В более конкретных вариантах осуществления, низшие алкильные группы имеют от одного до четырех углеродных атомов.

[0055] Термин "алкиламиногруппа" относится к аминогруппам, непосредственно присоединенным к остальной части молекулы через атом азота аминогруппы, и где атом азота алкиламиногруппы замещен одной или двумя алкильными группами. В некоторых вариантах осуществления, алкиламиногруппы представляют собой "низшие алкиламиногруппы", имеющие одну или две алкильных группы, содержащих от одного до шести углеродных атомов, присоединенных к атому азота. В других вариантах осуществления, низшие алкиламиногруппы имеют от одного до трех углеродных атомов. Подходящие "алкиламиногруппы" могут быть моно- или диалкиламино, такие как N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, пентаметиленамин и другие подобные группы.

[0056] Термин "аллил" обозначает фрагмент, имеющий структурную формулу H₂C=CH-CH₂-_*, где * обозначает точку присоединения фрагмента к остальной части молекулы, и точка присоединения относится к гетероатому или ароматическому фрагменту.

[0057] Термин "аллиламин" обозначает фрагмент, имеющий структурную формулу H₂C=CH-CH₂N(X₈)(X₉), где X₈ и X₉ представляют собой независимо водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил, или X₈ и X₉, взятые вместе, образуют замещенный или незамещенный алициклический, арильный или гетероциклический фрагмент, каждый из которых определен применительно к этому термину, обычно имеющий от 3 до 8 атомов в кольце.

[0058] Термин "амин" или "амино", используемый в отдельности или как часть другой группы, представляет группу формулы -N(X₈)(X₉), где X₈ и X₉ представляют собой независимо водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил, гетероарил или гетероцикл, или X₈ и X₉, взятые вместе, образуют замещенный или незамещенный алициклический, арильный или гетероциклический фрагмент, каждый из которых определен применительно к этому термину, обычно имеющий от 3 до 8 атомов в кольце.

[0059] Термин "аминоалкильная группа" охватывает линейные или разветвленные алкильные группы, имеющие от одного до приблизительно десяти углеродных атомов, любая одна из которых может быть замещена с помощью одной или более аминогрупп, непосредственно присоединенных к остальной части молекулы не через атом азота аминогруппы (аминогрупп). В некоторых вариантах осуществления, аминоалкильные группы представляют собой "низшие аминоалкильные" группы, имеющие от одного до шести углеродных атомов и одну или более аминогрупп. Примеры таких групп включают аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминобутил и аминогексил.

[0060] Термин "ароматическая группа" или "арильная группа" означает ароматическую группу, имеющую одно или более колец, где такие кольца могут быть присоединены вместе в боковых положениях или могут быть конденсированными. В конкретных вариантах осуществления, ароматическая группа представляет собой одно, два или три кольца. Моноциклические ароматические группы могут содержать от 5 до 10 углеродных атомов, обычно, от 5 до 7 углеродных атомов, и более часто, от 5 до 6 углеродных атомов в кольце. Типичные полициклические ароматические группы имеют два или три кольца. Полициклические ароматические группы, имеющие два кольца, обычно содержат от 8 до 12 углеродных атомов, предпочтительно, от 8 до 10 углеродных атомов в кольцах. Примеры ароматических групп включают, но этим не ограничивая, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бифенил, фенантрил, антрил или аценафтил.

[0061] Термин "гранула" используется для описания сшитого полимера, который имеет практически сферическую форму.

[0062] Используемый в изобретении термин "связывает" применительно к полимеру и одному или более ионам, то есть, катиону (например, "протон-связывающий" полимер) и аниону, относится к "ион-связывающему" полимеру и/или к полимеру, образующему достаточной прочности ассоциат с ионом, обычно, хотя и необязательно, не за счет ковалентных связей, в результате чего, по меньшей мере, часть иона остается связанной в условиях in vitro или in vivo, при которых полимер используют в течение достаточного времени для эффективного удаления иона из раствора или из организма.

[0063] Термин "исследование удержания хлорида" или "CRA" обозначает исследование, при котором оценивают удерживание хлорида и других анионов испытуемыми полимерами со свободными аминогруппами, а также контрольными полимерами со свободными аминогруппами севеламером и биксаломером, путем воздействия на полимеры концентраций конкурирующих анионов, которые обычно присутствуют в просвете толстой кишки. Измеряют при этих условиях анионы, высвобождаемые из полимеров, и анионы, удерживаемые полимерами. На первой стадии исследования удерживания, проводят анализ конкретного органического/неорганического буфера (скрининг SOB), описанный в другом месте заявки на изобретение. Берут пробирки для холостого опыта, которые не содержат полимера, и подвергают их такой же обработке, как при проведении скрининга на удерживание. Вместо отбрасывания полимера и раствора SOB из пробирок для анализа, содержимое переносят в пробирки для твердофазной экстракции (SPE), заполненные фриттами с размерами пор 20 микрометров. Избыток раствора SOB удаляют или путем приложения отрицательного давления к нижней части пробирок SPE, или путем приложения избыточного давления к верхней части пробирок. Пробирки для анализа SOB споласкивают два раза деионизированной водой, и содержимое переносят в пробирки SPE, следя за тем, чтобы извлекалось как можно больше полимера. Затем в пробирки SPE добавляют раствор для анализа удерживания. Раствор для анализа удерживания включает 50 мМ 2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты (MES), 100 мМ ацетата натрия, 5 мM фосфата натрия, 15 мM сульфата, доведенный до величины pH 6,2. Концентрации потенциальных конкурирующих анионов соответствуют типичным концентрациям в просвете нижней части толстой кишки (Wrong, O et al. [1965] Clinical Science 28, 357-375). Хлоридом пренебрегают, так как целью является определение удержания хлорида, и бикарбонатом пренебрегают, так как он нестабилен вследствие превращения в воду и CO₂. Добавляют буфер для анализа удержания с целью достижения конечной концентрации полимера 2,5 мг/мл (предполагая, что не происходит потери полимера с момента его исходного взвешивания в пробирках для анализа SOB). Пробирки SPE закрывают крышками и герметизируют, и инкубируют при 37°C в течение приблизительно 40 часов. Отбирают 600 микролитров образца, фильтруют, разбавляют, если это необходимо, и анализируют на содержание аниона, как описано выше для SOB. Для каждого испытуемого полимера рассчитывают хлорид, цитрат и таурохолат, высвобожденный из полимера в раствор для анализа удерживания, используя следующее выражение

где [Ion]ret соответствует концентрации иона в растворе для анализа удерживания по окончанию 48 часовой инкубации, [Ion]retblank соответствует величине конкретного иона в растворе для анализа удерживания из холостых пробирок SPE, dilution factor представляет собой коэффициент разбавления, если это было необходимо, и 2,5 представляет собой концентрацию полимера в мг/мл. Избыток раствора для анализа удерживания удаляют или путем приложения отрицательного давления к нижней части пробирок SPE, или путем приложения избыточного давления к верхней части пробирок. Колонки SPE быстро промывают 10 мл деионизированной воды, и избыток воды удаляют. Ионы, которые остаются связанными с полимерами, элюируют путем добавления 0,2M NaOH в пробирки SPE с целью достижения конечной концентрации полимера 2,5 мг/мл (предполагая, что не происходит потери полимера с момента его исходного взвешивания в пробирках для анализа SOB) и инкубируют в течение 16-20 часов при 37°C. Отбирают 600 микролитров образца, фильтруют, разбавляют, если это необходимо, и анализируют на содержание аниона, как описано выше для SOB. Для каждого испытуемого полимера рассчитывают хлорид, фосфат, цитрат и таурохолат, высвобожденный из полимера в раствор для анализа удерживания, используя следующее выражение

где [Ion]elu соответствует концентрации иона в 0,2M NaOH растворе для элюирования по окончанию 16-20 часовой инкубации, [Ion]elublank соответствует величине конкретного иона в растворе для элюирования из холостых пробирок SPE, dilution factor представляет собой коэффициент разбавления, если это было необходимо, и 2,5 представляет собой концентрацию полимера в мг/мл.

[0064] Термин "плотность сшивания" обозначает среднее число образовавшихся связей аминсодержащего повторяющегося звена с остальной частью полимера. Число образовавшихся связей может равняться 2, 3, 4 и более. Повторяющиеся звенья в линейных несшитых полимерах вводят путем образования 2 связей. Для того чтобы получить нерастворимый гель, число образовавшихся связей должно быть более 2. Материалы с низкой плотностью сшивания, такие как севеламер, имеют среднее число образовавшихся связей между повторяющимися звеньями приблизительно 2,1. Более сшитые системы, такие как биксаломер, имеют среднее число образовавшихся связей между аминсодержащими повторяющимися звеньями приблизительно 4,6. "Плотность сшивания" представляет полуколичественный показатель, основанный на соотношениях используемых исходных материалов. Ограничения для использования этого показателя связаны с тем, что он не учитывает влияния различных методов сшивания и полимеризации. Например, системы с низкомолекулярными аминами требуют более высоких количеств сшивателя, так как сшиватель также служит в качестве мономера для образования основной цепи полимера, в то время как при радикальной полимеризации полимерная цепь образуется независимо от реакции сшивания. Это может приводить, по сути, к более высоким плотностям сшивания в соответствии с этим определением в случаях заместительная полимеризация/низкомолекулярные амины по сравнению с радикальной полимеризацией сшитых материалов.

[0065] Термин "сшиватель", используемый отдельно или в рамках других терминов, охватывает гидрокарбильные или замещенные гидрокарбильные, линейные или разветвленные молекулы, способные реагировать с любым из описанных мономеров или бесконечной пространственной полимерной сеткой, описанной в формуле 1, более чем один раз. Реакционноспособная группа в сшивателе может включать, но этим не ограничивая, алкилгалогенид, эпоксид, фосген, ангидрид, карбамат, карбонат, изоцианат, тиоизоцианат, эфиры, активированные эфиры, карбоновые кислоты и производные, сульфонаты и производные, ацилгалогениды, азиридины, альфа,бета-ненасыщенные карбонилы, кетоны, альдегиды, пентафторарильные группы, винил, аллил, акрилат, метакрилат, акриламид, метакриламид, стиролы, акрилонитрилы и их комбинации. В одном примере варианта осуществления, реакционноспособная группа сшивателя может включать алкилгалогенид, эпоксид, ангидриды, изоцианаты, аллил, винил, акриламид и их комбинации. В одном таком варианте осуществления, реакционноспособная группа сшивателя может представлять собой алкилгалогенид, эпоксид или аллил.

[0066] Термин "диаллиламин" обозначает аминофрагмент, имеющий две аллильных группы.

[0067] Термин "эфирный фрагмент" обозначает фрагмент, имеющий кислород, связанный с двумя отдельными углеродными атомами, изображенный структурной формулой *-H_xC-O-CH_x-*, где * обозначает точку присоединения к остальной части фрагмента, и x независимо равен 0, 1, 2 или 3.

[0068] Термин "гель" используется для описания сшитого полимера, который имеет неправильную форму.

[0069] Термин "галоген" обозначает галогены, такие как атомы фтора, хлора, брома или йода.

[0070] Термин "галогеналкильная группа" охватывает группы, в которых любой один или более из алкильных углеродных атомов замещен галогеном, определенным выше. Они конкретно включают моногалогеналкильные, дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы, в том числе пергалогеналкил. Моногалогеналкильная группа, например, может иметь или атом йода, брома, хлора или фтора внутри группы. Дигалоген- и полигалогеналкильные группы могут иметь два или более одинаковых атомов галогена или комбинацию из различных групп галогенов. "Низшая галогеналкильная группа" охватывает группы, имеющие 1-6 углеродных атомов. В некоторых вариантах осуществления, низшие галогеналкильные группы имеют от одного до трех углеродных атомов. Примеры галогеналкильных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил.

[0071] Термин "гетероалифатический" описывает цепь, включающую от 1 до 25 углеродных атомов, обычно, от 1 до 12 углеродных атомов, более часто, от 1 до 10 углеродных атомов, и наиболее часто, от 1 до 8 углеродных атомов, и в некоторых вариантах осуществления, от 1 до 4 углеродных атомов, которая может быть насыщенной или ненасыщенной (но неароматической), содержащей один или более гетероатомов, таких как галоген, кислород, азот, сера, фосфор или бор. Гетероатом может являться частью дополнительной (или боковой) группы, присоединенной к цепочке из атомов (например, -CH(OH)- -CH(NH₂)-, где углеродный атом является членом цепочки атомов), или он может быть одним из атомов цепочки (например, -ROR- или -RNHR-, где каждый R представляет собой алифатический фрагмент). Термин "гетероалифатический" охватывает гетероалкил и гетероциклил, но не охватывает гетероарил.

[0072] Термин "гетероалкил" описывает полностью насыщенный гетероалифатический фрагмент.

[0073] Термин "гетероарил" обозначает моноциклический или бициклический ароматический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов, если не указано иначе, где один или более (в одном варианте осуществления, один, два или три) кольцевых атомов являются гетероатомом, выбранным из N, O или S, при этом остальные кольцевые атомы являются углеродом. Характерные примеры включают, но этим не ограничивая, пирролил, тиенил, тиазолил, имидазолил, фуранил, индолил, изоиндолил, оксазолил, изоксазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил и другие подобные гетероарилы. Определяемые в изобретении термины "гетероарил" и "арил" являются взаимоисключающие. "Гетероарилен" обозначает двухвалентный гетероарильный радикал.

[0074] Термин "гетероатом" обозначает атом, который не является углеродом и водородом. Обычно, но не всегда, гетероатомы выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, серы, фосфора, азота, бора и кислорода. Группы, содержащие более чем один гетероатом, могут содержать различные гетероатомы.

[0075] Термин "гетероцикло", "гетероциклический фрагмент" или "гетероциклил" обозначает насыщенную или ненасыщенную группу, содержащую от 4 до 8 кольцевых атомов, в которой один или два кольцевых атомов являются гетероатомом, таким как N, O, B, P и S(O)_n, где n представляет собой целое число от 0 до 2, при этом остальные кольцевые атомы являются углеродом. Кроме того, один или два кольцевых углеродных атома в гетероциклическом кольце могут необязательно быть заменены на -C(O)- группу. Более конкретно, термин гетероциклил включает, но этим не ограничивая, пирролидино, пиперидино, гомопиперидино, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, морфолино, пиперазино, тетрагидропиранил, тиоморфолино и другие подобные гетероциклилы. Когда гетероциклическое кольцо является ненасыщенным, оно может содержать одну или две кольцевых двойных связи, при условии, что кольцо не является ароматическим. Когда гетероциклическая группа содержит, по меньшей мере, один атом азота, ее также называют в изобретении как гетероциклоамино, и она представляет собой разновидность гетероциклической группы.

[0076] Термин "углеводородная группа" или "гидрокарбильная группа" обозначает цепочку, содержащую от 1 до 25 углеродных атомов, обычно, от 1 до 12 углеродных атомов, более часто, от 1 до 10 углеродных атомов, и наиболее часто, от 1 до 8 углеродных атомов. Углеводородные группы могут иметь линейную или разветвленную цепочечную структуру. Типичные углеводородные группы имеют одно или два разветвления, обычно, одно разветвление. Как правило, углеводородные группы являются насыщенными. Ненасыщенные углеводородные группы могут иметь одну или более двойных связей, одну или более тройных связей или их комбинации. Типичные ненасыщенные углеводородные группы имеют одну или две двойных связей или одну тройную связь; более часто, ненасыщенные углеводородные группы имеют одну двойную связь.

[0077] "Инициатор" представляет собой термин, используемый для описания реагента, который инициирует полимеризацию.

[0078] Термин "молекулярная масса на один моль азота" или "MW/N" представляет собой рассчитанную молекулярную массу полимера на один моль азота. Термин представляет собой среднюю молекулярную массу, которая содержит одну аминную функцию в сшитом полимере. Ее рассчитывают путем деления массы образца полимера на число молей азота, присутствующих в образце. "MW/N" представляет собой обратную величину от теоретической емкости, и ее расчеты основываются на соотношении между вводимыми исходными компонентами сырья, предполагая, что реакция между сшивателем и мономером протекает полностью. Чем ниже молекулярная масса на один моль азота, тем выше теоретическая емкость сшитого полимера.

[0079] "Необязательный" или "необязательно" означает, что далее описываемое событие или обстоятельство может возникать, но может и не возникать, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство возникает, и случаи, когда это не происходит. Например, "гетероциклическая группа, необязательно замещенная с помощью алкильной группы" означает, что алкил может присутствовать, но может и не присутствовать, и описание включает варианты осуществления, в которых гетероциклическая группа замещена с помощью алкильной группы, и варианты осуществления, в которых гетероциклическая группа не замещена с помощью алкила.

[0080] Термин "фармацевтически приемлемый", используемый по отношению к носителю, разбавителю или вспомогательному веществу, означает носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, соответственно, которые используют при приготовлении фармацевтической композиции, и которые обычно являются безопасными, нетоксичными и не являются нежелательными с биологической точки зрения при применении в ветеринарии и/или при фармацевтическом применении для человека.

[0081] Термин "сшивание после полимеризации" представляет собой термин, который описывает реакцию с уже образовавшимися гранулами или гелем, когда большее количество поперечных связей вводят в уже образовавшиеся гранулы или гель с целью получить гранулы или гель, которые имеют повышенное количество поперечных связей.

[0082] Термин "модификация после полимеризации" представляет собой термин, который описывает модификацию уже образовавшихся гранул или геля, когда с помощью проведения реакции или обработки вводят дополнительную функциональность. Эта функциональность может быть связана с уже образовавшимися гранулами или ковалентно, или нековалентно.

[0083] Термин "анализ кватернизированного амина" ("QAA") описывает метод оценки количества четвертичных аминов, присутствующих в образце данного сшитого полимера. В этом методе измеряют связывание хлорида сшитым аминным полимером при pH 11,5. При этом pH, первичные, вторичные и третичные амины практически не протонированны, и они практически не участвуют в связывании хлорида. Поэтому, любое связывание, наблюдаемое при этих условиях, может быть объяснено только присутствием постоянно несущих на себе положительный заряд четвертичных аминов. Испытуемым раствором, используемым для анализа QAA, является раствор 100 мМ хлорида натрия при pH 11,5. Концентрация хлорид-ионов является такой же, как при проведении анализа SGF, который используют для оценки суммарной емкости связывания сшитых аминных полимеров. Содержание четвертичного амина рассчитывают как процент от суммарного количества присутствующих аминов по следующей формуле:

Для проведения анализа QAA, приготавливают подвергаемый испытанию содержащий свободные аминогруппы полимер при концентрации 2,5 мг/мл (например, 25 мг сухого вещества) в 10 мл буфера QAA. Смесь инкубируют при 37°C в течение ~16 часов при перемешивании в миксере с вращающимся горизонтальным валом. После инкубации и перемешивания, отбирают 600 микролитров надосадочной жидкости и фильтруют, используя 96-луночный полипропиленовый фильтрующий планшет с объемом лунки 800 микролитров и размером пор 0,45 микрометра. Комплект, состоящий из фильтрующего планшета с распределенными на нем образцами и планшета для сбора фильтрата, присоединенного к нижней его части, центрифугируют при 1000×g в течение 1 минуты для фильтрации образцов. После фильтрации в планшет для сбора фильтрата, соответствующие фильтраты соответствующим образом разбавляют перед измерением содержания хлорида. Метод ионообменной хроматографии (например, ICS-2100 Ion Chromatography, Thermo Fisher Scientific), используемый для анализа содержания хлорида в фильтратах, включает в себя подвижную фазу 15 мМ KOH, объем вводимой пробы 5 микролитров, время записи хроматограммы три минуты, объем промывки/ ополаскивания 1000 микролитров и расход 1,25 мл/мин. Для определения хлорида, связанного полимером, выполняют следующий расчет:

где Clstart соответствует исходной концентрации хлорида в буфере QAA, Cleq соответствует равновесному значению концентрации хлорида в измеренных фильтратах после воздействия испытуемого полимера, и 2,5 представляет собой концентрацию полимера в мг/мл.

[0084] Анализ в "имитируемом желудочном соке" или "SGF" описывает испытание для определения суммарной емкости по связыванию хлорида для испытуемого полимера, используя определенный буфер, который имитирует содержание желудочного сока следующим образом: имитируемый желудочный сок (SGF) состоит из 35 мМ NaCl, 63 мМ HCl, pH 1,2. Для проведения анализа, приготавливают подвергаемый испытанию содержащий свободные аминогруппы полимер при концентрации 2,5 мг/мл (например, 25 мг сухого вещества) в 10 мл буфера SGF. Смесь инкубируют при 37°C в течение ночи на протяжении ~12-16 часов при перемешивании в миксере с вращающимся горизонтальным валом. После инкубации и перемешивания, пробирки, содержащие полимер, центрифугируют в течение 2 минут при 500-1000×g для получения осадка испытуемых образцов. Отбирают приблизительно 750 микролитров надосадочной жидкости и фильтруют, используя соответствующий фильтр, например, шприцевой фильтр с размером пор 0,45 микрометра, или 96-луночный фильтрующий планшет со стеклянным фильтром с объемом лунки 800 микролитров и размером пор 1 микрометр, к которому присоединен 96-луночный планшет для сбора фильтрата объемом 2 мл. С помощью упомянутых последними манипуляций, могут быть приготовлены многочисленные испытуемые в буфере SGF образцы для анализа, в том числе севеламер со свободными аминогруппами, биксаломер со свободными аминогруппами в качестве образцов для стандартного контроля, и контрольная пробирка, содержащая холостой буфер, который подвергается обработке на всех стадиях анализа. Комплект, состоящий из фильтрующего планшета с распределенными на нем образцами и планшета для сбора фильтрата, присоединенного к нижней его части, центрифугируют при 1000×g в течение 1 минуты для фильтрации образцов. В случаях небольшого количества образцов, вместо фильтрующего планшета может быть использован шприцевой фильтр для отбора ~2-4 мл фильтрата в контейнер объемом 15 мл. После фильтрации, соответствующие фильтраты разбавляют в 4 раза водой и определяют содержание хлорида в фильтрате методом ионообменной хроматографии (IC). Метод IC (например, Dionex ICS-2100, Thermo Scientific) включает в себя колонку AS11 и подвижную фазу 15 мМ KOH, объем вводимой пробы 5 микролитров, время записи хроматограммы 3 минуты, объем промывки/ ополаскивания 1000 микролитров и расход 1,25 мл/мин. Для определения хлорида, связанного полимером, выполняют следующий расчет:

где Clstart соответствует исходной концентрации хлорида в буфере SGF, Cleq соответствует равновесному значению концентрации хлорида в разбавленных измеренных фильтратах после воздействия испытуемого полимера, 4 представляет собой коэффициент разбавления и 2,5 представляет собой концентрацию полимера в мг/мл.

