Результат интеллектуальной деятельности: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩАЯ РИВАСТИГМИН

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей ривастигмин, и, более конкретно, к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей ривастигмин, где композиция представляет собой препарат с замедленным высвобождением, содержащий pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением, и где препарат обеспечивает замедленное высвобождение главного ингредиента при прохождении через желудочно-кишечный тракт после приема внутрь, с целью обеспечения эффективной концентрации в крови, проявляя при этом такой же эффект, как и у существующей схемы приема дважды в сутки, несмотря на прием один раз в сутки.

Предшествующий уровень техники

Как правило, ривастигмин представляет собой лекарственное средство против деменции при болезни Альцгеймера и деменции при болезни Паркинсона от легкой до умеренной степени выраженности, и вводится в дозе 1,5-6 мг дважды в сутки. Известно, что это лекарственное средство метаболизируется, главным образом, эстеразой (например, ацетил- и бутирилхолинэстеразой) и имеет период полувыведения в крови 1 час. Однако такой короткий период полувыведения в крови затрудняет разработку препарата с замедленным высвобождением для схемы приема один раз в сутки. Кроме того, недостатком этого лекарственного средства на современном рынке является то, что оно часто вызывает побочные эффекты в желудочно-кишечном тракте из-за высокой максимальной концентрации в крови (C_max) на начальной стадии, вызванной быстрым высвобождением.

В прошлом для решения вышеописанных проблем с лекарственными средствами широко проводились исследования замедленного высвобождения с использованием системы полимерной матрицы. Однако система полимерной матрицы имеет сложности с осуществлением контроля исходного высвобождаемого количества лекарственного средства с высокой растворимостью в воде, такого как ривастигмин, и не подходит для длительного высвобождения определенного количества лекарственного средства из-за явления, при котором высвобождаемое количество лекарственного средства является относительно низким на более поздней стадии. Кроме того, в корейской патентной заявке №2012-7003314 раскрыт препарат с замедленным высвобождением, имеющий свойства и немедленного высвобождения, и замедленного высвобождения, но побочные эффекты из-за высокой концентрации в крови на начальной стадии все еще вызывают беспокойство, и долговременное замедленное высвобождение для схемы приема один раз в сутки является невозможным.

В корейских патентах №603900 или 661441 раскрыт препарат с замедленным высвобождением, контролируемым во времени, содержащий ривастигмин, но этот препарат с замедленным высвобождением, контролируемым во времени, использующий полупроницаемую мембрану, высвобождает контролируемое во времени лекарственное средство в то же самое время после заданного периода времени и, таким образом, проблема с его побочными эффектами в соответствующее время еще не решена. По этой причине препарат ривастигмина для схемы приема один раз в сутки до сих пор не был разработан, и существует срочная необходимость в разработке такого препарата.

Подробное описание изобретения Техническая проблема

Один из аспектов настоящего изобретения относится к замедленному высвобождению гидрофильного лекарственного средства, такого как ривастигмин, имеющего высокую растворимость в воде, где получают pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением, и затем его включают совместно с составом с замедленным высвобождением или отдельно от него в один препарат, минимизируя тем самым высвобождение лекарственного средства в желудке на начальной стадии после приема лекарственного средства внутрь и поддерживая равномерное высвобождение и поглощение активного ингредиента в течение длительного времени при прохождении через тонкую кишку и толстую кишку. Таким образом, одним аспектом настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции ривастигмина с замедленным высвобождением для схемы приема один раз в сутки, где побочные эффекты лекарственного средства минимизированы за счет снижения максимальной концентрации в крови (C_max) через контролируемое высвобождение в желудке на начальной стадии, и в дальнейшем эффективная концентрация в крови поддерживается за счет замедленного высвобождения.

Техническое решение

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предложена содержащая ривастигмин фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением для схемы приема один раз в сутки, при этом фармацевтическая композиция содержит pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением.

pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением может содержать полимер, имеющий свойство растворяться при pH 5,0 или выше, и может быть изготовлен в форме гранулы, пеллета или таблетки с сердцевиной.

Полимер, имеющий свойство растворяться только при pH 5,0 или выше, может представлять собой по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из сополимера на основе акриловой кислоты, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетатфталата целлюлозы, и их смесь.

pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением может содержать 25-90 масс. % ривастигмина в общем содержании ривастигмина.

Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать в рН-зависимом составе с отсроченным высвобождением pH-независимую основу с замедленным высвобождением.

Фармацевтическая композиция может содержать pH-независимый состав с замедленным высвобождением совместно с pH-зависимым составом с отсроченным высвобождением или отдельно от него.

pH-независимый состав с замедленным высвобождением может содержаться в форме матрицы, гранулы или пеллета.

pH-независимый состав с замедленным высвобождением может содержать 10-75 масс. % ривастигмина в общем содержании ривастигмина.

В фармацевтической композиции ривастигмин может высвобождаться в количестве, относительно общего содержания ривастигмина, равном или больше 10 масс. % и меньше 40 масс. % в течение 120 минут, равном или больше 40 масс. % и меньше 70 масс. % в течение 6 часов, и равном или больше 70 масс. % в течение 12 часов.

Далее настоящее изобретение будет описано подробно.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции ривастигмина с замедленным высвобождением, содержащей pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением, и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть реализована посредством приготовления состава с отсроченным высвобождением, состоящим из гранул или пеллетов, покрытых pH-зависимым полимером, в частности, полимером, имеющим свойство растворяться при pH 5,0 или выше, и последующего включения полученного состава с отсроченным высвобождением в матрицу замедленного высвобождения или приготовления полученного состава с отсроченным высвобождением совместно с гранулами или пеллетами с замедленным высвобождением в лекарственной форме одной таблетки или твердой капсулы.

В фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению эффективность лекарственного средства на начальной стадии проявляется в том