[0085] Анализ в "неорганическом буфере, имитирующем среду в тонком кишечнике" или "SIB" представляет собой испытание для определения емкости по связыванию хлорида и фосфата для испытуемых полимеров со свободными аминогруппами методом анализа селективности в специфическом буфере, содержащем мешающие ионы (SIB). Емкость по связыванию хлорида и фосфата для испытуемых полимеров со свободными аминогруппами, наряду с емкостью по связыванию хлорида и фосфата для контрольных полимеров севеламера и биксаломера со свободными аминогруппами, определяли, используя метод анализа селективности в специфическом буфере, содержащем мешающие ионы (SIB), следующим образом: буфер, используемый для анализа SIB, включает 36 мМ NaCl, 20 мМ NaH₂PO₄, 50 мМ 2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты (MES), забуференный до pH 5,5. Буфер SIB содержит концентрации хлорида, фосфата и pH, которые присутствуют в двенадцатиперстной кишке и верхней части желудочно-кишечного тракта человека (Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G, Van Lente F, Khandwala F, Purich E, et al. Electrolyte composition of endoscopically collected duodenal drainage fluid after synthetic porcine secretin stimulation in healthy subjects. Gastrointestinal endoscopy. 2004;60(3):351-5, Fordtran J, Locklear T. Ionic constituents and osmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating. Digest Dis Sci. 1966; 11(7):503-21), и он является эффективным для определения селективности связывания хлорида полимером в сравнении со связыванием фосфата. Для проведения анализа, приготавливают подвергаемый испытанию содержащий свободные аминогруппы полимер при концентрации 2,5 мг/мл (например, 25 мг сухого вещества) в 10 мл буфера SIB. Смесь инкубируют при 37°C в течение 1 часа при перемешивании в миксере с вращающимся горизонтальным валом. После инкубации и перемешивания, пробирки, содержащие полимер, центрифугируют в течение 2 минут при 1000×g для получения осадка испытуемых образцов. Отбирают 750 микролитров надосадочной жидкости и фильтруют, используя 96-луночный фильтрующий планшет со стеклянным фильтром с объемом лунки 800 микролитров и размером пор 1 микрометр, к которому присоединен 96-луночный планшет для сбора фильтрата объемом 2 мл; с помощью этой манипуляции, могут быть приготовлены многочисленные испытуемые в буфере SIB образцы для анализа, в том числе севеламер со свободными аминогруппами, биксаломер со свободными аминогруппами в качестве образцов для стандартного контроля, и контрольная пробирка, содержащая холостой буфер, который подвергается обработке на всех стадиях анализа. Комплект, состоящий из фильтрующего планшета с распределенными на нем образцами и планшета для сбора фильтрата, присоединенного к нижней его части, центрифугируют при 1000×g в течение 1 минуты для фильтрации образцов. В случаях небольшого количества образцов, вместо фильтрующего планшета может быть использован шприцевой фильтр (размер пор 0,45 микрометра) для отбора ~2-4 мл фильтрата во флакон объемом 15 мл. После фильтрации в планшет для сбора фильтрата, соответствующие фильтраты разбавляют перед измерением содержания хлорида или фосфата. Для определения хлорида и фосфата, подвергаемые анализу фильтраты разбавляют в 4 раза водой. Содержание хлорида и фосфата в фильтрате определяют методом ионообменной хроматографии (IC). Метод IC (например, Dionex ICS-2100, Thermo Scientific) включает в себя колонку AS24A, подвижную фазу 45 мМ KOH, объем вводимой пробы 5 микролитров, время записи хроматограммы приблизительно 10 минут, объем промывки/ополаскивания 1000 микролитров и расход 0,3 мл/мин. Для определения хлорида, связанного полимером, выполняют следующий расчет:

where Cl_start соответствует исходной концентрации хлорида в буфере SIB, Cl_final соответствует конечной величине концентрации хлорида в измеренных разбавленных фильтратах после воздействия испытуемого полимера, 4 представляет собой коэффициент разбавления и 2,5 представляет собой концентрацию полимера в мг/мл. Для определения фосфата, связанного полимером, выполняют следующий расчет:

где P_start соответствует исходной концентрации фосфата в буфере SIB, P_final соответствует конечной величине концентрации фосфата в измеренных разбавленных фильтратах после воздействия испытуемого полимера, 4 представляет собой коэффициент разбавления и 2,5 представляет собой концентрацию полимера в мг/мл.

[0086] Анализ в "органическом и неорганическом буфере, имитирующем среду в тонком кишечнике" или "SOB" представляет собой испытание для определения емкости по связыванию хлорида, проводимое в присутствии специфических органических и неорганических мешающих веществ, обычно обнаруживаемых в желудочно-кишечном тракте. Емкость по связыванию хлорида, также как и емкость по связыванию других анионов, для испытуемых полимеров со свободными аминогруппами и для контрольных полимеров севеламера и биксаломера со свободными аминогруппами определяли в присутствии специфических органических мешающих веществ, обычно обнаруживаемых в желудочно-кишечном тракте, следующим образом: при имитации условий в просвете желудочно-кишечного тракта использовали скрининг SOB для определения емкости по связыванию хлорида для полимеров со свободными аминогруппами, когда они подвергаются воздействию хлорида в присутствии других потенциально мешающих анионов, таких как желчная кислота, жирная кислота, фосфат, ацетат и цитрат. Испытуемый буфер, используемый для анализа SOB, включает 50 мМ 2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты (MES), 50 мМ ацетата натрия, 36 мМ хлорида натрия, 7 мМ фосфата натрия, 1,5 мМ цитрата натрия, 30 мМ олеиновой кислоты и 5 мМ таурохолата натрия, забуференный до pH 6,2. Концентрации потенциальных конкурирующих анионов соответствуют типичным концентрациям в просвете желудочно-кишечного тракта, обнаруживаемым в различных точках желудочно-кишечного тракта, и величина pH является средним значением характерных величин pH, обнаруживаемых как в двенадцатиперстной кишке, так и в толстом кишечнике. Используемая концентрация хлорида является такой же, как концентрация хлорида, используемая при скрининге SIB. Для проведения анализа, подвергаемый испытанию содержащий свободные аминогруппы полимер тщательно взвешивают в стеклянной пробирке размером 16×100 мм с непроницаемой для жидкости завинчивающейся крышкой. В пробирку для испытания добавляют соответствующее количество буфера SOB для достижения конечной концентрации полимера 2,5 мг/мл. Смесь инкубируют при 37°C в течение 2 часов при перемешивании в миксере с вращающимся горизонтальным валом. После инкубации и перемешивания, отбирают 600 микролитров надосадочной жидкости и фильтруют, используя 96-луночный фильтрующий планшет со стеклянным фильтром. Комплект, состоящий из фильтрующего планшета с распределенными на нем образцами и планшета для сбора фильтрата, присоединенного к нижней его части, центрифугируют при 1000×g в течение 1 минуты для фильтрации образцов. В случаях небольшого количества образцов, вместо фильтрующего планшета может быть использован шприцевой фильтр для отбора ~2-4 мл фильтрата во флакон объемом 15 мл. После фильтрации в планшет для сбора фильтрата, соответствующие фильтраты разбавляют соответствующим образом перед измерением содержания аниона. Метод IC (например, Dionex ICS-2100, Thermo Scientific) включает в себя колонку AS24A, подвижную фазу KOH с градиентом от 20 мМ до 100 мМ, объем вводимой пробы 5 микролитров, время записи хроматограммы приблизительно 30 минут, объем промывки/ополаскивания 1000 микролитров и расход 0,3 мл/мин. Этот метод применяется для количественного определения хлорида, фосфата и таурохолата. Вместо него могут быть использованы и другие методы. Для определения ионов, связанных полимером, выполняют следующий расчет:

где [Ion]_start соответствует исходной концентрации иона в буфере SOB, [Ion]_final соответствует конечной величине концентрации конкретного иона в измеренных разбавленных фильтратах после воздействия испытуемого полимера, dilution factor представляет собой коэффициент разбавления и 2,5 представляет собой концентрацию полимера в мг/мл.

[0087] Используемый в изобретении термин "замещенный гидрокарбил", "замещенный алкил", "замещенный алкенил", "замещенный арил", "замещенный гетероцикло" или "замещенный гетероарил" обозначает гидрокарбильный, алкильный, алкенильный, арильный, гетероциклический или гетероарильный фрагменты, которые замещены, по меньшей мере, с помощью одного атома, не являющегося углеродом и водородом, в том числе фрагменты, в которых углеродный атом цепи замещен на гетероатом, такой как атом азота, атом кислорода, атом кремния, атом фосфора, атом бора, атом серы или атом галогена. Эти заместители включают галоген, гетероцикло, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гидрокси, кето, ацил, ацилокси, нитро, амино, амидо, нитро, циано, тиол, кетали, ацетали, сложные эфиры и простые эфиры.

[0088] "Коэффициент набухания" или просто "набухание" описывает количество воды, абсорбированное данным количеством полимера, деленное на массу навески полимера. Коэффициент набухания выражают как: набухание = (г набухшего полимера - г сухого полимера)/г сухого полимера. Метод, применяемый для определения коэффициента набухания для любого взятого полимера, состоит в следующем:

a. 50-100 мг сухого полимера (с содержанием воды менее 5 масс.%) помещают в герметизируемую пробирку для испытания (с завинчивающейся крышкой) объемом 11 мл с известной массой (масса колбы = масса A).

b. В содержащую полимер пробирку добавляют деионизированную воду (10 мл). Пробирку герметизируют и перемешивают путем переворачивания в течение 16 часов (в течение ночи) при комнатной температуре. После инкубации, пробирку центрифугируют при 3000×g в течение 3 минут, и надосадочную жидкость тщательно удаляют с помощью вакуум-отсоса. Для полимеров, которые образуют очень рыхлый осадок, проводят еще одну стадию центрифугирования.

c. После стадии (b), регистрируют массу набухшего полимера плюс пробирки (массу B).

d. Замораживают при -40°C в течение 30 минут. Лиофилизируют в течение 48 часов. Взвешивают осушенный полимер и пробирку для испытания (регистрируют как массу C).

e. Вычисляют количество граммов (г) воды, абсорбированные 1 граммом полимера, по формуле: [(Масса B-Масса A)-(Масса C-Масса A)]/(Масса C-Масса A).

[0089] "Ион-мишень" представляет собой ион, который связывается полимером, и этот термин обычно относится к основным ионам, связываемым полимером, или к ионам, связывание которых полимером, как считается, обеспечивает терапевтический эффект полимера (например, связывание протона и хлорида, которое приводит к суммарному удалению HCl).

[0090] Термин "теоретическая емкость" представляет рассчитанное ожидаемое связывание хлористоводородной кислоты при проведении анализа "SGF", выраженное в ммоль/г. Теоретическая емкость рассчитывается на основе предположения, что 100% аминов из мономера (мономеров) и сшивателя (сшивателей) входят в состав сшитого полимера на основе их соответствующих соотношений во вводимом сырье. Поэтому, теоретическая емкость равна концентрации аминных функциональностей в полимере (ммоль/г). При расчете теоретической емкости предполагается, что каждый амин способен образовывать связь с соответствующими анионами и катионами, и при расчете теоретической емкости не вносят поправки на тип образовавшегося амина (например, из нее не вычитают емкость четвертичных аминов, которые не способны связывать протон).

[0091] "Терапевтически эффективное количество" означает количество протон-связывающего сшитого аминного полимера, которое, при введении пациенту с целью лечения заболевания, является достаточным для осуществления такого лечения заболевания. Количество, составляющее "терапевтически эффективное количество", может изменяться в зависимости от полимера, тяжести заболевания и возраста, массы тела и других характеристик млекопитающего, подвергаемого лечению.

[0092] "Лечение" или "терапия" заболевания включает (i) приостановление заболевания, то есть, купирование или замедление развития заболевания или его клинических симптомов; или (ii) облегчение заболевания, то есть, достижение ремиссии заболевания или его клинических симптомов. Приостановление заболевания, например, может включать профилактику.

[0093] Термин "триаллиламин" обозначает аминный фрагмент, имеющий три аллильных группы.

[0094] Термин "винил" обозначает фрагмент, имеющий структурную формулу R_xH_yC=CH-*, где * обозначает точку присоединения фрагмента к остальной части молекулы, где точкой присоединения является гетероатом или арил, X и Y представляют собой независимо 0, 1 или 2, так что X+Y=2, и R представляет собой гидрокарбил или замещенный гидрокарбил.

[0095] Термин "массовое процентное содержание сшивателя" представляет рассчитанное процентное содержание по массе для образца полимера, который получают из сшивателя. Массовое процентное содержание сшивателя рассчитывают, используя соотношение компонентов вводимого сырья при полимеризации, и предполагая, что достигается полное превращение мономера и сшивателя (сшивателей). Масса, относящаяся к сшивателю, равна ожидаемому увеличению молекулярной массы бесконечной полимерной сетке после реакции (например, 1,3-дихлорпропан имеет 113 атомных единиц массы, но только 42 атомных единицы массы добавляются к полимерной сетки после сшивания с 1,3-дихлорпропаном, так как атомы хлора, являясь уходящими группами, не входят в полимерную сетку).

[0096] При представлении элементов настоящего изобретения или варианта (вариантов) его предпочтительного осуществления, предполагается, что форма единственного числа означает существование одного или более элементов. Предполагается, что термины "содержащий", "включающий" и "имеющий" являются включающе-отличающимися, но не исключающими (то есть, могут существовать другие элементы помимо перечисленных элементов).

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0097] Как уже было указано ранее, среди различных аспектов настоящего изобретения можно отметить способы лечения с использованием композиций, включающих неабсорбированный сшитый полимер, содержащий фрагменты свободного амина. В одном варианте осуществления, сшитые аминные полимеры обладают способностью удалять клинически значимые количества протонов и хлорид-ионов из желудочно-кишечного тракта животного, в том числе, например, людей, при введении терапевтически эффективного количества (то есть, эффективной дозы) сшитого аминного полимера с достижением терапевтического или профилактического положительного эффекта.

[0098] Терапевтически эффективная доза раскрытых в изобретении сшитых аминных полимеров будет зависеть, по меньшей мере, в некоторой степени, от подвергаемого лечению заболевания, емкости сшитого полимера, имеющего свободные аминогруппы, и ожидаемого эффекта. В одном варианте осуществления, суточная доза сшитого полимера, имеющего свободные аминогруппы, является достаточной для замедления скорости снижения концентраций бикарбоната в сыворотке в течение длительного периода. В другом варианте осуществления, суточная доза сшитого полимера, имеющего свободные аминогруппы, является достаточной для поддержания концентраций бикарбоната в сыворотке в течение длительного периода. В другом варианте осуществления, суточная доза сшитого полимера, имеющего свободные аминогруппы, является достаточной для увеличения концентраций бикарбоната в сыворотке в течение длительного периода. Например, в одном варианте осуществления, суточная доза является достаточной для достижения или поддержания концентраций бикарбоната в сыворотке, по меньшей мере, на уровне приблизительно 20 мэкв/л в течение длительного периода. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, суточная доза является достаточной для достижения или поддержания концентраций бикарбоната в сыворотке, по меньшей мере, на уровне приблизительно 21 мэкв/л в течение длительного периода. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, суточная доза является достаточной для достижения или поддержания концентраций бикарбоната в сыворотке, по меньшей мере, на уровне приблизительно 22 мэкв/л в течение длительного периода. В еще одном варианте осуществления, суточная доза является достаточной для достижения или поддержания концентраций бикарбоната в сыворотке, по меньшей мере, на уровне приблизительно 24 мэкв/л в течение длительного периода. В каждом из упомянутых выше вариантах осуществления, длительный период представляет собой период продолжительностью, по меньшей мере, один месяц, например, по меньшей мере, два месяца, по меньшей мере, три месяца или даже, по меньшей мере, несколько месяцев.

[0099] Обычно, уровни доз сшитых аминных полимеров для терапевтического и/или профилактического применения могут изменяться в диапазоне от приблизительно 0,5 г/сутки до приблизительно 20 г/сутки. Для того чтобы облегчить пациенту соблюдать предписанный режим терапии, обычно предпочтительно, чтобы доза изменялась в диапазоне приблизительно от 1 г/сутки до приблизительно 10 г/сутки. Например, в одном таком варианте осуществления, доза будет составлять от приблизительно 2 г/сутки до приблизительно 7 г/сутки. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, доза будет составлять от приблизительно 3 г/сутки до приблизительно 6 г/сутки. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, доза будет составлять от приблизительно 4 г/сутки до приблизительно 5 г/сутки. Необязательно, суточная доза может быть введена в форме разовой дозы (то есть, один раз в сутки) или может быть разделена на несколько кратных доз (например, две, три или более доз) для приема в течение суток. Обычно, сшитые аминные полимеры для терапевтического и/или профилактического применения могут быть введены в виде фиксированной суточной дозы или в виде титруемой дозы, руководствуясь величинами концентрации бикарбоната в сыворотке пациента, которому необходимо лечение, или другими показателями ацидоза. Титрование может проводиться в начале лечения или на протяжении всего процесса лечения, в случае необходимости, и начальные и поддерживающие уровни доз могут различаться от пациента к пациенту в зависимости от тяжести основного заболевания.

[0100] Как схематично показано на фигурах 1A-1C и в соответствии с одним вариантом осуществления, неабсорбированный полимер со свободными аминогруппами настоящего изобретения перорально вводят внутрь и используют для лечения метаболического ацидоза (в том числе путем повышения концентрации бикарбоната в сыворотке и нормализации pH крови) у млекопитающего путем связывания HCl в желудочно-кишечном ("GI") тракте и удаления HCl с экскрементами. Полимер со свободными аминогруппами принимают перорально (фигура 1A) в соответствии с инструкцией по приему, увеличивая дозу, для того чтобы постоянно связывать соответствующие количества HCl для достижения клинически значимого увеличения концентрации бикарбоната в сыворотке на 3 мэкв/л. В желудке (фигура 1B), свободный амин протонируется в результате связывания H+. Затем появляющийся положительный заряд на полимере связывает Cl-; путем регулирования доступности мест для связывания за счет сшивания и гидрофильных/гидрофобных свойств, другие более крупные органические анионы (например, ацетат, пропионат, бутират, и другие, изображенные как X- и Y-) связываются в меньшей степени или вообще не связываются. Поэтому, конечным результатом является связывание HCl. В нижней части желудочно-кишечного тракта/толстой кишке (фигура 1C), Cl- не высвобождается, и HCl удаляется из организма в результате регулярной кишечной перистальтики и выведения с каловыми массами, что приводит к суммарному подщелачиванию сыворотки. Связанный таким способом Cl- не доступен для обмена с помощью антипортерной системы Cl-/HCO₃^-.

[0101] В одном варианте осуществления, полимер предназначен для одновременного максимального повышения эффективности (суммарного связывания и выведения HCl) и минимизации побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте (за счет низкой набухаемости частиц и распределения частиц по размерам). Оптимизированное связывание HCl может быть достигнуто за счет тщательно выбранного баланса между емкостью (числом аминных связывающих мест), селективностью (предпочтительное связывание хлорида в сравнении с другими анионами, в частности, органическими анионами в толстой кишке) и удерживанием (невозможностью высвобождения значительных количеств хлорида в нижней части желудочно-кишечного тракта для предотвращения действия обменника [антипортера] Cl-/HCO₃^- в толстой кишке и кишечнике; если хлорид непрочно связан с полимером, то обменник Cl-/HCO₃^- может способствовать поглощению хлорид-иона из просвета кишечника и эквивалентному обмену на бикарбонат из сыворотки, в результате эффективно понижая концентрацию бикарбоната в сыворотке.

[0102] Конкурирующие анионы, которые вытесняют хлорид, приводят к суммарному снижению концентрации бикарбоната с помощью следующих механизмов. Сначала, вытеснение хлорида из полимера в просвет желудочно-кишечного тракта, в частности, просвет толстой кишки, обеспечивает легкий обмен с бикарбонатом в сыворотке. Толстая кишка имеет анионообменник (антипортер хлорид/бикарбонат), который перемещает хлорид из внутренней стороны для обмена на выделяемый бикарбонат. Когда свободный хлорид высвобождается из полимера в желудочно-кишечном тракте, он будет обмениваться на бикарбонат, который затем будет теряться с калом и вызывать снижение суммарного внеклеточного бикарбоната (Davis, 1983; D’Agostino, 1953). Связывание жирных кислот с короткой цепью (SCFA) в обмен на связанный хлорид на полимере, будет приводить к истощению запасов внеклеточного HCO₃-. Жирные кислоты с короткой цепью являются продуктом бактериального метаболизма сложных углеводов, которые не катаболизируются в результате протекания нормальных процессов пищеварения (Chemlarova, 2007). Жирные кислоты с короткой цепью, которые достигают толстой кишки, абсорбируются и распределяются по различным тканям, при этом обычный метаболический путь приводит к образованию H₂O и CO₂, которые превращаются в эквивалентные количества бикарбоната. Таким образом, связывание жирных кислот с короткой цепью полимером с нейтрализацией заряда, обусловленного протоном, может оказывать вредное воздействие на запасы бикарбоната и буферную емкость, делая необходимым предание полимеру химических и физических свойств, которые бы ограничивали обмен жирных кислот с короткой цепью. И наконец, должно быть также ограничено связывание фосфата полимером, так как фосфат представляет собой дополнительный источник буферной емкости в ситуации, когда нарушены аммониагенез и/или секреция иона водорода при хроническом заболевании почек.

[0103] При каждом связывании протона, предпочтительно, чтобы связывался анион, так как положительный заряд стремится покинуть человеческий организм в виде нейтрального полимера. "Связывание" иона, представляет собой не просто минимальное связывание, а, по меньшей мере, приблизительно 0,2 ммоль иона/грамм полимера, по меньшей мере, приблизительно 1 ммоль иона/грамм полимера, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 1,5 ммоль иона/грамм полимера, в некоторых вариантах осуществления, и, по меньшей мере, приблизительно 3 ммоль иона/грамм полимера, в некоторых вариантах осуществления. В одном варианте осуществления, полимеры характеризуются высокой емкостью по связыванию протона, вместе с тем одновременно обеспечивая селективность в отношении анионов; селективность в отношении хлорида достигается за счет уменьшения связывания мешающих анионов, которые включают, но этим не ограничивая, фосфат, цитрат, ацетат, желчные кислоты и жирные кислоты. Например, в некоторых вариантах осуществления, полимеры настоящего изобретения связывают фосфат при емкости связывания менее чем приблизительно 5 ммоль/грамм, менее чем приблизительно 4 ммоль/грамм, менее чем приблизительно 3 ммоль/грамм, менее чем приблизительно 2 ммоль/грамм или даже менее чем приблизительно 1 ммоль/грамм. В некоторых вариантах осуществления, полимеры изобретения связывают желчные и жирные кислоты при емкости связывания менее чем приблизительно 5 ммоль/грамм, менее чем приблизительно 4 ммоль/грамм, менее чем приблизительно 3 ммоль/грамм, менее чем приблизительно 2 ммоль/грамм, менее чем приблизительно 1 ммоль/грамм, в некоторых вариантах осуществления, менее чем приблизительно 0,5 ммоль/грамм, в некоторых вариантах осуществления, менее чем приблизительно 0,3 ммоль/грамм, в некоторых вариантах осуществления, и менее чем приблизительно 0,1 ммоль/грамм, в некоторых вариантах осуществления.

[0104] Эффективность полимера может быть оценена на животных моделях или на добровольцах и пациентах. Кроме того, для определения связывания HCl проводят исследования in vitro, ex vivo и in vivo. Растворы для исследования связывания in vitro могут быть использованы для определения емкости по связыванию протона, хлорида и других ионов при различных значениях pH. Для аналогичных целей могут быть использованы ex vivo экстракты, такие как содержимое желудочно-кишечного просвета от добровольцев или из животных моделей. Селективность связывания и/или удерживания в отношении конкретных ионов по сравнению с другими ионами может также быть продемонстрирована в таких in vitro и ex vivo растворах. In vivo модели метаболического ацидоза могут быть использованы для исследования эффективности полимера при нормализации кислотно-основного равновесия - например 5/6 нефрэктомизированные крысы, которым дают казеин-содержащий корм (как описано в публикации Phisitkul S, Hacker C, Simoni J, Tran RM, Wesson DE. Dietary protein causes a decline in the glomerular filtration rate of the remnant kidney mediated by metabolic acidosis and endothelin receptors. Kidney international. 2008;73(2):192-9).

[0105] В одном варианте осуществления, описанные в настоящем изобретении полимеры вводят животному, в том числе человеку, один, два или три раза в сутки, наиболее предпочтительно, при дозировании, не превышающем суточную дозу 5 г или менее в сутки) для лечения метаболического ацидоза и достижения клинически значимого и устойчивого повышения концентрации бикарбоната в сыворотке приблизительно на 3 мэкв/л при этих суточных дозах. Величину связывания HCl, достигаемую при пероральном введении полимера определяют по емкости полимера при связывании, которая обычно изменяется в диапазоне 5-25 мэкв HCl на 1 г полимера. Кроме того, предпочтительно, чтобы полимер был селективным в отношении аниона, который связывается для нейтрализации положительного заряда, возникающего при связывании протона, при этом хлорид является предпочтительным анионом. Анионы, не являющиеся хлоридом, связываемые для нейтрализации положительного заряда протона, включают фосфат, жирные кислоты с короткой цепью, жирные кислоты с длинной цепью, желчные кислоты или другие органические или неорганические анионы. Связывание этих анионов, не являющихся хлоридом, влияет на суммарные запасы бикарбоната во внутриклеточном и внеклеточном компартментах.

[0106] В одном варианте осуществления, механизм действия связывания HCl полимером включает следующее. В желудке или каком-либо другом месте желудочно-кишечного тракта, полимер со свободными аминогруппами становится протонированным за счет связывания протона (H⁺). Положительный заряд, образовавшийся в результате этого связывания, затем делает возможным связывание хлорид-аниона. После выхода из желудка, полимер последовательно сталкивается с различными средами желудочно-кишечного тракта в следующем порядке: двенадцатиперстная кишка, тонкая кишка, подвздошная кишка и толстая кишка, каждая с набором отличающихся органических и неорганических анионов. Физические и химические свойства полимера позволяют регулировать доступ этого набора анионов к протонированным местам связывания. Физические препятствия включают сшивание (исключение по размеру для предотвращения связывания аниона) и химические фрагменты (для отталкивания крупных органических ионов, таких как ацетат, пропионат, бутират или другие жирные кислоты с короткой цепью, обычно присутствующих в толстой кишке) и комбинации двух свойств для ограничения связывания фосфата, желчной кислоты и жирной кислоты. Путем подбора степени сшивания гранул и химической природы аминных связывающих мест, хлорид может быть прочно связан, вследствие чего обмен на другие анионы и высвобождение в нижней части нижней части желудочно-кишечного тракта снижается или исключается. Не ссылаясь в качестве доказательства на какую-либо теорию, тем не менее, можно предположить, что путем придания этих свойств полимеру, связывающему HCl, анионы с большим ионным радиусом и/или радиусом гидратированного иона, чем хлорид, могут быть исключены или связывание этих анионов может быть уменьшено. Например, ионный радиус хлорида, в гидратированной или в негидратированной форме, меньше, чем соответствующие величины для фосфата и других анионов, обычно встречающихся в просвете желудочно-кишечного тракта (Supramolecular Chemistry, Steed, JW (2009) John Wiley and Sons, page 226; Kielland, J (1937), J. Am. Chem. Soc. 59:1675-1678). Для селективного связывания ионов с меньшим размером, полимеры обычно должны характеризоваться высокими плотностями сшивания, для того чтобы обеспечивать избирательный доступ к связывающим местам полимера. Однако материалы с высокой плотностью сшивания обычно характеризуются низкими коэффициентами набухания. На коэффициент набухания могут влиять следующие переменные параметры композиции и процесса: 1) мольное отношение аминного мономера (или полимера) и сшивателя, 2) отношение мономер+сшиватель к растворителю при проведении реакции сшивания, 3) суммарный заряд на полимере (при физиологическом pH и тоничности окружающей среды, в которой он будет использоваться), 4) баланс гидрофильных/гидрофобных свойств основной цепи полимера и/или 5) последующее сшивание существующего материала.

[0107] Обычно, сшитый аминный полимер настоящего изобретения характеризуется низким коэффициентом набухания. В одном варианте осуществления, отношение связанного хлорида к связанному фосфату в SIB является показателем селективности сшитых полимеров настоящего изобретения по хлориду в сравнении с более крупными анионами. Графическая зависимость между коэффициентами набухания для некоторых полимеров настоящего изобретения и отношением при связывании хлорид:фосфат в SIB приведена на фигуре 2. Например, в одном варианте осуществления, полимер настоящего изобретения имеет отношение связанного хлорида к связанному фосфату в SIB≥0,35 и коэффициент набухания ≤2 г воды на г сухого полимера. В качестве дополнительного примера, в одном варианте осуществления, полимер настоящего изобретения имеет отношение связанного хлорида к связанному фосфату в SIB≥0,5 и коэффициент набухания ≤2 г воды на г сухого полимера. В качестве дополнительного примера, в одном варианте осуществления, полимер настоящего изобретения имеет отношение связанного хлорида к связанному фосфату в SIB≥1 и коэффициент набухания ≤2 г воды на г сухого полимера. В качестве дополнительного примера, в одном варианте осуществления, полимер настоящего изобретения имеет отношение связанного хлорида к связанному фосфату в SIB≥2 и коэффициент набухания ≤2 г воды на г сухого полимера. В качестве дополнительного примера, в одном варианте осуществления, полимер настоящего изобретения имеет отношение связанного хлорида к связанному фосфату в SIB≥0,35 и коэффициент набухания ≤1 г воды на г сухого полимера. В качестве дополнительного примера, в одном варианте осуществления, полимер настоящего изобретения имеет отношение связанного хлорида к связанному фосфату в SIB≥0,5 и коэффициент набухания ≤1 г воды на г сухого полимера. В качестве дополнительного примера, в одном варианте осуществления, полимер настоящего изобретения имеет отношение связанного хлорида к связанному фосфату в SIB≥1 и коэффициент набухания ≤1 г воды на г сухого полимера. В качестве дополнительного примера, в одном варианте осуществления, полимер настоящего изобретения имеет отношение связанного хлорида к связанному фосфату в SIB≥2 и коэффициент набухания ≤1 г воды на г сухого полимера.

[0108] В некоторых вариантах осуществления, сшитый аминный полимер настоящего изобретения в сопоставлении с отношением связанный хлорид:связанный фосфат в SIB показан на фигуре 2. Например, в одном варианте осуществления, полимер настоящего изобретения имеет емкость по связыванию хлорида в SGF≥10 ммоль/г и коэффициент набухания ≤2 г воды на г сухого полимера. В качестве дополнительного примера, в одном варианте осуществления, полимер настоящего изобретения имеет емкость по связыванию хлорида в SGF≥12 ммоль/г и коэффициент набухания ≤2 г воды на г сухого полимера. В качестве дополнительного примера, в одном варианте осуществления, полимер настоящего изобретения имеет емкость по связыванию хлорида в SGF≥14 ммоль/г и коэффициент набухания ≤2 г воды на г сухого полимера. В качестве дополнительного примера, в одном варианте осуществления, полимер настоящего изобретения имеет емкость по связыванию хлорида в SGF≥10 ммоль/г и коэффициент набухания ≤1,5 г воды на г сухого полимера. В качестве дополнительного примера, в одном варианте осуществления, полимер настоящего изобретения имеет емкость по связыванию хлорида в SGF≥12 ммоль/г и коэффициент набухания ≤1,5 г воды на г сухого полимера. В качестве дополнительного примера, в одном варианте осуществления, полимер настоящего изобретения имеет емкость по связыванию хлорида в SGF≥14 ммоль/г и коэффициент набухания ≤1,5 г воды на г сухого полимера.

[0109] В некоторых вариантах осуществления, теоретическая емкость полимеров настоящего изобретения по связыванию хлорида может изменяться в диапазоне от приблизительно 1 ммоль/г до приблизительно 25 ммоль/г. В одном варианте осуществления, теоретическая емкость полимера по связыванию хлорида составляет от приблизительно 3 ммоль/г до приблизительно 25 ммоль/г. В другом варианте осуществления, теоретическая емкость полимера по связыванию хлорида составляет от приблизительно 6 ммоль/г до приблизительно 20 ммоль/г. В другом варианте осуществления, теоретическая емкость полимера по связыванию хлорида составляет от приблизительно 9 ммоль/г до приблизительно 17 ммоль/г.

[0110] В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса на одну молекулу азота полимеров настоящего изобретения может изменяться в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 1000 дальтонов. В одном варианте осуществления, молекулярная масса на один моль азота полимера составляет от приблизительно 40 до приблизительно 500 дальтонов. В другом варианте осуществления, молекулярная масса на один моль азота полимера составляет от приблизительно 50 до приблизительно 170 дальтонов. В другом варианте осуществления, молекулярная масса на один моль азота полимера составляет от приблизительно 60 до приблизительно 110 дальтонов.

[0111] В некоторых вариантах осуществления, диапазон содержания сшивателя в массовых % может составлять от приблизительно 10 до 90 масс.% от сшитого аминного полимера. Например, в некоторых вариантах осуществления, диапазон содержания сшивателя в массовых % может составлять от приблизительно 15 до 90 масс.% от сшитого аминного полимера или даже от приблизительно 25 до 90 масс.% от сшитого аминного полимера.

[0112] Сшитые аминные полимеры могут быть получены, используя целый ряд химических превращений, включающих, например, (i) заместительную полимеризацию полифункциональных реагентов, по меньшей мере, один из которых включает аминные фрагменты, (2) радикальную полимеризацию мономера, включающего, по меньшей мере, один аминный фрагмент или азотсодержащий фрагмент, и (3) сшивание амин-содержащего промежуточного соединения с полифункциональным сшивателем, необязательно содержащим аминные фрагменты. В силу этого, получаемые сшитые полимеры могут, например, представлять собой сшитые гомополимеры или сшитые сополимеры. В качестве дополнительного примера, получаемые сшитые полимеры могут обычно иметь повторяющиеся звенья, включающие свободные аминные фрагменты, разделенные повторяющимися связующими (или промежуточными) звеньями одинаковой или различной длины. В некоторых вариантах осуществления, полимеры включают повторяющиеся звенья, содержащие аминный фрагмент и промежуточное связующее звено. В других вариантах осуществления, множество аминсодержащих повторяющихся звеньев разделены одним или более связующими звеньями. Кроме того, полифункциональные сшиватели могут включать функциональные группы, связывающие HCl, например, амины ("активные сшиватели"), или могут не иметь функциональных групп, связывающих HCl, таких как амины ("пассивные сшиватели").

[0113] В некоторых вариантах осуществления, полимеризуют аминсодержащий мономер, и полимер одновременно сшивают в результате проведения реакции заместительной полимеризации. Аминный реагент (мономер) при одновременной полимеризации и реакции сшивания может реагировать более чем один раз в процессе заместительной полимеризации. В одном таком варианте осуществления, аминный мономер представляет собой линейный амин, обладающий, по меньшей мере, двумя реакционноспособными аминными фрагментами, участвующими в реакции заместительной полимеризации. В другом варианте осуществления, аминный мономер представляет собой разветвленный амин, обладающий, по меньшей мере, двумя реакционноспособными аминными фрагментами, участвующими в реакции заместительной полимеризации. Сшиватели для одновременной заместительной полимеризации и сшивания обычно имеют, по меньшей мере, два реакционноспособных аминных фрагмента, таких как алкилхлориды и алкилэпоксиды. Для того чтобы быть введенными в полимер, первичные амины реагируют, по меньшей мере, один раз, а, в принципе, они могут реагировать до трех раз с сшивателем, вторичные амины могут реагировать до двух раз с сшивателями, и третичные амины могут реагировать только один раз с сшивателем. Однако обычно, и в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, образование значительного числа четвертичных азотов/аминов, как правило, не является желательным, так как четвертичные амины не могут связывать протоны.

[0114] Примеры аминов, которые могут быть использованы в реакциях заместительной полимеризации, описанных в изобретении, включают 1,3-бис[бис(2-аминоэтил)амино]пропан, 3-амино-1-{[2-(бис{2-[бис(3-аминопропил)амино]этил}амино)этил](3-аминопропил)-амино}пропан, 2-[бис(2-аминоэтил)амино]этанамин, трис(3-амино-пропил)амин, 1,4-бис[бис(3-аминопропил)амино]бутан, 1,2-этан-диамин, 2-амино-1-(2-аминоэтиламино)этан, 1,2-бис(2-аминоэтил-амино)этан, 1,3-пропандиамин, 3,3'-диаминодипропиламин, 2,2-диметил-1,3-пропандиамин, 2-метил-1,3-пропандиамин, N,N'-диметил-1,3-пропандиамин, N-метил-1,3-диаминопропан, 3,3'-диамино-N-метилдипропиламин, 1,3-диаминопентан, 1,2-диамино-2-метилпропан, 2-метил-1,5-диаминопентан, 1,2-диаминопропан, 1,10-диаминодекан, 1,8-диаминооктан, 1,9-диаминооктан, 1,7-диамино-гептан, 1,6-диаминогексан, 1,5-диаминопентан, 3-бромпропиламин гидробромид, N,2-диметил-1,3-пропандиамин, N-изопропил-1,3-диаминопропан, N,N'-бис(2-аминоэтил)-1,3-пропандиамин, N,N'-бис(3-аминопропил)этилендиамин, N,N'-бис(3-аминопропил)-1,4-бутандиамин тетрагидрохлорид, 1,3-диамино-2-пропанол, N-этил-этилендиамин, 2,2'-диамино-N-метилдиэтиламин, N,N'-диэтил-этилендиамин, N-изопропилэтилендиамин, N-метилэтилендиамин, N,N'-дитретбутилэтилендиамин, N,N'-диизопропилэтилендиамин, N,N'-диметилэтилендиамин, N-бутилэтилендиамин, 2-(2-аминоэтил-амино)этанол, 1,4,7,10,13,16-гексаазациклооктадекан, 1,4,7,10-тетраазациклододекан, 1,4,7-триазациклононан, N,N'-бис(2-гидроксиэтил)этилендиамин, пиперазин, бис(гексаметилен)триамин, N-(3-гидроксипропил)этилендиамин, N-(2-аминоэтил)пиперазин, 2-метилпиперазин, гомопиперазин, 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, 1,4,8,12-тетраазациклопентадекан, 2-(аминометил)пиперидин, 3-(метиламино)пирролидин

[0115] Примеры сшивающих агентов, которые могут быть использованы в реакциях заместительной полимеризации и в реакциях сшивания после полимеризации, включают, но этим не ограничивая, один или более полифункциональных сшивающих агентов, таких как: дигалогеналканы, галогеналкилоксираны, алкилоксирансульфонаты, ди(галогеналкил)амины, три(галогеналкил)амины, диэпоксиды, триэпоксиды, тетраэпоксиды, бис(галогенметил)бензолы, три(галогенметил)бензолы, тетра(галогенметил)бензолы, эпигалогенгидрины, такие как эпихлоргидрин и эпибромгидрин, поли(эпихлоргидрин), (йодметил)оксиран, глицидилтозилат, глицидил 3-нитробензолсульфонат, 4-тозилокси-1,2-эпоксибутан, бром-1,2-эпоксибутан, 1,2-дибромэтан, 1,3-дихлорпропан, 1,2-дихлорэтан, 1-бром-2-хлорэтан, 1,3-дибромпропан, бис(2-хлорэтил)амин, трис(2-хлорэтил)амин, и бис(2-хлорэтил)метиламин, 1,3-бутадиен диэпоксид, 1,5-гексадиен диэпоксид, диглицидиловый эфир, 1,2,7,8-диэпоксиоктан, 1,2,9,10-диэпоксидекан, диглицидиловый эфир этиленгликоля, диглицидиловый эфир пропиленгликоля, диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола, 1,2 этандиолдиглицидиловый эфир, диглицидиловый эфир глицерина, 1,3-диглицидилглицериновый эфир, N,N-диглицидиланилин, диглицидиловый эфир неопентилгликоля, диглицидиловый эфир диэтиленгликоля, 1,4-бис(глицидилокси)бензол, диглицидиловый эфир резорцина, диглицидиловый эфир 1,6-гександиола, диглицидиловый эфир триметилолпропана, диглицидиловый эфир 1,4-циклогександиметанола, 1,3-бис-(2,3-эпоксипропилокси)-2-(2,3-дигидроксипропилокси)пропан, диглицидиловый эфир 1,2-цикло-гександикарбоновой кислоты, 2,2'-бис(глицидилокси)дифенилметан, диглицидиловый эфир бисфенола F, 1,4-бис(2',3'эпоксипропил)-перфтор-н-бутан, 2,6-ди(оксиран-2-илметил)-1,2,3,5,6,7-гекса-гидропирроло[3,4-f]изоиндол-1,3,5,7-тетраон, диглицидиловый эфир бисфенола A, этил 5-гидрокси-6,8-ди(оксиран-2-илметил)-4-оксо-4-h-хромен-2-карбоксилат, бис[4-(2,3-эпоксипропилтио)фенил]-сульфид, 1,3-бис(3-глицидоксипропил)тетраметилдисилоксан, 9,9-бис[4-(глицидилокси)фенил]фтор, триэпоксиизоцианурат, триглицидиловый эфир глицерина, N,N-диглицидил-4-глицидилоксианилин, (S,S,S)-триглицидиловый эфир изоциануровой кислоты, (R,R,R)-триглицидиловый эфир изоциануровой кислоты, триглицидилизоцианурат, триглицидиловый эфир триметилолпропана, триглицидиловый эфир глицеринпропоксилата, триглицидиловый эфир трифенилолметана, 3,7,14-трис[[3-(эпоксипропокси)пропил]-диметилсилилокси]-1,3,5,7,9,11,14-гептациклопентилтрицикло- [7,3,3,15,11]гептасилоксан, 4,4'-метиленбис(N,N-диглицидил-анилин), бис(галогенметил)бензол, бис(галогенметил)бифенил и бис(галогенметил)нафталин, толуолдиизоцианат, акрилоилхлорид, метилакрилат, этиленбисакриламид, пиромеллитовый диангидрид, сукцинилдихлорид, диметилсукцинат, 3-хлор-1-(3-хлорпропиламино-2-пропанол, 1,2-бис(3-хлорпропиламино)этан, бис(3-хлорпропил)-амин, 1,3-дихлор-2-пропанол, 1,3-дихлорпропан, 1-хлор-2,3-эпоксипропан, трис[(2-оксиранил)метил]амин.

[0116] Для радикальной полимеризации, аминный мономер обычно может представлять собой монофункциональный винил, аллил или акриламид (например, аллиламин), а сшиватели могут иметь две или более винильных, аллильных или акриламидных функциональностей (например, диаллиламин). Одновременная полимеризация и сшивание происходит через радикально инициируемую полимеризацию смеси моно- и полифункциональных аллиламинов. Полученную таким образом полимерную сетку сшивают с основной углеродной цепью. Каждая реакция сшивания приводит к образованию связи углерод-углерод (в отличие от реакций замещения, в которых во время сшивания образуется связь углерод-гетероатом). В процессе одновременной полимеризации и сшивания, аминные функциональности мономеров не подвергаются реакциям сшивания и сохраняются в конечном полимере (то есть, первичные амины остаются первичными, вторичные амины остаются вторичными, и третичные амины остаются третичными).

[0117] В тех вариантах осуществления, в которых получение полимеров включает радикальную полимеризацию, может быть использован широкий спектр инициаторов, включающих катионные и радикальные инициаторы. Некоторые примеры подходящих инициаторов, которые могут быть использованы, включают: свободные радикалы пероксисоединений и азосоединений, таких как азодиизобутиронитрил, азодиизовалеронитрил, диметилазодиизо-бутират, 2,2'-азобис(изобутиронитрил), 2,2'-азобис(N,N'-ди-метиленизобутирамидин)дигидрохлорид, 2,2'-азобис(2-амидино-пропан)дигидрохлорид, 2,2'-азобис(N,N'-диметиленизобутир-амидин), 1,1'-азобис(1-циклогексанкарбонитрил), 4,4'-азобис(4-цианопентановая кислота), 2,2'-азобис(изобутирамид)дигидрат, 2,2'-азобис(2-метилпропан), 2,2'-азобис(2-метилбутиронитрил), VAZO 67, цианопентановую кислоту, пероксипивалаты, пероксид додецилбензола, пероксид бензоила, дитретбутилгидропероксид, третбутилперацетат, ацетилпероксид, дикумипероксид, кумилгидропероксид, диметилбис(бутилперокси)гексан.

[0118] В некоторых вариантах осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 1:

где R₁, R₂ и R₃ представляют собой независимо водород, гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, но вместе с тем при условии, что, по меньшей мере, один из R₁, R₂ и R₃ не является водородом. Другими словами, по меньшей мере, один из R₁, R₂ и R₃ представляют собой гидрокарбил или замещенный гидрокарбил, а другие из R₁, R₂ и R₃ представляют собой независимо водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил. В одном варианте осуществления, например, R₁, R₂ и R₃ представляют собой независимо водород, арил, алифатический фрагмент, гетероарил или гетероалифатический фрагмент, но вместе с тем при условии, что каждый из R₁, R₂ и R₃ не является водородом. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₁, R₂ и R₃ представляют собой независимо водород, насыщенный углеводородные фрагменты, ненасыщенный алифатический фрагмент, ненасыщенный гетероалифатический фрагмент, гетероалкил, гетероциклический фрагмент, арил или гетероарил, но вместе с тем при условии, что каждый из R₁, R₂ и R₃ не является водородом. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₁, R₂ и R₃ представляют собой независимо водород, алкил, алкенил, аллил, винил, арил, аминоалкил, алканол, галогеналкил, гидроксиалкил, эфирный фрагмент, гетероарил или гетероциклический фрагмент, но вместе с тем при условии, что каждый из R₁, R₂ и R₃ не является водородом. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₁, R₂ и R₃ представляют собой независимо водород, алкил, аминоалкил, алканол, арил, галогеналкил, гидроксиалкил, эфирный фрагмент, гетероарил или гетероциклический фрагмент, но вместе с тем при условии, что каждый из R₁, R₂ и R₃ не является водородом. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₁ и R₂ (в комбинации с атомом азота, к которому они присоединены) вместе составляют часть кольцевой структуры, вследствие чего мономер, описанный в формуле 1, представляет собой азотсодержащий гетероцикл (например, пиперидин), и R₃ представляет собой водород или гетероалифатический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном варианте осуществления, R₁, R₂ и R₃ представляют собой независимо водород, алифатический или гетероалифатический фрагмент, но вместе с тем при условии, что, по меньшей мере, один из R₁, R₂ и R₃ не является водородом. В качестве дополнительного примера, в одном варианте осуществления, R₁, R₂ и R₃ представляют собой независимо водород, аллил или аминоалкил.

[0119] В одном варианте осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 1, где R₁, R₂, и R₃ представляют собой независимо водород, гетероарил, арил, алифатический или гетероалифатический фрагмент, но вместе с тем при условии, что, по меньшей мере, один из R₁, R₂, и R₃ представляет собой арил или гетероарил. Например, в этом варианте осуществления, R₁ и R₂, в комбинации с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо. В качестве дополнительного примера, R₁ и R₂, в комбинации с атомом азота, к которому они присоединены, могут составлять часть пирролидиновой, пирольной, пиразолидиновой, пиразольной, имидазолидиновой, имидазольной, пиперидиновой, пиридиновой, пиперазиновой, диазиновой или триазиновой кольцевой структуры. В качестве дополнительного примера, R₁ и R₂, в комбинации с атомом азота, к которому они присоединены, могут составлять часть пиперидиновой кольцевой структуры.

[0120] В одном варианте осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 1, где R₁, R₂, и R₃ представляют собой независимо водород, алифатический фрагмент или гетероалифатический фрагмент, но вместе с тем при условии, что, по меньшей мере, один из R₁, R₂, и R₃ не является водородом. Например, в этом варианте осуществления R₁, R₂, и R₃ могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, аллил, винил, аминоалкил, алканол, галогеналкил, гидроксиалкил, эфирный фрагмент или гетероциклический фрагмент, но вместе с тем при условии, что, по меньшей мере, один из R₁, R₂, и R₃ не является водородом. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₁ и R₂, в комбинации с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₁ и R₂, в комбинации с атомом азота, к которому они присоединены, могут составлять часть пирролидиновой, пирольной, пиразолидиновой, пиразольной, имидазолидиновой, имидазольной, пиперидиновой, пиперазиновой или диазиновой кольцевой структуры. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₁ и R₂, в комбинации с атомом азота, к которому они присоединены, могут составлять часть пиперидиновой кольцевой структуры. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, амин, соответствующий формуле 1, является ациклическим, и, по меньшей мере, один из R₁, R₂, и R₃ представляет собой алифатический или гетероалифатический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₁, R₂, и R₃ представляют собой независимо водород, алкил, аллил, винил, алициклический фрагмент, аминоалкил, алканол или гетероциклический фрагмент, при условии, что, по меньшей мере, один из R₁, R₂, и R₃ не является водородом.

[0121] В одном варианте осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 1, и сшитый аминный полимер получают заместительной полимеризацией амина, соответствующего формуле 1, с полифункциональным сшивателем (необязательно, также включающим аминные фрагменты), где R₁, R₂, и R₃ представляют собой независимо водород, алкил, аминоалкил или алканол, при условии, что, по меньшей мере, один из R₁, R₂, и R₃ не является водородом.

[0122] В некоторых вариантах осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 1a, и сшитый аминный полимер получают радикальной полимеризацией амина, соответствующего формуле 1a:

где R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил. В одном варианте осуществления, например, R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, насыщенный углеводородный фрагмент, ненасыщенный алифатический фрагмент, арил, гетероарил, ненасыщенный гетероалифатический фрагмент, гетероциклический фрагмент или гетероалкил. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, алифатический фрагмент, гетероалифатический фрагмент, арил или гетероарил. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, алкил, алкенил, аллил, винил, арил, аминоалкил, алканол, галогеналкил, гидроксиалкил, эфирный фрагмент, гетероарил или гетероциклический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, алкил, аллил, аминоалкил, алканол, арил, галогеналкил, гидроксиалкил, эфирный фрагмент или гетероциклический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₄ и R₅ (в комбинации с атомом азота, к которому они присоединены) вместе составляют часть кольцевой структуры, вследствие чего мономер, описываемый формулой 1a, представляет собой азотсодержащий гетероцикл (например, пиперидин). В качестве дополнительного примера, в одном варианте осуществления, R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, алифатический или гетероалифатический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном варианте осуществления, R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, аллил или аминоалкил.

[0123] В некоторых вариантах осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 1b, и сшитый аминный полимер получают заместительной полимеризацией амина, соответствующего формуле 1b, с полифункциональным сшивателем (необязательно, также включающим аминные фрагменты):

где R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил, R₆ представляет собой алифатический фрагмент, и R₆₁ и R₆₂ представляют собой независимо водород, алифатический фрагмент или гетероалифатический фрагмент. В одном варианте осуществления, например, R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, насыщенный углеводородный фрагмент, ненасыщенный алифатический фрагмент, арил, гетероарил, гетероалкил или ненасыщенный гетероалифатический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, алифатический фрагмент, гетероалифатический фрагмент, арил или гетероарил. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, алкил, алкенил, аллил, винил, арил, аминоалкил, алканол, галогеналкил, гидроксиалкил, эфирный фрагмент, гетероарил или гетероциклический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, алкил, алкенил, аминоалкил, алканол, арил, галогеналкил, гидроксиалкил, эфирный фрагмент, гетероарил или гетероциклический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₄ и R₅ (в комбинации с атомом азота, к которому они присоединены) вместе составляют часть кольцевой структуры, вследствие чего мономер, описываемый формулой 1a, представляет собой азотсодержащий гетероцикл (например, пиперидин). В качестве дополнительного примера, в одном варианте осуществления, R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, алифатический или гетероалифатический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном варианте осуществления, R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, аллил или аминоалкил. В качестве дополнительного примера, в каждом из вариантов осуществления, перечисленных в этом параграфе, R₆ может представлять собой метилен, этилен или пропилен, и R₆₁ и R₆₂ могут независимо представлять собой водород, аллил или аминоалкил.

[0124] В некоторых вариантах осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 1c:

где R₇ представляет собой водород, алифатический или гетероалифатический фрагмент, и R₈ представляет собой алифатический или гетероалифатический фрагмент. Например, в одном таком варианте осуществления, например, R₇ представляет собой водород, и R₈ представляет собой алифатический или гетероалифатический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₇ и R₈ представляют собой независимо алифатический или гетероалифатический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, по меньшей мере, один из R₇ и R₈ включает аллильный фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, по меньшей мере, один из R₇ и R₈ включает аминоалкильный фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₇ и R₈ каждый включает аллильный фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₇ и R₈ каждый включает аминоалкильный фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₇ включает аллильный фрагмент, и R₈ включает аминоалкильный фрагмент.

[0125] В некоторых вариантах осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 2:

где

m и n представляют собой независимо неотрицательные целые числа;

R₁₀, R₂₀, R₃₀, и R₄₀ представляют собой независимо водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил;

X₁ представляет собой

X₂ представляет собой гидрокарбил или замещенный гидрокарбил;

каждый X₁₁ представляет собой независимо водород, гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, гидроксил, амино, бориновую кислоту или галоген; и

z представляет собой неотрицательное целое число.

[0126] В одном варианте осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 2, сшитый аминный полимер получают (i) заместительной полимеризацией амина, соответствующего формуле 2, с полифункциональным сшивателем (необязательно, также включающим аминные фрагменты) или (2) радикальной полимеризацией амина, соответствующего формуле 2, и m и n представляют собой независимо 0, 1, 2 или 3, и n представляет собой 0 или 1.

[0127] В одном варианте осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 2, сшитый аминный полимер получают (i) заместительной полимеризацией амина, соответствующего формуле 2, с полифункциональным сшивателем (необязательно, также включающим аминные фрагменты) или (2) радикальной полимеризацией амина, соответствующего формуле 2, и R₁₀, R₂₀, R₃₀ и R₄₀ представляют собой независимо водород, алифатический фрагмент, арил, гетероалифатический фрагмент или гетероарил. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₁₀, R₂₀, R₃₀, и R₄₀ представляют собой независимо водород, алифатический фрагмент или гетероалифатический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₁₀, R₂₀, R₃₀, и R₄₀ представляют собой независимо водород, алкил, аллил, винил или аминоалкил. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, R₁₀, R₂₀, R₃₀ и R₄₀ представляют собой независимо водород, алкил, аллил, винил, -(CH₂)_dNH₂, -(CH₂)_dN[(CH₂)_eNH₂)]₂, где d и e представляют собой независимо 2-4. В каждом из упомянутых выше примеров вариантов осуществления этого параграфа, m и z могут независимо представлять собой 0, 1, 2 или 3, и n представляет собой 0 или 1.

[0128] В одном варианте осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 2, сшитый аминный полимер получают (i) заместительной полимеризацией амина, соответствующего формуле 2, с полифункциональным сшивателем (необязательно, также включающим аминные фрагменты) или (2) радикальной полимеризацией амина, соответствующего формуле 2, and X₂ представляет собой алифатический или гетероалифатический фрагмент. Например, в одном таком варианте осуществления, X₂ представляет собой алифатический или гетероалифатический фрагмент, и R₁₀, R₂₀, R₃₀, и R₄₀ представляют собой независимо водород, алифатический фрагмент, гетероалифатический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, X₂ представляет собой алкил или аминоалкил, и R₁₀, R₂₀, R₃₀, и R₄₀ представляют собой независимо водород, алифатический фрагмент или гетероалифатический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, X₂ представляет собой алкил или аминоалкил, и R₁₀, R₂₀, R₃₀, и R₄₀ представляют собой независимо водород, алкил, аллил, винил или аминоалкил. В каждом из упомянутых выше примеров вариантов осуществления этого параграфа, m и z may независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3, и n представляет собой 0 или 1.

[0129] В одном варианте осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 2, сшитый аминный полимер получают (i) заместительной полимеризацией амина, соответствующего формуле 2, с полифункциональным сшивателем (необязательно, также включающим аминные фрагменты) или (2) радикальной полимеризацией амина, соответствующего формуле 2, и m представляют собой положительное целое число. Например, в одном таком варианте осуществления, m представляют собой положительное целое число, z равняется нулю, и R₂₀ представляет собой водород, алифатический или гетероалифатический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, m представляют собой положительное целое число (например, от 1 до 3), z представляют собой положительное целое число (например, от 1 до 2), X₁₁ представляет собой водород, алифатический или гетероалифатический фрагмент, и R₂₀ представляет собой водород, алифатический или гетероалифатический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, m представляют собой положительное целое число, z равняется нулю, единице или двум, X₁₁ представляет собой водород алкил, алкенил или аминоалкил, и R₂₀ представляет собой водород, алкил, алкенил или аминоалкил.

[0130] В одном варианте осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 2, сшитый аминный полимер получают (i) заместительной полимеризацией амина, соответствующего формуле 2, с полифункциональным сшивателем (необязательно, также включающим аминные фрагменты) или (2) радикальной полимеризацией амина, соответствующего формуле 2, и n представляют собой положительное целое число, и R₃₀ представляет собой водород, алифатический или гетероалифатический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, n представляет собой 0 или 1, и R₃₀ представляет собой водород, алкил, алкенил или аминоалкил.

[0131] В одном варианте осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 2, сшитый аминный полимер получают (i) заместительной полимеризацией амина, соответствующего формуле 2, с полифункциональным сшивателем (необязательно, также включающим аминные фрагменты) или (2) радикальной полимеризацией амина, соответствующего формуле 2, и m и n представляют собой независимо неотрицательные целые числа, и X₂ представляет собой алифатический или гетероалифатический фрагмент. Например, в одном таком варианте осуществления, m представляет собой число от 0 до 2, n представляет собой 0 или 1, X₂ представляет собой алифатический или гетероалифатический фрагмент, и R₁₀, R₂₀, R₃₀ и R₄₀ представляют собой независимо водород, алифатический фрагмент или гетероалифатический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, m представляет собой число от 0 до 2, n представляет собой 0 или 1, X₂ представляет собой алкил или аминоалкил, и R₁₀, R₂₀, R₃₀ и R₄₀ представляют собой независимо водород, алифатический фрагмент или гетероалифатический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, m представляет собой число от 0 до 2, n представляет собой 0 или 1, X₂ представляет собой алкил или аминоалкил, и R₁₀, R₂₀, R₃₀ и R₄₀ представляют собой независимо водород, алкил, алкенил или аминоалкил.

[0132] В некоторых вариантах осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 2a, и сшитый аминный полимер получают заместительной полимеризацией амина, соответствующего формуле 2a, с полифункциональным сшивателем (необязательно также включающим аминные фрагменты):

где

m и n представляют собой независимо неотрицательные целые числа;

каждый R₁₁ представляет собой независимо водород, гидрокарбил, гетероалифатический фрагмент или гетероарил;

R₂₁ и R₃₁, представляют собой независимо водород или гетероалифатический фрагмент;

R₄₁ представляет собой водород, замещенный гидрокарбил или гидрокарбил;

X₁ представляет собой

X₂ представляет собой алкил или замещенный гидрокарбил;

каждый X₁₂ представляет собой независимо водород, гидрокси, амино, аминоалкил, бориновую кислоту или галоген; и

z представляет собой неотрицательное целое число.

[0133] В одном варианте осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 2a, сшитый аминный полимер получают заместительной полимеризацией амина, соответствующего формуле 1, с полифункциональным сшивателем (необязательно, также включающим аминные фрагменты). Например, в одном таком варианте осуществления, m и z представляют собой независимо 0, 1, 2 или 3, и n представляет собой 0 или 1.

[0134] В одном варианте осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 2a, сшитый аминный полимер получают заместительной полимеризацией амина, соответствующего формуле 2a, с полифункциональным сшивателем (необязательно, также включающим аминные фрагменты), и каждый R₁₁ представляет собой независимо водород, алифатический фрагмент, аминоалкил, галогеналкил или гетероарил, R₂₁ и R₃₁ представляют собой независимо водород или гетероалифатический фрагмент, и R₄₁ представляет собой водород, алифатический фрагмент, арил, гетероалифатический фрагмент или гетероарил. Например, в одном таком варианте осуществления, каждый R₁₁ представляет собой водород, алифатический фрагмент, аминоалкил или галогеналкил, R₂₁ и R₃₁ представляют собой независимо водород или гетероалифатический фрагмент, и R₄₁ представляет собой водород, алкиламино, аминоалкил, алифатический фрагмент или гетероалифатический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, каждый R₁₁ представляет собой водород, алифатический фрагмент, аминоалкил или галогеналкил, R₂₁ и R₃₁ представляют собой водород или аминоалкил, и R₄₁ представляет собой водород, алифатический фрагмент или гетероалифатический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, каждый R₁₁ и R₄₁ представляет собой независимо водород, алкил или аминоалкил, и R₂₁ и R₃₁ представляют собой независимо водород или гетероалифатический фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, каждый R₁₁ и R₄₁ представляет собой независимо водород, алкил, -(CH₂)_dNH₂, -(CH₂)_dN[(CH₂)_eNH₂)]₂, где d и e представляют собой независимо 2-4, и R₂₁ и R₃₁ представляют собой независимо водород или гетероалифатический фрагмент. В каждом из упомянутых выше примеров вариантов осуществления этого параграфа, m и z могут независимо представлять собой 0, 1, 2 или 3, и n представляет собой 0 или 1.

[0135] Примеры аминов для синтеза полимеров, включающих повторяющиеся звенья, соответствующие формуле 2a, включают, но этим не ограничивая, амины, представленные в таблице 1.

Таблица 1 Сокращенное обозначение Название по номенклатуре IUPAC Другие названия Молекулярная масса (г/моль) C2A3BTA 1,3-Бис[бис(2-амино-этил)амино]пропан 288,48 C2A3G2 3-Амино-1-{[2-(бис{2-[бис(3-аминопропил)-амино]этил}амино)-этил](3-аминопропил)-амино}пропан 488,81 C2PW 2-[Бис(2-аминоэтил)-амино]этанамин 2,2′,2′′-Триаминотриэтил-амин или 2,2′,2′′-нитрилотриэтиламин 146,24 C3PW Трис(3-аминопропил)-амин 188,32 C4A3BTA 1,4-Бис[бис(3-амино-пропил)амино]бутан 316,54 EDA1 1,2-Этандиамин 60,1 EDA2 2-Амино-1-(2-амино-этиламино)этан Бис(2-аминоэтил)-амин или 2,2′-диаминодиэтиламин 103,17 EDA3 1,2-Бис(2-аминоэтил-амино)этан N,N'-Бис(2-амино-этил)этан-1,2-диамин 146,24 PDA1 1,3-Пропандиамин 74,3 PDA2 3,3'-Диаминодипропил-амин 131,22

[0136] Примеры сшивателей для синтеза полимеров, включающих фрагмент аминов, соответствующих формуле 2a, включают, но этим не ограничивая, сшиватели, приведенные в таблице 2.

Таблица 2 Сокращенное обозначение Тривиальное название Название по номенклатуре IUPAC Молекулярная масса (г/моль) BCPA Бис(3-хлор-пропил)амин Бис(3-хлор-пропил)амин 206,54 DC2OH 1,3-дихлор-изопропанол 1,3-Дихлор-2-пропанол 128,98 DCP Дихлорпропан 1,3-Дихлорпропан 112,98 ECH Эпихлоргидрин 1-хлор-2,3-эпоксипропан 92,52 TGA Триглицидиламин Трис[(2-оксиранил)-метил]амин 185,22 BCPOH Бис(3-хлор-пропил)- амин-OH 3-Хлор-1-(3-хлор-пропиламино)-2-пропанол 186,08 BCPEDA Бис(хлор-пропил)- этилендиамин 1,2-Бис(3-хлор-пропиламино)этан 213,15

[0137] В некоторых вариантах осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 2b, и сшитый аминный полимер получают радикальной полимеризацией амина, соответствующего формуле 2b:

где

m и n представляют собой независимо неотрицательные целые числа;

каждый R₁₂ представляет собой независимо водород, замещенный гидрокарбил или гидрокарбил;

R₂₂ и R₃₂ представляют собой независимо водород, замещенный гидрокарбил или гидрокарбил;

R₄₂ представляет собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил;

X₁ представляет собой

X₂ представляет собой алкил, аминоалкил или алканол;

каждый X₁₃ представляет собой независимо водород, гидрокси, алициклический, амино, аминоалкил, галоген, алкил, гетероарил, бориновую кислоту или арил;

z представляет собой неотрицательное целое число, и

амин, соответствующий формуле 2b, включает, по меньшей мере, одну аллильную группу.

[0138] В одном варианте осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 2b, сшитый аминный полимер получают радикальной полимеризацией амина, соответствующего формуле 2b, и m и z представляют собой независимо 0, 1, 2 или 3, и n представляет собой 0 или 1.

[0139] В одном варианте осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 2b, сшитый аминный полимер получают радикальной полимеризацией амина, соответствующего формуле 1, и (i) R₁₂ или R₄₂ независимо включают, по меньшей мере, один аллильный или винильный фрагмент, (ii) m представляют собой положительное целое число, и R₂₂ включает, по меньшей мере, один аллильный или винильный фрагмент, и/или (iii) n представляют собой положительное целое число, и R₃₂ включает, по меньшей мере, один аллильный фрагмент. Например, в одном таком варианте осуществления, m и z представляют собой независимо 0, 1, 2 или 3, и n представляет собой 0 или 1. Например, в одном таком варианте осуществления, R₁₂ или R₄₂, в комбинации включают, по меньшей мере, два аллильных или винильных фрагмента. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, m представляют собой положительное целое число, и R₁₂, R₂₂ и R₄₂, в комбинации включают, по меньшей мере, два аллильных или винильных фрагмента. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, n представляют собой положительное целое число, и R₁₂, R₃₂ и R₄₂ в комбинации включают, по меньшей мере, два аллильных или винильных фрагмента. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, m представляют собой положительное целое число, n представляют собой положительное целое число, и R₁₂, R₂₂, R₃₂ и R₄₂ в комбинации включают, по меньшей мере, два аллильных или винильных фрагмента.

[0140] В одном варианте осуществления, сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 2b, сшитый аминный полимер получают радикальной полимеризацией амина, соответствующего формуле 2b, и каждый R₁₂ представляет собой независимо водород, аминоалкил, аллил или винил, R₂₂ и R₃₂ представляют собой независимо водород, алкил, аминоалкил, галогеналкил, алкенил, алканол, гетероарил, алициклический фрагмент, гетероциклический фрагмент или арил, и R₄₂ представляет собой водород или замещенный гидрокарбил. Например, в одном таком варианте осуществления, каждый R₁₂ представляет собой аминоалкил, аллил или винил, R₂₂ и R₃₂ представляют собой независимо водород, алкил, аминоалкил, галогеналкил, алкенил или алканол, и R₄₂ представляет собой водород или замещенный гидрокарбил. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, каждый R₁₂ и R₄₂ представляет собой независимо водород, алкил, аллил, винил, -(CH₂)_dNH₂ или -(CH₂)_dN[(CH₂)_eNH₂]₂, где d и e представляют собой независимо 2-4, и R₂₂ и R₃₂ представляют собой независимо водород или гетероалифатический фрагмент.

[0141] Примеры аминов и сшивателей (или их солей, например, их солей хлористоводородной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты или бромистоводородной кислоты) для синтеза полимеров, описываемых формулой 2b, включают, но этим не ограничивая, амины и сшиватели, приведенные в таблице 3.

Таблица 3 Сокращенное обозначение Тривиальное название Название по номенклатуре IUPAC Молеку-лярная масса (г/моль) DABDA1 Диаллилбутил-диамин 1,4-Бис-(аллиламино)-бутан 241,2 DAEDA1 Диаллилэтил-диамин 1,2-Бис-(аллиламино)-этан 213,15 DAEDA2 Диаллилди-этилентриамин 2-(Аллил-амино)-1-[2-(аллиламино)-этиламино]-этан 292,67 DAPDA Диаллилпропил-диамин 1,3-Бис-(аллиламино)-пропан 227,17 POHDA Диаллиламин-изопропанол 1,3-Бис-(аллиламино)-2-пропанол 243,17 AAH Аллиламин 2-Пропен-1-иламин 93,5 AEAAH Аминоэтил-аллиламин 1-(Аллил-амино)-2-аминоэтан 173,08 BAEAAH Бис(2-амино-этил)аллиламин 1-[N-Аллил(2-аминоэтил)-амино]-2-аминоэтан 252,61 TAA Триаллиламин N,N,N-триаллиламин 137,22

[0142] В некоторых вариантах осуществления, сшитый аминный полимер получают по реакции синтезируемых полимеров, в которой используют мономеры, описанные в любой из формул 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a and 2b, или линейного полимера, включающего повторяющееся звено, описываемое формулой 3, с внешними сшивателями или уже существующей функциональностью полимеров, которая служит в качестве мест сшивания. Формула 3 может описывать повторяющееся звено сополимера или терполимера, где X₁₅ представляет собой или неупорядоченный, чередующийся или блочный сополимер. Повторяющееся звено в формуле 3 может также представлять повторяющееся звено полимера, которое является разветвленным или гиперразветвленным, где точка первичного ответвления может находиться на любом атоме в основной цепи полимера:

где

R15, R16 и R17 представляют собой независимо водород, гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, гидроксил, амино, бориновую кислоту или галоген;

X15 представляет собой

X5 представляет собой гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, оксо (-O-) или амино, и

z представляет собой неотрицательное целое число.

[0143] В одном варианте осуществления, R15, R16 и R17 представляют собой независимо водород, арил или гетероарил, X5 представляет собой гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, оксо или амино, и m и z представляют собой неотрицательные целые числа. В другом варианте осуществления, R15, R16 и R17 представляют собой независимо алифатический или гетероалифатический фрагмент, X5 представляет собой гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, оксо (-O-) или амино, и m и z представляют собой неотрицательные целые числа. В другом варианте осуществления, R15, R16 и R17 представляют собой независимо ненасыщенный алифатический фрагмент или ненасыщенный гетероалифатический фрагмент, X5 представляет собой гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, оксо или амино, и z представляет собой целое неотрицательное число. В другом варианте осуществления, R15, R16 и R17 представляют собой независимо алкил или гетероалкил, X5 представляет собой гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, оксо или амино, и z представляет собой целое неотрицательное число. В другом варианте осуществления, R15, R16 и R17 представляют собой независимо алкиламино, аминоалкил, гидроксил, амино, бориновую кислоту, галоген, галогеналкил, алканол или эфирный фрагмент, X5 представляет собой гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, оксо или амино, и z представляет собой целое неотрицательное число. В другом варианте осуществления, R15, R16 и R17 представляют собой независимо водород, гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, гидроксил, амино, бориновую кислоту или галоген, X5 представляет собой оксо, амино, алкиламино, эфирный фрагмент, алканол или галогеналкил, и z представляет собой целое неотрицательное число.

[0144] Примеры сшивающих агентов, которые могут быть использованы в реакциях радикальной полимеризации, включают, но этим не ограничивая, один или более полифункциональных сшивающих агентов, таких как: 1,4-бис(аллиламино)бутан, 1,2-бис(аллил-амино)этан, 2-(аллиламино)-1-[2-(аллиламино)этиламино]этан, 1,3-бис(аллиламино)пропан, 1,3-бис(аллиламино)-2-пропанол, триаллиламин, диаллиламин, дивинилбензол, 1,7-октадиен, 1,6-гептадиен, 1,8-нонадиен, 1,9-декадиен, 1,4-дивинилоксибутан, 1,6-гексаметиленбисакриламид, этиленбисакриламид, N,N′-бис(винилсульфонилацетил)этилендиамин, 1,3-бис(винилсульфонил)-2-пропанол, винилсульфон, поливиниловый эфир N,N′-метиленбисакриламида, полиаллиловый эфир, дивинилбензол, 1,4-дивинилоксибутан и их комбинации.

[0145] Сшитые полимеры, полученные из мономеров, и полимеры в формулах 1 - 3, могут быть синтезированы или в растворе, или в объеме или в диспергированной среде. Примеры растворителей, которые подходят для синтеза полимеров настоящего изобретения, включают, но этим не ограничивая, воду, низкокипящие спирты (метанол, этанол, пропанол, бутанол), диметилформамид, диметилсульфоксид, гептан, хлорбензол, толуол.

[0146] Альтернативные полимерные технологии могут включать одиночную реакцию полимеризации, постадийное добавление индивидуальных исходных мономеров в последовательный ряд реакций, постадийное добавление блоков мономеров, комбинирования или любой другой метод полимеризации, такой как полимеризация по механизму живых цепей, прямая полимеризация, непрямая полимеризация, конденсация, методы радикальной, эмульсионной, осадительной полимеризации, полимеризация с сухим распылением или использование некоторых методов проведения реакции сшивания в объеме и процессов уменьшения размера частиц, таких как помол, прессование, экструзия. Процессы могут быть проведены в периодическом, полунепрерывном и непрерывном режимах. Для процессов в дисперсионной среде, непрерывная фаза может представлять собой неполярные растворители, такие как толуол, бензол, углеводородные галогенированные растворители, сверхкритический диоксид углерода. При проведении прямой суспензионной полимеризации, для корректировки свойств суспензии может быть использована вода и может быть использована соль.

[0147] Исходные молекулы, описанные в формулах 1-3, могут быть подвергнуты сополимеризации с одним или более другими мономерами изобретения, олигомерами или другими способными к полимеризации группами. Такие строения сополимеров могут включать, но этим не ограничивая, блок-полимеры или блочные полимеры, привитые сополимеры, и статистические сополимеры. Введение мономеров, описанных в формулах 1-3, может составлять от 1% до 99%. В некоторых вариантах осуществления, введение сомономера составляет от 20% до 80%.

[0148] Неограничивающие примеры сомономеров, которые могут быть использованы в одиночку или в комбинации, включают стирол, аллиламина гидрохлорид, замещенный аллиламина гидрохлорид, замещенный стирол, алкилакрилат, замещенный алкилакрилат, алкилметакрилат, замещенный алкилметакрилат, акрилонитрил, метакрилонитрил, акриламид, метакриламид, N-алкилакриламид, N-алкилметакриламид, N,N-диалкилакриламид, N,N-диалкил-метакриламид, изопрен, бутадиен, этилен, винилацетат, N-винил-amide, производные малеиновой кислоты, виниловый эфир, аллил, металлиловые мономеры и их комбинации. Могут быть также использованы функционализированные типы этих мономеров. Дополнительные конкретные мономеры или сомономеры, которые могут быть использованы в этом изобретении, включают, но этим не ограничивая, 2-пропен-1-иламин, 1-(аллиламино)-2-аминоэтан, 1-[N-аллил(2-аминоэтил)амино]-2-аминоэтан, метилметакрилат, этил- метакрилат, пропилметакрилат (все изомеры), бутилметакрилат (все изомеры), 2-этилгексилметакрилат, изоборнилметакрилат, метилакриловую кислоту, бензилметакрилат, фенилметакрилат, метакрилонитрил, α-метилстирол, метилакрилат, этилакрилат, пропилакрилат (все изомеры), бутилакрилат (все изомеры), 2-этилгексилакрилат, изоборнилакрилат, акриловую кислоту, бензилакрилат, фенилакрилат, акрилонитрил, стирол, глицидилметакрилат, 2-гидроксиэтилметакрилат, гидроксипропил- метакрилат (все изомеры), гидроксибутилметакрилат (все изомеры), N,N-диметиламиноэтилметакрилат, N,N-диэтиламиноэтилметакрилат, триэтиленгликольметакрилат, итаконовый ангидрид, итаконовую кислоту, глицидилакрилат, 2-гидроксиэтилакрилат, гидрокси-пропилакрилат (все изомеры), гидроксибутилакрилат (все изомеры), N,N-диметиламиноэтилакрилат, N,N-диэтиламиноэтилакрилат, триэтиленгликольакрилат, метакриламид, N-метилакриламид, N,N-диметилакриламид, N-третбутилметакриламид, N-N-бутилметакрил-амид, N-метилолметакриламид, N-этилoлметакриламид, N-третбутил-акриламид, N-бутилакриламид, N-метилолакриламид, N-этилолакриламид, 4-акрилоилморфолин, винилбензойную кислоту (все изомеры), диэтиламиностирол (все изомеры), α-метилвинилбензойную кислоту (все изомеры), диэтиламино-α-метилстирол (все изомеры), п-винилбензолсульфоновую кислоту, п-винилбензолсульфоновой кислоты натриевую соль, триметоксисилилпропилметакрилат, триэтоксисилилпропилметакрилат, трибутоксисилилпропилметакрилат, диметоксиметилсилилпропилметакрилат, диэтоксиметилсилилпропил- метакрилат, дибутоксиметилсилилпропилметакрилат, диизопропокси-метилсилилпропилметакрилат, диметоксисилилпропилметакрилат, диэтоксисилилпропилметакрилат, дибутоксисилилпропилметакрилат, диизопропоксисилилпропилметакрилат, триметоксисилилпропил- акрилат, триэтоксисилилпропилакрилат, трибутоксисилилпропил- акрилат, диметоксиметилсилилпропилакрилат, диэтоксиметил-силилпропилакрилат, дибутоксиметилсилилпропилакрилат, диизо-пропоксиметилсилилпропилакрилат, диметоксисилилпропилакрилат, диэтоксисилилпропилакрилат, дибутоксисилилпропилакрилат, диизопропоксисилилпропилакрилат, малеиновый ангидрид, N-фенил-малеимид, N-бутилмалеимид, N-винилформамид, N-винилацетамид, аллиламин, металлиламин, аллиловый спирт, метилвиниловый эфир, этилвиниловый эфир, бутилвиниловый эфир, бутадиен, изопрен, хлоропрен, этилен, винилацетат и их комбинации.

[0149] Дополнительная модификация готового сшитого полимера может быть достигнута путем добавления модификаторов, включающих, но этим не ограничивая, аминные мономеры, дополнительные сшиватели и полимеры. Модификация может быть осуществлена ковалентным или нековалентным способами. Эти модификации могут быть равномерно или неравномерно распределены по готовому полимерному материалу, включая модификации, оказывающие воздействие на поверхность готового сшитого полимера. Кроме того, модификации могут осуществляться для изменения физических свойств готового сшитого полимера, включая, но этим не ограничивая, реакции, которые протекают с оставшимися реакционноспособными группами, такими как галогеналкильные группы и аллильные группы, в готовом полимере. Реакции и модификации для готового сшитого полимера могут включать, но этим не ограничивая, кислотно-основные реакции, реакции нуклеофильного замещения, реакции Михаэля, нековалентные электростатические взаимодействия, гидрофобные взаимодействия, физические взаимодействия (сшивание) и радикальные реакции.

[0150] Как это более подробно описано в примерах, было обнаружено, что полимеры, которые характеризовались более высокой степенью сшивания и/или большим количеством поперечных связей, имели более низкое набухание, чем полимеры с меньшей степенью сшивания и/или меньшим количеством поперечных связей, а также характеризовались емкостью по связыванию иона-мишени (например, хлорида), которая была такой же или большей, чем у полимеров с меньшей степенью сшивания и/или меньшим количеством поперечных связей, при этом одновременно значительно уменьшалось связывание мешающих ионов, таких как фосфат. Эффект селективности достигался двумя различными способами: 1) жертвовали суммарной емкостью ради специфичности по хлориду. Сшиватели, которые не содержат места для связывания хлорида (например, эпихлоргидрин), позволяют повысить степень сшивания, но при этом уменьшается суммарная емкость, пропорционально количеству сшивателя, введенного в полимер, 2) суммарную емкость сохраняют при наличии специфичности по хлориду. Сшиватели, которые содержат места для связывания хлорида (например, диаллиламины), позволяют повысить степень сшивания, и при этом суммарная емкость остается такой же или же уменьшается на очень небольшую величину.

[0151] Описанные в изобретении полимеры проявляют свойства по связыванию иона, обычно, по связыванию протона, с образованием положительного заряда и последующим связыванием аниона. В предпочтительных вариантах осуществления, полимеры проявляют свойства по связыванию хлорида. Емкость по связыванию иона (например, хлорида) представляет собой количество конкретного иона, которое ион-связывающий материал может связать в данном растворе. Например, емкости по связыванию ион-связывающих полимеров могут быть измерены in vitro, например, в воде или в физиологическом растворе или в растворах/межклеточных средах, содержащих катионы и анионы, характерные для условий в просвете желудочно-кишечного тракта, или in vivo, например, для иона (например, бикарбоната или цитрата) в мочевыделении, или ex vivo, например, используя отсасываемые жидкости, например, содержимое химуса/просвета желудочно-кишечного тракта, полученное от лабораторных животных, пациентов или добровольцев. Измерения могут быть проведены в растворе, содержащем только ион-мишень или, по меньшей мере, не содержащем другие конкурирующие растворенные вещества, которые конкурируют с ионами-мишенями за связывание с полимером. В этих случаях, может быть использован буфер, не содержащий мешающие ионы (например, раствор хлористоводородной кислоты с дополнительным количеством хлорида натрия или без него). В качестве варианта, измерения могут быть проведены в буфере с мешающими ионами, который содержит другие конкурирующие растворенные вещества, например, другие ионы или метаболиты, которые конкурируют с ионами-мишенями за связывание с ионообменной смолой.

[0152] В некоторых вариантах осуществления the polymer binds hydrochloric acid. При vivo использовании, например, при лечении метаболического ацидоза, желательно, чтобы полимер имел высокую емкость по протону и хлориду. Результаты измерений емкости по связыванию in vitro необязательно переводить в емкости по связыванию in vivo. Хотя, полезно определять емкость по связыванию как в значениях емкости in vitro, так и в значениях емкости in vivo.

[0153] Емкость по связыванию хлорида in vitro полимеров изобретения in HCl может составлять более чем приблизительно 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 ммоль/г. В некоторых вариантах осуществления, емкость по связыванию хлорида in vitro полимеров изобретения для иона-мишени составляет более чем приблизительно 5,0 ммоль/г, предпочтительно, более чем приблизительно 7,0 ммоль/г, еще более предпочтительно, более чем приблизительно 9,0 ммоль/г, и еще более предпочтительно, более чем приблизительно 10,0 ммоль/г. В некоторых вариантах осуществления, емкость по связыванию хлорида может меняться в диапазоне от приблизительно 5,0 ммоль/г до приблизительно 25 ммоль/г, предпочтительно, от приблизительно 7,5 ммоль/г до приблизительно 20 ммоль/г, и еще более предпочтительно, от приблизительно 10 ммоль/г до приблизительно 15 ммоль/г. Известны различные методы определения емкости по связыванию хлорида.

[0154] Максимальная емкость по связыванию in vivo (то есть максимальное количество [протона и] хлорида, связанного в условиях, подобных тем, которые встречаются в желудочно-кишечном тракте человека) может быть оценена путем связывания хлорида в течение 12-16 часов при анализе в имитируемом желудочном соке ("SGF"), и максимальная емкость является мерой оценки структуры полимера, то есть насколько удачно произошло соединение мономеров с сшивателями. Значения SGF представляют собой экспериментальное подтверждение значения теоретической максимальной емкости связывания полимеров, и оно соответствует такому же диапазону, как рассчитанный диапазон значений емкости на основе стехиометрического соотношения исходных материалов.

[0155] Для того чтобы нейтрализовать возникающий при связывании протона положительный заряд, предпочтительным анионом для связывания является хлорид, так как его удаление не оказывает негативного воздействия на концентрацию бикарбоната в сыворотке. Анионы, не являющиеся хлоридом, связываемые для нейтрализации положительного заряда на протоне, включают фосфат, жирные кислоты с короткой цепью, жирные кислоты с длинной цепью, желчные кислоты или другие органические или неорганические анионы. Связывание этих анионов, не являющихся хлоридом, влияет на суммарные запасы бикарбоната в внутриклеточных и внеклеточных компартментах.

[0156] Селективность полимера по связыванию хлорида может быть оценена in vitro, используя условия, которые моделируют различные характеристики, анионы и концентрации анионов, встречающиеся в просвете желудочно-кишечного тракта. Связывание хлорида может быть сопоставлено со связыванием только одного фосфата (например, в SIB [в буфере, имитирующий среду в тонком кишечнике]; или сопоставлено со связыванием целого ряда анионов, обнаруживаемых в желудочно-кишечном тракте (например, в SOB).

[0157] В некоторых вариантах осуществления, связывание хлорида при анализе SIB после одного часа воздействия полимера на испытуемый буфер при 37°C составляет более чем приблизительно 2,0 ммоль на грамм полимера, предпочтительно, более чем приблизительно 2,5 ммоль/г полимера, более предпочтительно, более чем приблизительно 3,0 ммоль/г полимера, еще более предпочтительно, более чем приблизительно 3,5 ммоль/г полимера и, наиболее предпочтительно, более чем приблизительно 4,0 ммоль/г полимера.

[0158] В некоторых вариантах осуществления, связывание хлорида при анализе SOB после двух часов воздействия полимера на испытуемый буфер при 37°C составляет более чем приблизительно 1,0 ммоль на грамм полимера, предпочтительно, более чем приблизительно 2,0 ммоль/г полимера, более предпочтительно, более чем приблизительно 3,0 ммоль/г полимера, еще более предпочтительно, более чем приблизительно 3,5 ммоль/г полимера и, наиболее предпочтительно, более чем приблизительно 4,0 ммоль/г полимера.

[0159] В некоторых вариантах осуществления, связывание хлорида при анализе SOB после сорока восьми часов воздействия полимера на испытуемый буфер при 37°C составляет более чем приблизительно 0,5 ммоль на грамм полимера, предпочтительно, более чем приблизительно 1 ммоль/г полимера, более предпочтительно, более чем приблизительно 2,0 ммоль/г полимера, еще более предпочтительно, более чем приблизительно 3,0 ммоль/г полимера и, наиболее предпочтительно, более чем приблизительно 4,0 ммоль/г полимера. Связывание хлорида в SOB после 48 часового воздействия при 37°C является показателем способности полимера удерживать хлорид по мере того, как полимер проходит через желудочно-кишечный тракт.

[0160] Другой способ измерения удерживания (протона и) хлорида заключается в том, что сначала полимер воздействует на SOB, полимер извлекают и затем полимер оказывает воздействие в условиях, которые являются типичными для просвета толстой кишки, например, используя буфер для "анализа на удерживание хлорида" (CRA). В некоторых вариантах осуществления, количество хлорида, остающегося связанным с полимером после двух часов воздействия на SOB при 37°C и затем 48 часов воздействия на CRA при 37°C составляет более чем приблизительно 0,2 ммоль на грамм полимера, предпочтительно, более чем приблизительно 0,5 ммоль/г полимера, более предпочтительно, более чем приблизительно 1,0 ммоль/г полимера, еще более предпочтительно, более чем приблизительно 2,0 ммоль/г полимера и, наиболее предпочтительно, более чем приблизительно 3,0 ммоль/г полимера.

[0161] В некоторых вариантах осуществления, характеристика полимеров настоящего изобретения по связыванию in vivo может быть оценена путем измерения изменения уровней мочевой кислоты после введения полимера животному, в том числе человеку, с нормальной функцией почек. Удаление дополнительного HCl (или HCl эквивалента) из организма в результате действия введенного полимера в течение времени, достаточного для достижения метаболического равновесия, отражается в виде изменений концентрации бикарбонат в моче, титруемой кислоты, цитрата или других показателей экскреции мочевой кислоты.

[0162] Для того чтобы связывать протоны, аминные составляющие полимеров могут представлять собой первичные, вторичные или третичные амины, но не четвертичные амины. Четвертичные амины остаются в значительной степени заряженными при всех физиологических условиях и, поэтому, не связывают протон перед тем, как связать анион. Процентное содержание четвертичных аминов может быть измерено с помощью ряда методов, включающих методы титрования и обратного титрования. Другим простым, но точным методом является сравнение связывания аниона (например, хлорида) при низком и высоком значении pH. В то время как связывание хлорида при низком значении pH (например, в условиях буфера SGF; pH 1,2) не позволяет обнаружить разницу между четвертичными аминами и другими аминами, анализ связывания хлорида при высоком значении pH (например, в условиях буфера QAA; pH 11,5) позволяет это сделать. При этом высоком значении pH, первичные, вторичные и третичные амины практически непротонированы и не вносят свой вклад в связывание хлорида. Поэтому, любое связывание, наблюдаемое при этих условиях, может быть объяснено присутствием постоянно заряженных четвертичных аминов. Сравнение связывания хлорида при низком значении pH (например, в условиях SGF) со связыванием хлорида при высоком значении pH (например, в условиях QAA) позволяет оценить степень кватернизации и, естественно, количество протона, связанного вместе с хлоридом. Полимеры настоящего изобретения содержат не более чем 40%, 30%, 20%, 10%, наиболее предпочтительно, не более чем 5% четвертичных аминов.

[0163] Коэффициент набухания полимеров настоящего изобретения представляет собой экспериментальное подтверждение степени сшивания и, соответственно, относительного размера пор полимеров и доступности для анионов, более крупных чем (или со степенью гидратации большей чем) хлорид. В некоторых вариантах осуществления, набухание измеряют в деионизированной воде и выражают в граммах воды на грамм сухого полимера. Полимеры настоящего изобретения имеют коэффициент набухания в деионизированной воде ≤5 г/г, ≤4 г/г, ≤3 г/г, ≤2 г/г или ≤1 г/г.

[0164] Способность полимера удерживать хлорид (и не высвобождать его в результате обмена с другими анионами) по мере его прохождения через различные среды, обнаруживаемые в просвете желудочно-кишечного тракта, является важной характеристикой, которая вероятно является прогнозирующим показателем относительной in vivo эффективности. Анализ удерживания хлорида (CRA) может быть использован для оценки удерживания хлорида. Сначала проводят скрининг в SOB (в органическом/неорганическом буфере, имитирующем среду в тонком кишечнике) для связывания хлорида и других анионов с полимерами, полимеры извлекают и подвергают воздействию условий, имитирующих условия в просвете толстой кишки (например, в растворе для анализа удерживания), в течение 40 часов. Полимеры снова извлекают, и анионы, remaining остающиеся связанными с полимером, элюируют в гидроксид натрия и измеряют. Полимеры настоящего изобретения удерживают более чем 50%, 60%, 70%, 80% или, наиболее предпочтительно, более чем 90% связанного хлорида после проведения описанного анализа на удерживание хлорида.

[0165] Используя процессы гетерогенной полимеризации, получают частицы полимера в виде сферических гранул, диаметр которых контролируется в диапазоне от 5 до 1000 микрон, предпочтительно, от 10 до 500 микрон и, наиболее предпочтительно, 40-180 микрон.

[0166] Обычно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает описанный в изобретении протон-связывающий сшитый аминный полимер. Предпочтительно, чтобы фармацевтическую композицию, включающую сшитый аминный полимер, составляли для перорального введения. Форма лекарственного препарата, в которую вводят полимер, включает порошки, таблетки, пилюли, леденцы, пакетики, облатки, эликсиры, суспензии, сиропы, мягкие или твердые желатиновые капсулы и другие подобные лекарственные формы. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция включает только сшитый аминный полимер. В качестве варианта, фармацевтическая композиция помимо сшитого аминного полимера может включать носитель, разбавитель или вспомогательное вещество. Примеры носителей, вспомогательных веществ и разбавителей, которые могут быть использованы в этих лекарственных формах, а также других формах, включают пищевые продукты, напитки, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, альгинаты, трагакантовую камедь, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, метилцеллюлозу, метилгидроксибензоаты, пропилгидроксибензоаты и тальк. Фармацевтические вспомогательные вещества, применяемые в фармацевтических композициях, дополнительно включают связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, коллоидный оксид кремния и их комбинации (Prosolv 90), карбопол, провидон и ксантановая камедь; вещество, улучшающее вкус, такое как сахароза, маннит, ксилит, мальтодекстрин, фруктоза или сорбит; скользящее вещество, такое как стеарат магния, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия и растительные жирные кислоты; и, необязательно, разрыхлитель, такой как кроскармеллоза натрия, геллановая камедь, низкозамещенный гидроксипропиловый эфир целлюлозы, натрия крахмалгликолат. Другие добавки могут включать пластификаторы, пигменты, тальк и другие подобные вещества. Такие добавки и другие применяемые ингредиенты являются хорошо известными; смотрите, например, Gennaro A R (ed), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition.

[0167] В одном варианте осуществления, фармацевтические композиции, включающие сшитый аминный полимер настоящего изобретения, содержат относительно малые количества натрия. Например, в одном таком варианте осуществления, фармацевтическая композиция включает менее чем 1 г натрия на дозу. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, фармацевтическая композиция включает менее чем 0,5 г натрия на дозу. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, фармацевтическая композиция включает менее чем 0,1 г натрия на дозу. В качестве дополнительного примера, в одном таком варианте осуществления, фармацевтическая композиция не содержит натрия.

[0168] В одном варианте осуществления, суточная доза при новом длительном лечении метаболического ацидоза позволяет легко соблюдать предписанный режим терапии (приблизительно 5 г или менее в сутки), и при этих суточных дозах удается достигать клинически значимого и устойчивого увеличения концентрации бикарбоната в сыворотке на приблизительно 3 мэкв/л. Свойства такого перорального лекарственного средства, связанные с неабсорбируемой природой полимера и отсутствием перегрузки натрием и/или введения других вредно действующих ионов, позволяют впервые проводить безопасное, длительное лечение метаболического ацидоза без ухудшения кровяного давления/гипертензии и/или без вызывания повышенной задержки жидкости и гиперволемии. Другим преимуществом является также замедление развитие заболевания почек и отсрочка времени начала проведения пожизненной заместительной почечной терапии (терминальной стадии почечной недостаточности "ESRD", включающей проведение диализа 3 раза в неделю) или необходимости проведения пересадки почки. И то и другое связано с высокой смертностью, низким качеством жизни и значительным финансовым бременем для систем здравоохранения во всем мире. Только в США умирают приблизительно 20% из 400000 пациентов с терминальной стадии почечной недостаточности и каждый год 100000 новых пациентов начинают использовать диализ.

[0169] В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция включает несодержащий натрий, неабсорбируемый, сшитый аминный полимер для лечения метаболического ацидоза, который повышает концентрацию бикарбоната в сыворотке и нормализует величину pH крови у млекопитающего путем связывания HCl. Один предпочтительный вариант осуществления включает полимер, связывающий H⁺ в желудке/верхней части желудочно-кишечного тракта и затем связывающий Cl^- в достаточных количествах, для того чтобы вызвать клинически значимое повышение концентрации бикарбоната в сыворотке, по меньшей мере, на 1,6 мэкв/л, более предпочтительно, по меньшей мере, на 2 мэкв/л и, наиболее предпочтительно, на величину равную или большую, чем 3 мэкв/л. Количество связанного HCl определяется емкостью полимера (заданный диапазон связывания HCl составляет 5-20 мэкв HCl на 1 г полимера) и селективностью. В желудке, свободный амин становится протонированным в результате связывания H⁺. Положительный заряд, образовавшийся прямо на полимере, способен затем связывать Cl^-; путем регулирования доступности мест для связывания посредством сшивания (исключение по размеру частиц, размер пор) и выбора химических фрагментов для отталкивания более крупных органических ионов (таких как ацетат, пропионат и бутират или другие жирные кислоты с короткой цепью, обычно присутствующие в толстой кишке), фосфат, желчные и жирные кислоты) в результате подбора гидрофильных/гидрофобных свойств), анионы, не являющиеся хлоридом, связываются в меньшей степени или совсем не связываются. Путем подбора степени сшивания гранул и химической природы амина, образующего места для связывания, хлорид может быть прочно связан с гарантией того, что он не будет высвобождаться в нижней части желудочно-кишечного тракта. Связанное в результате суммарное количество HCl удаляется из организма путем регулярной перистальтики/опорожнения кишечника. В другом варианте осуществления, получают полимер, уже содержащий некоторое количество кватернизированных/протонированных аминогрупп, и связывание хлорида достигается в результате ионного обмена с цитратом или карбонатом, где 90% связывающих катионы мест полимера предварительно загружают цитратом и/или карбонатом в качестве противоионов.

[0170] В одном варианте осуществления, ключевым признаком несодержащего натрий, неабсорбируемого аминного полимера для лечения метаболического ацидоза, который повышает концентрацию бикарбоната в сыворотке и нормализует величину pH крови у млекопитающего, является то, что полимер не повышает кровяной давление или не усугубляет гипертензию, что имеет особо важное значение для пациентов с заболеванием почек на фоне диабета. Дополнительным преимуществом, связанным с тем, что не вводится натрий, является отсутствие относительного увеличения задержки жидкости, приводящей к гиперволемии, что имеет особо важное значение для пациентов с сердечной недостаточностью. Способность полимера безопасно и эффективно обеспечивать лечение метаболического ацидоза без введения вредных противоионов позволяет замедлить развитие заболевания почек, что имеет особо важное значение для пациентов с хроническим заболеванием почек, в отношении которых еще не применяют диализ. Начало использования диализа может быть отсрочено, по меньшей мере, на 3, 6, 9 или 12 месяцев.

[0171] В еще одном варианте осуществления несодержащего натрий, неабсорбируемого аминного полимера для лечения метаболического ацидоза, полимер представляет собой сшитые гранулы с диапазоном предпочтительного размера частиц, который является (i) достаточно большим, для того чтобы исключить пассивную или активную абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, и (ii) достаточно малым, для того чтобы не вызывать ощущения присутствия зернистого материала или неприятного ощущения во рту при введение внутрь в виде порошка, пакетика и/или разжевываемой таблетки/лекарственной формы, при этом средний размер частиц составляет 40-180 микрон. Предпочтительно, чтобы требуемая морфология размера частиц достигалась за счет проведения реакции гетерогенной полимеризации, такой как суспензионная или эмульсионная полимеризация. Для минимизации побочных эффектов у пациентов в желудочно-кишечном тракте, которые часто связаны с большим объемом полимерного геля, движущегося в желудочно-кишечном тракте, предпочтительно, чтобы полимер имел низкий коэффициент набухания (составляющий 0,5-5 раз от его собственной массы в воде). В еще одном варианте осуществления, полимер несет на себе молекулярную частицу, постоянно/ковалентно и/или временно присоединенную к полимеру или саму по себе, которая блокирует обменник (антипортер) Cl-/HCO₃^- в толстой кишке и кишечнике. Суммарный эффект блокирования антипортера заключается в уменьшении поглощения Cl^- из просвета кишечника и связанного с этим обмена бикарбоната из сыворотки, что в результате эффективно повышает концентрацию бикарбоната в сыворотке.

[0172] В одном варианте осуществления, сшитый аминный полимер может быть совместно введен с другими активными фармацевтическими средствами, в зависимости от болезненного состояния, подвергамого лечению. Это совместное введение может включать одновременное введение двух лекарственных средств в одной и той же лекарственной форме, одновременное введение в раздельных лекарственных формах и раздельное введение. Например, для лечения метаболического ацидоза, сшитый аминный полимер может быть совместно введен с обычно применяемыми препаратами, которые требуются для лечения лежащих в основе сопутствующих патологий, включающих, но этим не ограничивая, гипертензию, диабет, ожирение, сердечную недостаточность и осложнения хронического заболевания почек. Эти лекарственные средства и сшитый аминный полимер могут быть приготовлены вместе в одной и той же лекарственной форме и введены одновременно, при условии, что они не характеризуются любыми клинически значимыми межлекарственными взаимодействиями. В качестве варианта, эти препараты и сшитый аминный полимер могут быть введены раздельно и последовательно, путем введения сначала одного препарата, а затем другого препарата.

[0173] Приведенные далее варианты осуществления 1-104 включает:

[0174] Вариант осуществления 1. Фармацевтическая композиция, включающая протон-связывающий сшитый аминный полимер, включающий аминный фрагмент, соответствующий формуле 1:

где R₁, R₂ и R₃ представляют собой независимо водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил, но вместе с тем при условии, что, по меньшей мере, один из R₁, R₂ и R₃ не является водородом, и сшитый аминный полимер имеет (i) равновесную емкость по связыванию протона, по меньшей мере, 5 ммоль/г и емкость по связыванию хлорид-иона, по меньшей мере, 5 ммоль/г в водном буферном растворе, имитирующем желудочный сок ("SGF"), содержащем 35 мМ NaCl и 63 мМ HCl при pH 1,2 и 37°C, и (ii) равновесный коэффициент набухания в деионизированной воде приблизительно 2 или менее.

[0175] Вариант осуществления 2. Фармацевтическая композиция, включающая протон-связывающий сшитый аминный полимер, включающий аминный фрагмент, соответствующий формуле 1:

где R₁, R₂ и R₃ представляют собой независимо водород, гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, но вместе с тем при условии, что, по меньшей мере, один из R₁, R₂ и R₃ не является водородом, сшитый аминный полимер имеет равновесный коэффициент набухания в деионизированной воде приблизительно 5 или менее, и сшитый аминный полимер связывает хлорид-ионы и мешающие ионы при мольном отношении, по меньшей мере, 0,35:1, соответственно, в содержащем мешающие ионы буферном растворе при 37°C где (i) мешающие ионы представляют собой фосфат-ионы, и содержащий мешающие ионы буферный раствор представляет собой буферированный раствор при pH 5,5 36 мМ хлорида и 20 мМ фосфата, или (ii) мешающие ионы представляют собой фосфат-ионы, цитрат-ионы и таурохолат-ионы (совокупное количество), и содержащий мешающие ионы буферный раствор представляет собой буферированный раствор при pH 6,2 содержащий 36 мМ хлорид, 7 мМ фосфата, 1,5 мМ цитрата и 5 мМ таурохолата.

[0176] Вариант осуществления 3. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 1, где сшитый аминный полимер имеет равновесную емкость по связыванию хлорида, по меньшей мере, 7,5 ммоль/г в водном буферном растворе, имитирующем желудочный сок ("SGF"), содержащем 35 мМ NaCl и 63 мМ HCl при pH 1,2 и 37°C.

[0177] Вариант осуществления 4. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 1, где сшитый аминный полимер имеет равновесную емкость по связыванию хлорида, по меньшей мере, 10 ммоль/г в водном буферном растворе, имитирующем желудочный сок ("SGF"), содержащем 35 мМ NaCl и 63 мМ HCl при pH 1,2 и 37°C.

[0178] Вариант осуществления 5. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 2, где сшитый аминный полимер связывает больше хлорида, чем любого одного из мешающих анионов в содержащем мешающие ионы буферном растворе, мешающие ионы представляют собой фосфат-ионы, цитрат-ионы и таурохолат-ионы, и содержащий мешающие ионы буферный раствор представляет собой буферированный раствор при pH 6,2 содержащий 36 мМ хлорида, 7 мМ фосфата, 1,5 мМ цитрата и 5 мМ таурохолата.

[0179] Вариант осуществления 6. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 2, где, по меньшей мере, 66% объединенного количества хлорида и мешающих ионов, связанных сшитым аминным полимером в содержащем мешающие ионы буферном растворе, являются хлорид-анионы, мешающие ионы представляют собой фосфат, цитрат и таурохолат, и содержащий мешающие ионы буферный раствор представляет собой буферированный раствор при pH 6,2, содержащий 36 мМ хлорида, 7 мМ фосфата, 1,5 мМ цитрата и 5 мМ таурохолата.

[0180] Вариант осуществления 7. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 2, где 90% или более объединенного количества хлорида и мешающих ионов, связанных сшитым аминным полимером в содержащем мешающие ионы буферном растворе, являются хлорид-анионы, мешающие ионы представляют собой фосфат, цитрат и таурохолат, и содержащий мешающие ионы буферный раствор представляет собой буферированный раствор при pH 6,2, содержащий 36 мМ хлорида, 7 мМ фосфата, 1,5 мМ цитрата и 5 мМ таурохолата.

[0181] Вариант осуществления 8. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 2, где сшитый аминный полимер имеет равновесный коэффициент набухания в деионизированной воде приблизительно 4 или менее.

[0182] Вариант осуществления 9. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 2, где сшитый аминный полимер имеет равновесный коэффициент набухания в деионизированной воде приблизительно 3 или менее.

[0183] Вариант осуществления 10. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 2, где сшитый аминный полимер имеет равновесный коэффициент набухания в деионизированной воде приблизительно 2 или менее.

[0184] Вариант осуществления 11. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где R₁, R₂ и R₃ представляют собой независимо водород, алкил, алкенил, аллил, винил, арил, аминоалкил, алканол, галогеналкил, гидроксиалкил, эфирный фрагмент, гетероарил или гетероциклический фрагмент, но вместе с тем при условии, что каждый из R₁, R₂ и R₃ не является водородом.

[0185] Вариант осуществления 12. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где R₁, R₂ и R₃ представляют собой независимо водород, алифатический или гетероалифатический фрагмент, но вместе с тем при условии, что, по меньшей мере, один из R₁, R₂ и R₃ не является водородом.

[0186] Вариант осуществления 13. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где сшитый аминный полимер получают заместительной полимеризацией амина с полифункциональным сшивателем, необязательно также включающим аминные фрагменты.

[0187] Вариант осуществления 14. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-12, где сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 1a, и сшитый аминный полимер получают радикальной полимеризацией амина, соответствующего формуле 1a:

где R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил.

[0188] Вариант осуществления 15. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 14, где R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, алкил, алкенил, аллил, винил, арил, аминоалкил, алканол, галогеналкил, гидроксиалкил, эфирный фрагмент, гетероарил или гетероциклический фрагмент.

[0189] Вариант осуществления 16. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 14, где R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, алифатический или гетероалифатический фрагмент.

[0190] Вариант осуществления 17. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-12, где сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 1b, и сшитый аминный полимер получают заместительной полимеризацией амина, соответствующего формуле 1b, с полифункциональным сшивателем:

где R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил, R₆ представляет собой алифатический фрагмент, и R₆₁ и R₆₂ представляют собой независимо водород, алифатический фрагмент или гетероалифатический фрагмент.

[0191] Вариант осуществления 18. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 17, где R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, насыщенный углеводородный фрагмент, ненасыщенный алифатический фрагмент, арил, гетероарил, гетероалкил или ненасыщенный гетероалифатический фрагмент.

[0192] Вариант осуществления 19. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 17, где R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, алкил, алкенил, аллил, винил, арил, аминоалкил, алканол, галогеналкил, гидроксиалкил, эфирный фрагмент, гетероарил или гетероциклический фрагмент.

[0193] Вариант осуществления 20. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 17, где R₄ и R₅ представляют собой независимо водород, аллил или аминоалкил.

[0194] Вариант осуществления 21. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 1c:

где R₇ представляет собой водород, алифатический или гетероалифатический фрагмент, и R₈ представляет собой алифатический или гетероалифатический фрагмент.

[0195] Вариант осуществления 22. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-12, где сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 2:

где

m и n представляют собой независимо неотрицательные целые числа;

R₁₀, R₂₀, R₃₀, и R₄₀ представляют собой независимо водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил;

X₁ представляет собой

X₂ представляет собой гидрокарбил или замещенный гидрокарбил;

каждый X₁₁ представляет собой независимо водород, гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, гидрокси или амино; и

z представляет собой неотрицательное целое число.

[0196] Вариант осуществления 23. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 22, где R₁₀, R₂₀, R₃₀, и R₄₀ представляют собой независимо водород, алифатический фрагмент, арил, гетероалифатический фрагмент или гетероарил, m и z представляют собой независимо 0-3, и n представляет собой 0 или 1.

[0197] Вариант осуществления 24. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 22 или 23, где X₂ представляет собой алифатический или гетероалифатический фрагмент.

[0198] Вариант осуществления 25. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 22, 23 или 24, где m представляет собой 1-3, и X₁₁ представляет собой водород, алифатический или гетероалифатический фрагмент.

[0199] Вариант осуществления 26. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-12, где сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 2a:

где

m и n представляют собой независимо неотрицательные целые числа;

каждый R₁₁ представляет собой независимо водород, гидрокарбил, гетероалифатический фрагмент или гетероарил;

R₂₁ и R₃₁, представляют собой независимо водород или гетероалифатический фрагмент;

R₄₁ представляет собой водород, замещенный гидрокарбил или гидрокарбил;

X₁ представляет собой

X₂ представляет собой алкил или замещенный гидрокарбил;

каждый X₁₂ представляет собой независимо водород, гидрокси, амино, аминоалкил, бориновую кислоту или галоген; и

z представляет собой неотрицательное целое число.

[0200] Вариант осуществления 27. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 26, где m и z представляют собой независимо 0-3, и n представляет собой 0 или 1.

[0201] Вариант осуществления 28. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 26 или 27, где R₁₁ представляет собой независимо водород, алифатический фрагмент, аминоалкил, галогеналкил или гетероарил, R₂₁ и R₃₁ представляют собой независимо водород или гетероалифатический фрагмент, и R₄₁ представляет собой водород, алифатический фрагмент, арил, гетероалифатический фрагмент или гетероарил.

[0202] Вариант осуществления 29. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 26 или 27, где каждый R₁₁ представляет собой водород, алифатический фрагмент, аминоалкил или галогеналкил, R₂₁ и R₃₁ представляют собой водород или аминоалкил, и R₄₁ представляет собой водород, алифатический фрагмент или гетероалифатический фрагмент.

[0203] Вариант осуществления 30. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-12, где сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, соответствующий формуле 2b:

где

m и n представляют собой независимо неотрицательные целые числа;

каждый R₁₂ представляет собой независимо водород, замещенный гидрокарбил или гидрокарбил;

R₂₂ и R₃₂ представляют собой независимо водород замещенный гидрокарбил или гидрокарбил;

R₄₂ представляет собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил;

X₁ представляет собой

X₂ представляет собой алкил, аминоалкил или алканол;

каждый X₁₃ представляет собой независимо водород, гидрокси, алициклический, амино, аминоалкил, галоген, алкил, гетероарил, бориновую кислоту или арил;

z представляет собой неотрицательное целое число; и

амин, соответствующий формуле 2b, включает, по меньшей мере, одну аллильную группу.

[0204] Вариант осуществления 31. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 30, где m и z представляют собой независимо 0-3, и n представляет собой 0 или 1.

[0205] Вариант осуществления 32. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 30 или 31, где R₁₂ или R₄₂ независимо включают, по меньшей мере, один аллильный или винильный фрагмент.

[0206] Вариант осуществления 33. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 30 или 31, где (i) m представляют собой положительное целое число, и R₁₂, R₂₂ и R₄₂ в комбинации включают, по меньшей мере, два аллильных или винильных фрагмента или (ii) n представляют собой положительное целое число, и R₁₂, R₃₂ и R₄₂ в комбинации включают, по меньшей мере, два аллильных или винильных фрагмента.

[0207] Вариант осуществления 34. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 30 или 31, где сшитый аминный полимер включает аминный фрагмент, приведенный в таблице 1.

[0208] Вариант осуществления 35. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 30, 31 или 34, где сшитый аминный полимер сшит с помощью сшивающего агента, приведенного в таблице 2.

[0209] Вариант осуществления 36. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где сшитый аминный полимер включает повторяющееся звено, соответствующее формуле 3:

где

R₁₅, R₁₆ и R₁₇ представляют собой независимо водород, гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, гидроксил, амино, бориновую кислоту или галоген;

X₁₅ представляет собой

X₅ представляет собой гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, оксо (-O-) или амино; и

z представляет собой неотрицательное целое число.

[0210] Вариант осуществления 37. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 36, где R₁₅, R₁₆ и R₁₇ представляют собой независимо алифатический или гетероалифатический фрагмент.

[0211] Вариант осуществления 38. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 36 или 37, где X₅ представляет собой оксо, амино, алкиламино, эфирный фрагмент, алканол или галогеналкил.

[0212] Вариант осуществления 39. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-12, где сшитый аминный полимер получают (i) заместительной полимеризацией полифункциональных реагентов, по меньшей мере, один из которых включает аминные фрагменты, (2) радикальной полимеризацией мономера, включающего, по меньшей мере, один аминный фрагмент или азотсодержащий фрагмент, или (3) сшиванием аминсодержащего промежуточного соединения с сшивающим агентом, необязательно содержащим аминные фрагменты.

[0213] Вариант осуществления 40. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 39, где сшитый аминный полимер представляет собой сшитый гомополимер или сшитый сополимер.

[0214] Вариант осуществления 41. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 39, где сшитый аминный полимер включает фрагменты свободного амина, разделенные повторяющимися связующими звеньями одинаковой или различной длины.

[0215] Вариант осуществления 42. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 39, где сшитый аминный полимер получают полимеризацией аминсодержащего мономера со сшивающим агентом в реакции заместительной полимеризации.

[0216] Вариант осуществления 43. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 42, где аминсодержащий мономер представляет собой линейный амин, обладающий, по меньшей мере, двумя реакционноспособными аминными фрагментами, участвующими в реакции заместительной полимеризации.

[0217] Вариант осуществления 44. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 42 или 43, где аминсодержащий мономер представляет собой 1,3-бис[бис(2-аминоэтил)амино]пропан, 3-амино-1-{[2-(бис{2-[бис(3-амино-пропил)амино]этил}амино)этил](3-аминопропил)амино}пропан, 2-[бис(2-аминоэтил)амино]этанамин, трис(3-аминопропил)амин, 1,4-бис[бис(3-аминопропил)амино]бутан, 1,2-этандиамин, 2-амино-1-(2-аминоэтиламино)этан, 1,2-бис(2-аминоэтиламино)этан, 1,3-пропан-диамин, 3,3'-диаминодипропиламин, 2,2-диметил-1,3-пропандиамин, 2-метил-1,3-пропандиамин, N,N'-диметил-1,3-пропандиамин, N-метил-1,3-диаминопропан, 3,3'-диамино-N-метилдипропиламин, 1,3-диаминопентан, 1,2-диамино-2-метилпропан, 2-метил-1,5-диамино-пентан, 1,2-диаминопропан, 1,10-диаминодекан, 1,8-диаминооктан, 1,9-диаминооктан, 1,7-диаминогептан, 1,6-диаминогексан, 1,5-диаминопентан, 3-бромпропиламина гидробромид, N,2-диметил-1,3-пропандиамин, N-изопропил-1,3-диаминопропан, N,N'-бис(2-аминоэтил)-1,3-пропандиамин, N,N'-бис(3-аминопропил)этилен-диамин, N,N'-бис(3-аминопропил)-1,4-бутандиамина тетра-гидрохлорид, 1,3-диамино-2-пропанол, N-этилэтилендиамин, 2,2'-диамино-N-метилдиэтиламин, N,N'-диэтилэтилендиамин, N-изо-пропилэтилендиамин, N-метилэтилендиамин, N,N'-дитретбутил-этилендиамин, N,N'-диизопропилэтилендиамин, N,N'-диметил-этилендиамин, N-бутилэтилендиамин, 2-(2-аминоэтиламино)этанол, 1,4,7,10,13,16-гексаазациклооктадекан, 1,4,7,10-тетраазацикло-додекан, 1,4,7-триазациклононан, N,N'-бис(2-гидроксиэтил)-этилендиамин, пиперазин, бис(гексаметилен)триамин, N-(3-гидроксипропил)этилендиамин, N-(2-Аминоэтил)пиперазин, 2-метил-пиперазин, гомопиперазин, 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, 1,4,8,12-тетраазациклопентадекан, 2-(аминометил)пиперидин или 3-(метиламино)пирролидино.

[0218] Вариант осуществления 45. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 39, 41, 43 и 44, где сшивающий агент выбирают из группы, состоящей из дигалогеналканов, галогеналкилоксиранов, алкилоксиранов сульфонатов, ди(галогеналкил)аминов, три(галогеналкил)аминов, диэпоксидов, триэпоксидов, тетраэпоксидов, бис(галогенметил)-бензолов, три(галогенметил)бензолов, тетра(галогенметил)-бензолов, эпигалогенгидринов, таких как эпихлоргидрин и эпибромргидрин, поли(эпихлоргидрин), (йодметил)оксирана, глицидилтозилата, глицидил 3-нитробензолсульфоната, 4-тозилокси-1,2-эпоксибутана, бром-1,2-эпоксибутана, 1,2-дибромэтана, 1,3-дихлорпропана, 1,2-дихлорэтана, l-бром-2-хлорэтана, 1,3- дибромпропана, бис(2-хлорэтил)амина, трис(2-хлорэтил)амина и бис(2-хлорэтил)метиламина, 1,3-бутадиендиэпоксида, 1,5-гекса-диендиэпоксида, диглицидилового эфира, 1,2,7,8-диэпоксиоктана, 1,2,9,10-диэпоксидекана, диглицидилового эфира этиленгликоля, диглицидилового эфира пропиленгликоля, диглицидилового эфира 1,4-бутандиола, диглицидилового эфира 1,2-этандиола, диглицидилового эфира глицерина, 1,3-диглицидилглицеринового эфира, N,N-диглицидиланилина, диглицидилового эфира неопентилгликоля, диглицидилового эфира диэтиленгликоля, 1,4-бис(глицидилокси)бензола, диглицидилового эфира резорцина, диглицидилового эфира 1,6-гександиола, диглицидилового эфира триметилолпропана, диглицидилового эфира 1,4-циклогексан-диметанола, 1,3-бис-(2,3-эпоксипропилокси)-2-(2,3-дигидрокси-пропилокси)пропана, диглицидилового эфира 1,2-циклогексан-дикарбоновой кислоты, 2,2'-бис(глицидилокси)дифенилметана, диглицидилового эфира бисфенола F, 1,4-бис(2',3'эпокси-пропил)перфтор-н-бутана, 2,6-ди(оксиран-2-илметил)-1,2,3,5,6,7-гексагидропирроло[3,4-f]изоиндол-1,3,5,7-тетраона, диглицидилового эфира бисфенола A, этил 5-гидрокси-6,8- ди(оксиран-2-илметил)-4-оксо-4-h-хромен-2-карбоксилата, бис[4-(2,3-эпоксипропилтио)фенил]сульфида, 1,3-бис(3-глицидокси-пропил)тетраметилдисилоксана, 9,9-бис[4-(глицидилокси)фенил]-фтора, триэпоксиизоцианурата, триглицидилового эфира глицерина, N,N-диглицидил-4-глицидилоксианилина, (S,S,S)-триглицидилового эфира изоциануровой кислоты, (R,R,R)-триглицидилового эфира изоциануровой кислоты, триглицидилизоцианурата, триглицидилового эфира триметилолпропана, триглицидилового эфира глицерин- пропоксилата, триглицидилового эфира трифенилoлметана, 3,7,14-трис[[3-(эпоксипропокси)пропил]диметилсилилокси]-1,3,5,7,9,11,14-гептациклопентилтрицикло[7,3,3,15,11]гепта-силоксана, 4,4-'метиленбис(N,N-диглицидиланилин), бис(галоген-метил)бензола, бис(галогенметил)бифенила и бис(галогенметил)-нафталина, толуолдиизоцианата, акрилоилхлорида, метилакрилата, этиленбисакриламида, пиромеллитового диангидрида, сукцинил- дихлорида, диметилсукцината, 3-хлор-1-(3-хлорпропиламино-2-пропанола, 1,2-бис(3-хлорпропиламино)этана, бис(3-хлорпропил)-амина, 1,3-дихлор-2-пропанола, 1,3-дихлорпропана, 1-хлор-2,3-эпоксипропана, трис[(2-оксиранил)метил]амина и их комбинаций.

[0219] Вариант осуществления 46. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 39, где получение сшитого аминного полимера включает радикальную полимеризацию аминного мономера, включающего, по меньшей мере, один аминный фрагмент или азотсодержащий фрагмент.

[0220] Вариант осуществления 47. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где сшитый аминный полимер имеет равновесный коэффициент набухания в деионизированной воде приблизительно 1,5 или менее.

[0221] Вариант осуществления 48. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где сшитый аминный полимер имеет равновесный коэффициент набухания в деионизированной воде приблизительно 1 или менее.

[0222] Вариант осуществления 49. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где сшитый аминный полимер связывает хлорид-ион и фосфат-ион при мольном отношении, по меньшей мере, 0,5:1, соответственно, в водном неорганическом буфере, имитирующем среду в тонком кишечнике ("SIB"), содержащем 36 мМ NaCl, 20 мМ NaH₂PO₄ и 50 мМ 2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты (MES), забуференном до pH 5,5 и при 37°C.

[0223] Вариант осуществления 50. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где сшитый аминный полимер связывает хлорид-ион и фосфат-ион при мольном отношении, по меньшей мере, 1:1, соответственно, в водном неорганическом буфере, имитирующем среду в тонком кишечнике ("SIB"), содержащем 36 мМ NaCl, 20 мМ NaH₂PO₄ и 50 мМ 2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты (MES), забуференном до pH 5,5 и при 37°C.

[0224] Вариант осуществления 51. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где сшитый аминный полимер связывает хлорид-ион и фосфат-ион при мольном отношении, по меньшей мере, 2:1, соответственно, в водном неорганическом буфере, имитирующем среду в тонком кишечнике ("SIB"), содержащем 36 мМ NaCl, 20 мМ NaH₂PO₄ и 50 мМ 2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты (MES), забуференном до pH 5,5 и при 37°C.

[0225] Вариант осуществления 52. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где сшитый аминный полимер имеет емкость по связыванию протона, по меньшей мере, 10 ммоль/г и емкость по связыванию хлорид-иона, по меньшей мере, 10 ммоль/г в водном буферном растворе, имитирующем желудочный сок ("SGF"), содержащем 35 мМ NaCl и 63 мМ HCl при pH 1,2 и 37°C.

[0226] Вариант осуществления 53. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где сшитый аминный полимер имеет равновесную емкость по связыванию протона, по меньшей мере, 12 ммоль/г и емкость по связыванию хлорид-иона, по меньшей мере, 12 ммоль/г в водном буферном растворе, имитирующем желудочный сок ("SGF"), содержащем 35 мМ NaCl и 63 мМ HCl при pH 1,2 и 37°C.

[0227] Вариант осуществления 54. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где сшитый аминный полимер имеет равновесную емкость по связыванию протона, по меньшей мере, 14 ммоль/г и емкость по связыванию хлорид-иона, по меньшей мере, 14 ммоль/г в водном буферном растворе, имитирующем желудочный сок ("SGF"), содержащем 35 мМ NaCl и 63 мМ HCl при pH 1,2 и 37°C.

[0228] Вариант осуществления 55. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где сшитый аминный полимер имеет емкость по связыванию хлорида, по меньшей мере, 1 ммоль/г в водном органическом и неорганическом буфере, имитирующем среду в тонком кишечнике ("SOB"), содержащем 50 мМ 2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты (MES), 50 мМ ацетата натрия, 36 мМ хлорида натрия, 7 мM фосфата натрия, 1,5 мМ цитрата натрия, 30 мМ олеиновой кислоты и 5 мМ таурохолата натрия, забуференном до pH 6,2 и при 37°C.

[0229] Вариант осуществления 56. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где сшитый аминный полимер имеет емкость по связыванию хлорида, по меньшей мере, 2 ммоль/г в водном органическом и неорганическом буфере, имитирующем среду в тонком кишечнике ("SOB"), содержащем 50 мМ 2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты (MES), 50 мМ ацетата натрия, 36 мМ хлорида натрия, 7 мМ фосфата натрия, 1,5 мМ цитрата натрия, 30 мМ олеиновой кислоты и 5 мМ таурохолата натрия, забуференном до pH 6,2 и при 37°C.

[0230] Вариант осуществления 57. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где сшитый аминный полимер имеет емкость по связыванию хлорида, по меньшей мере, 3 ммоль/г в водном органическом и неорганическом буфере, имитирующем среду в тонком кишечнике ("SOB"), содержащем 50 мМ 2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты (MES), 50 мМ ацетата натрия, 36 мМ хлорида натрия, 7 мМ фосфата натрия, 1,5 мМ цитрата натрия, 30 мМ олеиновой кислоты и 5 мМ таурохолата натрия, забуференном до pH 6,2 и при 37°C.

[0231] Вариант осуществления 58. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где сшитый аминный полимер имеет емкость по связыванию хлорида, по меньшей мере, 4 ммоль/г в водном органическом и неорганическом буфере, имитирующем среду в тонком кишечнике ("SOB"), содержащем 50 мМ 2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты (MES), 50 мМ ацетата натрия, 36 мМ хлорида натрия, 7 мМ фосфата натрия, 1,5 мМ цитрата натрия, 30 мМ олеиновой кислоты и 5 мМ таурохолата натрия, забуференном до pH 6,2 и при 37°C.

[0232] Вариант осуществления 59. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где сшитый аминный полимер имеет емкость по связыванию хлорида, по меньшей мере, 5 ммоль/г в водном органическом и неорганическом буфере, имитирующем среду в тонком кишечнике ("SOB"), содержащем 50 мМ 2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты (MES), 50 мМ ацетата натрия, 36 мМ хлорида натрия, 7 мМ фосфата натрия, 1,5 мМ цитрата натрия, 30 мМ олеиновой кислоты и 5 мМ таурохолата натрия, забуференном до pH 6,2 и при 37°C.

[0233] Вариант осуществления 60. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где содержание кватернизированных аминов составляет менее чем 40%.

[0234] Вариант осуществления 61. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где содержание кватернизированных аминов составляет менее чем 30%.

[0235] Вариант осуществления 62. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где содержание кватернизированных аминов составляет менее чем 20%.

[0236] Вариант осуществления 63. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где содержание кватернизированных аминов составляет менее чем 10%.

[0237] Вариант осуществления 64. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где содержание кватернизированных аминов составляет менее чем 5%.

[0238] Вариант осуществления 65. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где сшитый аминный полимер представляет собой гелеобразное вещество или гранулу, имеющую средний размер частиц от 40 до 180 микрометров.

[0239] Вариант осуществления 66. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где сшитый аминный полимер представляет собой гелеобразное вещество или гранулу, имеющую средний размер частиц от 60 до 160 микрометров.

[0240] Вариант осуществления 67. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где сшитый аминный полимер представляет собой гелеобразное вещество или гранулу, имеющую средний размер частиц от 80 до 140 микрометров.

[0241] Вариант осуществления 68. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления 65-67, где менее чем приблизительно 0,5 объемных процентов частиц имеют диаметр менее чем приблизительно 10 микрометров.

[0242] Вариант осуществления 69. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления 65-67, где менее чем приблизительно 5 объемных процентов частиц имеют диаметр менее чем приблизительно 20 микрометров.

[0243] Вариант осуществления 70. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления 65-67, где менее чем приблизительно 0,5 объемных процентов частиц имеют диаметр менее чем приблизительно 20 микрометров.

[0244] Вариант осуществления 71. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления 65-67, где менее чем приблизительно 5 объемных процентов частиц имеют диаметр менее чем приблизительно 30 микрометров.

[0245] Вариант осуществления 72. Фармацевтическая композиция по любому предшествующему варианту осуществления в форме разовой дозы.

[0246] Вариант осуществления 73. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 72, где форма разовой дозы представляет собой капсулу, таблетку или пакетик.

[0247] Вариант осуществления 74. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель.

[0248] Вариант осуществления 75. Способ лечения нарушения кислотно-основного равновесия у животного, в том числе человека, путем удаления HCl посредством перорального введения фармацевтической композиции по любому из предшествующих вариантов осуществления.

[0249] Вариант осуществления 76. Способ лечения по варианту осуществления 75, где нарушение кислотно-основного равновесия представляет собой метаболический ацидоз.

[0250] Вариант осуществления 77. Способ лечения по варианту осуществления 75, где контролируют или нормализуют величину pH.

[0251] Вариант осуществления 78. Способ лечения по варианту осуществления 75, где контролируют или нормализуют концентрацию бикарбоната в сыворотке.

[0252] Вариант осуществления 79. Способ лечения по варианту осуществления 75, где вводят менее чем 1 г натрия или калия в сутки.

[0253] Вариант осуществления 80. Способ лечения по варианту осуществления 75, где вводят менее чем 0,5 г натрия или калия в сутки.

[0254] Вариант осуществления 81. Способ лечения по варианту осуществления 75, где вводят менее чем 0,1 г натрия или калия в сутки.

[0255] Вариант осуществления 82. Способ лечения по варианту осуществления 75, где не вводят натрия или калия.

[0256] Вариант осуществления 83. Способ лечения по варианту осуществления 75, где вводимая суточная доза составляет менее чем 20 г.

[0257] Вариант осуществления 84. Способ лечения по варианту осуществления 75, где вводимая суточная доза составляет менее чем 15 г.

[0258] Вариант осуществления 85. Способ лечения по варианту осуществления 75, где вводимая суточная доза составляет менее чем 10 г.

[0259] Вариант осуществления 86. Способ лечения по варианту осуществления 75, где вводимая суточная доза составляет менее чем 5 г.

[0260] Вариант осуществления 87. Способ лечения по варианту осуществления 75, где вводимая суточная доза составляет менее чем 4 г.

[0261] Вариант осуществления 88. Способ лечения по варианту осуществления 75, где вводимая суточная доза составляет менее чем 3 г.

[0262] Вариант осуществления 89. Способ лечения по варианту осуществления 75, где суточную дозу вводят один раз в день.

[0263] Вариант осуществления 90. Способ лечения по варианту осуществления 75, где суточную дозу вводят два раза в день.

[0264] Вариант осуществления 91. Способ лечения по варианту осуществления 75, где суточную дозу вводят три раза в день.

[0265] Вариант осуществления 92. Способ лечения по варианту осуществления 75, где метаболический ацидоз представляет собой острый метаболический ацидоз.

[0266] Вариант осуществления 93. Способ лечения по варианту осуществления 75, где введение осуществляется на протяжении длительного времени.

[0267] Вариант осуществления 94. Способ лечения по варианту осуществления 75, где суточная доза приводит в результате к устойчивому увеличению концентрации бикарбоната в сыворотке на ≥1,6 мэкв/л.

[0268] Вариант осуществления 95. Способ лечения по варианту осуществления 75, где суточная доза приводит в результате к устойчивому увеличению концентрации бикарбоната в сыворотке на ≥2 мэкв/л.

[0269] Вариант осуществления 96. Способ лечения по варианту осуществления 75, где суточная доза приводит в результате к устойчивому увеличению концентрации бикарбоната в сыворотке на ≥3 мэкв/л.

[0270] Вариант осуществления 97. Способ лечения по варианту осуществления 75, где суточная доза приводит в результате к устойчивому увеличению концентрации бикарбоната в сыворотке на ≥5 мэкв/л.

[0271] Вариант осуществления 98. Способ лечения по варианту осуществления 75, где суточная доза приводит в результате к устойчивому увеличению концентрации бикарбоната в сыворотке на ≥10 мэкв/л.

[0272] Вариант осуществления 99. Способ лечения по варианту осуществления 75, где суточная доза 10 г или менее в день приводит в результате к увеличению концентрации бикарбоната в сыворотке на ≥3 мэкв/л.

[0273] Вариант осуществления 100. Способ лечения по варианту осуществления 75, где суточная доза 5 г или менее в день приводит в результате к увеличению концентрации бикарбоната в сыворотке на ≥3 мэкв/л.

[0274] Вариант осуществления 101. Способ лечения по любому из вариантов осуществления 83-99, где дозу подбирают на основе значений концентрации бикарбоната в сыворотке крови пациента, которому необходимо лечение, или на основе других индикаторов ацидоза.

[0275] Вариант осуществления 102. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-74, где сшитый аминный полимер удерживает ≥1 ммоль/г хлорида в желудочно-кишечном тракте.

[0276] Вариант осуществления 103. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-74, где сшитый аминный полимер удерживает ≥2 ммоль/г хлорида в желудочно-кишечном тракте.

[0277] Вариант осуществления 104. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-74, где сшитый аминный полимер удерживает ≥4 ммоль/г хлорида в желудочно-кишечном тракте.

[0278] Вариант осуществления 105. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-74, где сшитый аминный полимер удерживает ≥8 ммоль/г хлорида в желудочно-кишечном тракте.

[0279] Вариант осуществления 106. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-74, где дозу фармацевтической композиции подбирают на основе значений концентрации бикарбоната в сыворотке крови пациента, которому необходимо лечение, или на основе других индикаторов ацидоза.

[0280] Вариант осуществления 107. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-74 или способ по вариантам осуществления 75-101, где алифатический фрагмент представляет собой алкил или алкенил.

[0281] Вариант осуществления 108. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-74 или способ по вариантам осуществления 75-101, где гетероалифатический фрагмент представляет собой гетероалкильный или гетероалкенильный фрагмент.

[0282] После ознакомления с подробным описанием изобретения становится очевидным, что возможны модификации и вариации без отклонения от объема изобретения, определяемого в прилагаемых пунктах формулы изобретения. Кроме того, следует иметь в виду, что все примеры в настоящем изобретении приводятся в качестве неограничивающих примеров.

ПРИМЕРЫ

[0283] Следующие далее неограничивающие примеры приводятся для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения. Для специалистов в этой области является очевидным, что раскрытые в примерах технические приемы, которые следуют далее, представляют подходы, в отношении которых авторы изобретения обнаружили, что они полностью выполняют свои функции при применении изобретения на практике, и, поэтому, можно считать, что они составляют примеры способов действия для применения изобретения на практике. Однако специалисты в этой области должны понимать, что в свете настоящего изобретения может быть сделано много изменений в конкретных раскрытых вариантах осуществления и при этом получить подобный или такой же результат без отклонения от сущности и объема изобретения.

I. Приготовление и синтез полимеров, используемых в качестве контрольных образцов

A. Севеламер, содержащий свободный амин

[0284] Лекарственный препарат ренвела приобретали у соответствующих поставщиков. Восемьдесят четыре пакетика (то есть 201,4 грамм) препарата ренвела (севеламера карбоната) высыпали в пластмассовый химический стакан объемом 5 л. В стакан добавляли четыре литра воды Milli-Q (вода, очищенная с помощью лабораторной системы Millipore Milli-Q фирмы Millipore Corporation), и содержимое перемешивали в течение 30 минут, используя магнитную пластину для смешивания и магнитную мешалку. Содержимое затем переносили на керамический фильтр, снабженный бумажным фильтром P8 Whatman, и избыток надосадочной жидкости удаляли под пониженным давлением. Стадии добавления воды, перемешивания, фильтрования и удаления надосадочной жидкости повторяли суммарно три раза. После конечной промывки водой, в стакан добавляли три литра 1M раствора гидроксида натрия и перемешивали в течение 30 минут. Затем проводили фильтрацию на вакуум-фильтре для удаления избытка гидроксида натрия. Стадии добавления гидроксида натрия, перемешивания и фильтрации под вакуумом повторяли суммарно для двух промывок гидроксидом натрия. Затем полимер промывали водой Milli-Q для удаления избытка гидроксида натрия. Определяли с помощью лакмусовых полосок величину pH фильтрата, и полимер промывали водой до тех пор, пока величина pH фильтрата не составляла 7 или менее. Влажный полимер переносили в стеклянные кюветы и замораживали при -40°C в течение 1 часа и затем лиофилизировали в течение 3-5 дней с целью сушки полимера. Потери при сушке полимера измеряли с помощью анализатора влажности A&D MX-50 (стандартный режим, линейное увеличение температуры до 130°C и выдерживание при этой температуре).

B. Биксаломер

[0285] Капсулы киклина (биксаломера) приобретали у соответствующих поставщиков, полимер, содержащий свободный амин, выделяли непосредственно из капсул без дополнительной очистки. Дополнительный стандартный образец биксаломера получали, следуя информации, приведенной в листке-вкладыше препарата киклин (информации по применению), и методикам, приведенным в патентном документе US 7459502. Стандартный образец биксаломера, используемый в качестве препарата сравнения в нескольких примерах далее, получали, используя мольное отношение эпихлоргидрина ("ECH") к 1,4-бис[бис(3-аминопропил)амино]бутану ("C4A3BTA") 2,35 : 1, которое попадает в приемлемый диапазон от 2,4:1 до 2:1, описанный в листке-вкладыше препарата киклин, и получали полимер с характеристикой, эквивалентной характеристики киклина, определяемой в исследовании набухаемости в анализе SGF, описанных выше. Исходный водный раствор готовили путем растворения C4A3BTA (25,06 г), HCl (15,58 г концентрированной HCl) и Calimulse EM-99 (разветвленного додецилбензолсульфоната, 1,39 г) в воде (17,99 г). В 3-горлую круглодонную колбу с четырьмя боковыми перегородками, снабженную верхнеприводной мешалкой, насадкой Дина-Старка и холодильником, и входным патрубком для подачи азота загружали исходный водный раствор и толуол. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере инертного газа и нагревали до 80°C. Вводили полунепрерывно ECH (17,47 г) в виде 40 масс.% раствора в толуоле с помощью шприцевого насоса в течение одного часа. Реакционную смесь перемешивали в течение 30-45 минут при 80°C, после чего температуру в бане повышали до 110°C для осуществления конечной стадии дегидратации. Когда собирали 24 мл воды, колбу охлаждали до комнатной температуры, и толуол удаляли фильтрацией. Полученные гранулы полимера очищали путем промывки толуолом (100 мл, три раза), 27 масс.% HCl (50 мл, три раза), водой (100 мл, три раза), раствором 10:9:1 вода:метанол:NaOH (100 мл, три раза), 20 масс.% NaOH (300 мл, два раза), и водой до тех пор, пока величина pH раствора после промывки не составляла 7. Гранулы затем сушили в лиофилизаторе в течение 48 часов. Проводили исследование набухания и анализ SGF для определения эквивалентности характеристики синтезированного полимера биксаломера с характеристикой выпускаемого промышленностью киклина, который применяли "без дополнительной очистки" из капсулы в качестве стандартного образца для характеристик синтезированных полимеров.

II. Примеры химических синтезов

[0286] Следующие химические синтезы подразделены на пять категорий в зависимости от используемого механизма полимеризации:

(a) заместительная полимеризация (конденсация/стадия роста) с образованием гелей

(b) заместительная полимеризация (конденсация/стадия роста) с образованием гранул

(c) радикальная полимеризация (добавление/рост цепи) с образованием гелей

(d) радикальная полимеризация (добавление/рост цепи) с образованием гранул

(e) сшивание после проведения полимеризации

В каждом случае, описана общая методика проведения полимеризации, и конкретные примеры приводятся со ссылкой на таблицы, содержащие параметры синтезов, которые менялись в рамках общей методики. Также приводятся таблицы физико-химических эксплуатационных характеристик (SGF и набухание) полученных полимеров.

A. Заместительная полимеризация низкомолекулярных аминов

[0287] При перемешивании, аминный мономер, сшиватель, растворитель и основание или кислоту добавляли в реакционный сосуд. После смешения, раствор нагревали и перемешивали. После завершения реакции, реакционную смесь охлаждали. Гель механически измельчали до мелкодисперсного порошка и очищали и сушили до постоянной массы. Примеры аминов и сшивателей, которые применяются для синтеза полимеров, описанных в этом примере, включают, но этим не ограничивая, комбинации аминов и сшивателей, приведенных в таблице 4. В таблице 5 описаны основные физико-химические свойства (то есть связывание в SGF и коэффициент набухания) примеров полимеров, приведенных в таблице 4.

1. Конкретная методика синтеза геля C2PW+DCP

[0288] 2-[Бис(2-аминоэтил)амино]этанамин ("C2PW") (1,00 г), воду (1,00 г) и гидроксид натрия (1,64 г) добавляли в сцинтилляционный флакон объемом 20 мл, снабженный мешалкой. При интенсивном перемешивании, добавляли одну аликвоту 1,3-дихлорпропана ("DCP") (2,32 г). После смешения, раствор нагревали до 80°C и интенсивно перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до 25°C, и к затвердевшему гелю добавляли 10 мл воды. Гель механически измельчали до мелкодисперсного порошка. Полученный раствор центрифугировали, и водную фазу декантировали. Полученные измельченные полимерные гели очищали путем промывания метанолом (100 мл, два раза), водой (100 мл), 1M HCl (100 мл, два раза), водой (100 мл), 1M NaOH (100 мл, три раза), и, наконец, водой до тех пор, пока величина рН раствора после промывки не составляла 7. Этот полимер приведен в таблице 4 и таблице 5 в качестве полимера# 37.

2. Конкретная методика синтеза геля EDA3+BCPA

[0289] 1,2-Бис(2-аминоэтиламино)этан ("EDA3") (0,11 г), воду (0,50 г), бис(3-хлорпропил)амин ("BCPA") (0,50 г) и гидроксид натрия (0,19 г) добавляли в сцинтилляционный флакон объемом 20 мл, снабженный мешалкой. После смешения, раствор нагревали до 80°C и перемешивали интенсивно в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до 25°C, и к затвердевшему гелю добавляли 10 мл воды. Гель механически измельчали до мелкодисперсного порошка. Полученный раствор центрифугировали, и водную фазу декантировали. Полученные измельченные полимерные гели очищали путем промывания метанолом (100 мл, два раза), водой (100 мл), 1M HCl (100 мл, два раза), водой (100 мл), 1M NaOH (100 мл, три раза), и, наконец, водой до тех пор, пока величина рН раствора после промывки не составляла 7. Этот полимер приведен в таблице 4 и таблице 5 в качестве полимера# 54.

3. Конкретная методика синтеза геля C2PW+TGA

[0290] C2PW (0,50 г) и воду (0,75 г) добавляли в сцинтилляционный флакон объемом 20 мл, снабженный мешалкой. При интенсивном перемешивании, добавляли одну аликвоту трис[(2-оксиранил)метил]амина ("TGA") (0,79 г). После смешения, раствор нагревали до 80°C и перемешивали интенсивно в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до 25°C, и к затвердевшему гелю добавляли 10 мл воды. Гель механически измельчали до мелкодисперсного порошка. Полученный раствор центрифугировали, и водную фазу декантировали. Полученные измельченные полимерные гели очищали путем промывания метанолом (100 мл, два раза), водой (100 мл), 1M HCl (100 мл, два раза), водой (100 мл), 1M NaOH (100 мл, три раза), и, наконец, водой до тех пор, пока величина рН раствора после промывки не составляла 7. Этот полимер приведен в таблице 4 и таблице 5 в качестве полимера# 71.

B. Общая методика полимеризации при получении гранул, образованных в результате заместительной полимеризации низкомолекулярных аминов

[0291] Исходный водный раствор готовили путем растворения аминного мономера и поверхностно-активного вещества в воде. В ряде случаев, к водному исходному раствору добавляли HCl. В реактор, снабженный верхнеприводной мешалкой, загружали водный исходный раствор и органический растворитель. Сшиватель вводили одним из двух методов. В первом методе, сшиватель вводили как часть водного раствора перед смешением с органическим растворителем. Во втором методе, после начала нагревания, в реактор загружали водный исходный раствор и органический растворитель, сшиватель вводили полунепрерывно с помощью шприцевого насоса в течение нескольких часов. После завершения реакции, органический растворитель удаляли, и гранулы очищали путем промывки гранул различными растворителями. Гранулы затем сушили до постоянной массы в лиофилизаторе. Эта методика применима к линейным и разветвленным аминам и сшивателям с наличием и без наличия функциональной группы, связывающей HCl, такой как амин ("активные" и "пассивные" сшиватели, соответственно). Примеры аминов и сшивателей, которые применяются для синтеза полимеров, описанных в этом примере, включают, но этим не ограничивая, комбинации аминов и сшивателей, приведенных в таблице 6. В таблице 7 описаны основные физико-химические свойства (то есть связывание в SGF и коэффициент набухания) примеров полимеров, приведенных в таблице 6.

1. Конкретная методика синтеза гранул C4A3BTA+ECH

[0292] Водный исходный раствор готовили путем растворения 1,4-бис[бис(3-аминопропил)амино]бутана ("C4A3BTA") (10,02 г), HCl (6,25 г концентрированной HCl) и Calimulse EM-99 (разветвленного додецилбензолсульфоната, 0,56 г) в воде (7,18 г). В круглодонные колбы, снабженные верхнеприводной мешалкой и холодильником, загружали исходный водный раствор и толуол. Реакционную смесь перемешивали в инертной атмосфере и нагревали до 80°C. Вводили эпихлоргидрин ("ECH") (21,37 г) в виде 40 масс.% раствора в толуоле, который добавляли полунепрерывно с помощью шприцевого насоса в течение одного часа. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 80°C, после чего реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и извлекали из реактора. Толуол удаляли декантированием, и полученные полимерные гранулы очищали путем промывания метанолом (100 мл, два раза), водой (100 мл), 1M HCl (100 мл, два раза), водой (100 мл), 1M NaOH (100 мл, три раза), и водой до тех пор, пока величина рН раствора после промывки не составляла 7. Этот полимер приведен в таблице 6 и таблице 7 как полимер номер 21.

C. Общая методика полимеризации при получении гелей, образованных в результате радикальной полимеризации (добавление/рост цепи)

[0293] Водный раствор моноаллиламина гидрохлорида, полиаллиламинный сшиватель и радикальный инициатор загружали в реакционный сосуд. Реакционную смесь нагревали, после чего сосуд охлаждали до комнатной температуры. Полученный полимерный гель подвергали набуханию в воде и измельчали до состояния мелкодисперсного порошка. Полученный гель очищали путем промывки и затем сушили до постоянной массы. Примеры аминов, которые применяют для синтеза полимеров, описанных в этом примере, включают, но этим не ограничивая, амины, приведенные в таблице 8. В таблице 9 описаны основные физико-химические свойства (то есть связывание в SGF и коэффициент набухания) примеров полимеров, приведенных в таблице 8.

1. Конкретная методика синтеза геля AAH+TAA

[0294] В круглодонную колбу в реакторе параллельного типа, снабженную магнитной мешалкой и патрубком для подачи азота, загружали воду (2,14 г), аллиламина гидрохлорид (1-(аллиламино)-2-аминоэтан, "AAH") (0,55 г), триаллиламин ("TAA") (0,71 г), концентрированную HCl (0,15 г) и V-50 (2,2'-азобис(2-метилпропионамидин)дигидрохлорид) (0,068 г). Реакционную смесь продували азотом в течение 15 минут и нагревали до 80°C в инертной атмосфере. Через 16 часов, колбу охлаждали до комнатной температуры и извлекали из реактора. Полимерный гель подвергали набуханию в воде и механически измельчали. Полученный мелкодисперсный порошок очищали путем промывания метанолом (100 мл, два раза), водой (100 мл), 1M HCl (100 мл, два раза), водой (100 мл), 1M NaOH (100 мл, три раза) и водой до тех пор, пока величина рН раствора после промывки не составляла 7. Гель сушили в лиофилизаторе в течение 48 часов. Этот полимер приведен в таблице 8 и таблице 9 в качестве полимера номер 10.

2. Конкретная методика синтеза геля AAH+DAEDA1

[0295] В круглодонную колбу в реакторе параллельного типа, снабженную магнитной мешалкой и патрубком для подачи азота, загружали воду (2,53 г), аллиламина гидрохлорид (1-(аллиламино)-2-аминоэтан, "AAH") (0,54 г), 1,2-бис(аллиламино)этан ("DAEDA1") (0,86 г) и V-50 (2,2'-азобис(2-метилпропионамидин)дигидрохлорид) (0,067 г). Реакционную смесь продували азотом в течение 15 минут и затем нагревали до 80°C в инертной атмосфере. Через 16 часов, колбу охлаждали до комнатной температуры и извлекали из реактора. Полимерный гель подвергали набуханию в воде и механически измельчали. Полученный мелкодисперсный порошок очищали путем промывания метанолом (100 мл, два раза), водой (100 мл), 1M HCl (100 мл, два раза), водой (100 мл), 1M NaOH (100 мл, три раза) и водой до тех пор, пока величина рН раствора после промывки не составляла 7. Гель сушили в лиофилизаторе в течение 48 часов. Этот полимер приведен в таблице 8 и таблице 9 в качестве полимера номер 2.

D. Общая методика полимеризации при получении гранул, образованных в результате радикальной полимеризации (добавление/рост цепи)

[0296] Водный исходный раствор готовили путем растворения моноаллиламина и полиаллиламинного сшивателя в воде. В реактор, снабженный мешалкой, загружали водный исходный раствор и поверхностно-активное вещество, растворенные в гидрофобном органическом суспендирующем растворителе. Готовили раствор радикального инициатора. Две смеси независимо друг от друга продували азотом. В реакционную смесь добавляли раствор инициатора и затем нагревали в течение 16 часов. При необходимости, в зависимости от кинетики полимеризации, добавляли в реакционную смесь вторую порцию инициатора. Реакционную смесь можно также подвергать стадии дегидратации для получения более концентрированной реакционной смеси и полимеризации менее активных мономеров и сшивателей. После охлаждения реактора до комнатной температуры, извлекали органическую фазу, и гранулы очищали. Гранулы сушили. Примеры аминов и сшивателей, которые применяются для синтеза полимеров, описанных в этом примере, включают, но этим не ограничивая, комбинации аминов и сшивателей, приведенных в таблице 10 часть 1. Эти гранулы затем подвергали методам сшивания после полимеризации, как описано ниже в параграфе E и таблице 10 часть 2.

1. Конкретная методика синтеза гранул AAH+DAEDA1

[0297] Водный исходный раствор готовили путем растворения аллиламина гидрохлорида (1-(аллиламино)-2-аминоэтан, "AAH") (10,94 г) и 1,2-бис(аллиламино)этана ("DAEDA1") (6,23 г) в воде (38,89 г). В 3-горлую круглодонную колбу с четырьмя боковыми перегородками, снабженную верхнеприводной мешалкой, насадкой Дина-Старка и холодильником, и входным патрубком для подачи азота загружали водный исходный раствор и поверхностно-активное вещество (Calimulse EM-99, разветвленный додецилбензол- сульфонат, 3,14 г), растворенное в растворе 74:26 хлорбензол/гептан (311,11 г). В делительной воронке готовили раствор V-50 (1,98 г) в воде (12,75 г). Две смеси независимо друг от друга продували азотом. В инертной атмосфере, к реакционной смеси добавляли раствор инициатора и затем нагревали до 67°C в течение 16 часов. Вторую порцию раствора инициатора (14,73 г) и реакционную смесь дегазировали и объединяли, и затем повышали температуру до 115°C для проведения конечной стадии дегидратации. После охлаждения колбы до комнатной температуры, органическую фазу удаляли декантированием, и гранулы очищали путем промывания метанолом (100 мл, два раза), водой (100 мл), 2 M NaOH (100 мл) и водой (100 мл, два раза). Гранулы сушили в лиофилизаторе в течение 48 часов. Этот полимер приведен в таблице 10, часть 1, и он использовался в качестве исходных гранул для сшивания после полимеризации с получением полимеров 29-31, приведенных в таблице 10 часть 2.

E. Общая методика сшивания после полимеризации при получении полиаминных гранул и гелей

[0298] Сшитые полиаминные гранулы или гели могут быть получены или сшиванием линейных полиаминов, радикальной полимеризацией и сшиванием, или сшиванием низкомолекулярного амина в результате реакции замещения.

[0299] В качестве общего примера синтеза полиаминных гранул, готовили исходный раствор линейного полиамина гидрохлорида (и необязательно гидроксида натрия) и водный раствор сшивателя в воде. В инертной атмосфере, в колбу с верхнеприводной мешалкой загружали каждый из исходных водный и органический раствор. После начала перемешивания, реакционную смесь нагревали в течение 16 часов. Необязательно, может быть дополнительно проведена методика/стадия дегидратации для концентрирования реакционной смеси. Гидрофобный органический растворитель удаляли декантированием, и гранулы очищали путем промывки в специально выбранных растворителях для удаления примесей. Полученные полиаминные гранулы депротонировали путем промывки с помощью NaOH. Гранулы промывали водой до тех пор, пока величина pH воды после промывки не достигала нейтрального значения, и сушили.

[0300] Полученные высушенные полиаминные гранулы загружали в реактор и добавляли растворитель до образования геля. К полученной суспензии добавляли сшиватель. Смесь нагревали в течение требуемого периода времени для завершения реакции. Реакционную смесь охлаждали, и гранулы очищали путем промывки и сушили до полного удаления воды и постоянной массы. Примеры сшивания после полимеризации, описанной в этом примере, включают, но этим не ограничивая, сшиватели, приведенные в таблице 10, часть 2. В таблице 11 описаны основные физико-химические свойства (то есть связывание в SGF и коэффициент набухания) примеров полимеров, приведенных в таблице 10, часть 2.

1. Сшивание после полимеризации PAAH гранул с помощью DCP

[0301] Готовили водный исходный раствор путем растворения полиаллиламина гидрохлорида (среднее значение Mw ~15000 (гельпроникающая хроматография относительно стандарта насыщенного полиэтиленгликоля)) (25 г)) и гидроксида натрия (6,0 г) в воде (75,5 г). Раствор перемешивали в течение, по меньшей мере, 10 минут. Готовили также исходный раствор, содержащий толуол (316 г) и поверхностно-активное вещество (SPAN 80 (сорбитан моноолеат)) (3,2 г). В 3-горлую круглодонную колбу с четырьмя боковыми перегородками, снабженную верхнеприводной мешалкой, насадкой Дина-Старка и холодильником загружали раствор толуола. К водному исходному раствору добавляли дихлорпропанол (1,3-дихлор-2-пропанол, ("DC2POH") (3,45 г) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 минуты. Этот раствор добавляли в упомянутую выше 3-горлую круглодонную колбу. Реакционную смесь перемешивали в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 14 часов. Затем реакционную смесь нагревали до 80°C, после чего реакционную смесь нагревали до 115°C для проведения конечной стадии дегидратации. После полного удаления воды из реакционной смеси (75 г), реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Толуол удаляли декантированием, и полученные полимерные гранулы очищали путем промывания метанолом (100 мл, два раза), водой (100 мл), 1M HCl (100 мл, два раза), водой (100 мл), 1M NaOH (100 мл, два раза), и водой до тех пор, пока величина рН раствора после промывки не составляла 7. Гранулы сушили в лиофилизаторе в течение 48 часов.

[0302] 0,40 г полученных выше PAAH гранул смешивали с 2,8 мл метанола и 1,3-дихлорпропаном ("DCP") (0,51 г) во флаконе. Гранулы смешивали с помощью шпателя для получения однородно распределенного намачивания, затем флакон герметизировали и нагревали до 75°C в течение ночи. Охлажденные гранулы очищали путем промывания метанолом (45 мл, два раза), водой (45 мл), 1M HCl (45 мл, два раза), водой (45 мл), 1M NaOH (45 мл, три раза) и водой до тех пор, пока величина рН раствора после промывки не составляла 7. Гель сушили в лиофилизаторе в течение 48 часов. Этот полимер приведен в таблице 10, часть 2 и таблице 11 в качестве полимера номер 4.

1. Сшивание после полимеризации PAAH гранул с помощью DCP

[0303] Готовили водный исходный раствор путем растворения аллиламина гидрохлорида (10,71 г) и 1,3-бис(аллиламино)пропана ("DAPDA") (6,50 г) в воде (27,88 г). В 3-горлую круглодонную колбу с четырьмя боковыми перегородками, снабженную верхнеприводной мешалкой, насадкой Дина-Старка и холодильником, и входным патрубком для подачи азота загружали водный исходный раствор и поверхностно-активное вещество (Calimulse EM-99, разветвленный додецилбензолсульфонат, 3,14 г), растворенный в растворе 74:26 хлорбензол/гептан (311,11 г). В делительной воронке готовили раствор V-50 (1,94 г) в воде (11,00 г). Две смеси независимо друг от друга продували азотом. В инертной атмосфере, к реакционной смеси добавляли раствор инициатора и затем нагревали до 67°C в течение 16 часов. Вторую порцию раствора инициатора (12,94 г) и реакционную смесь дегазировали и объединяли, и затем повышали температуру до 115°C для проведения конечной стадии дегидратации. После охлаждения колбы до комнатной температуры, органическую фазу удаляли декантированием, и гранулы очищали путем промывания метанолом (100 мл, два раза), водой (100 мл), 2 M NaOH (100 мл) и водой (100 мл, два раза). Гранулы сушили в лиофилизаторе в течение 48 часов.

[0304] Добавляли 1,3-дихлорпропан ("DCP") (0,18 г) во флакон, содержащий MeOH (2,80 г) и 0,40 г полученных выше PAAH гранул. Гранулы смешивали с помощью шпателя для получения однородно распределенного намачивания, затем флакон герметизировали и нагревали до 75°C в течение ночи. Охлажденные гранулы очищали путем промывания метанолом (45 мл, два раза), водой (45 мл), 1M HCl (45 мл, два раза), водой (45 мл), 1M NaOH (45 мл, два раза) и водой до тех пор, пока величина рН раствора после промывки не составляла 7. Гель сушили в лиофилизаторе в течение 48 часов. Этот полимер приведен в таблице 10, часть 2 и таблице 11 в качестве полимера номер 10.

II. Примеры определения характеристик полимеров

[0305] В следующих примерах приводятся результаты оценки отобранных синтезированных полимеров настоящего изобретения, так же как и производимых промышленностью полимеров, взятых для сравнения, при проведении скрининга по оценки характеристик и проведении анализов для измерения селективности связывания хлорида по сравнению со связыванием фосфата (анализ в SIB), селективности связывания хлорида в присутствии неорганических и органических мешающих ионов (анализ в SOB), суммарного содержания четвертичных аминов (анализ QAA), кинетики связывания в SOB и удерживания хлорида (анализ CRA). Эти анализы описаны выше.

A. Пример определения характеристик полимера

[0306] В приведенной далее таблице 12 приведены примеры сопоставимой характеристики трех выбранных полимеров: биксаломера в качестве полимера для сравнения, синтезированного, как описано выше, другого полимера C4A3BTA/ECH с повышенным моль-эквивалентным содержанием ECH и севеламера, содержащего свободный амин. Анализы, используемые для получения данных в этом примере, описаны в другом месте изобретения.

[0307] Было показано, что биксаломер в качестве сшитого аминного полимера для сравнения, полученный из мономера C4A3BTA и сшивателя ECH при мольном эквиваленте сшивателя 2,35, имеет коэффициент набухания 2,3 г воды/г сухого полимера и емкость связывания 12,8 ммоль/г в SGF. Этот полимер связывал 1,7 ммоль/г хлорида и 5,2 ммоль/г фосфата в SIB и связывал 0,8 ммоль/г хлорида, 1,4 ммоль/г фосфата, 0,5 ммоль/г цитрата и 0,6 ммоль/г таурохолата в SOB.

[0308] В то время как было показано, что сшитый аминный полимер, полученный из мономера C4A3BTA и сшивателя ECH при мольном эквиваленте сшивателя 5,3 имеет коэффициент набухания 0,9 г воды/г сухого полимера и емкость связывания 11 ммоль/г в SGF. Этот полимер связывал 1,6 ммоль/г хлорида и 3,2 ммоль/г фосфата в SIB и связывал 3 ммоль/г хлорида, 0,5 ммоль/г фосфата, 0 ммоль/г цитрата и 0 ммоль/г таурохолата в SOB.

[0309] Было показано, что полимер севеламер, содержащий свободный амин (полученный, как описано в другом месте изобретения) имеет коэффициент набухания 6,5 г воды/г сухого полимера и емкость связывания 12,1 ммоль/г в SGF. Этот полимер связывал 1,1 ммоль/г хлорида и 6,1 ммоль/г фосфата в SIB и связывал 0,2 ммоль/г хлорида, 0,8 ммоль/г фосфата, 0,4 ммоль/г цитрата и 1,8 ммоль/г таурохолата в SOB.

[0310] В таблице 13 приведен пример полимеров настоящего изобретения, чей коэффициент набухания меньше чем или равен 2. В таблице 14 приведен пример полимеров настоящего изобретения, чей коэффициент набухания больше чем или равен 2, но меньше чем или равен 5.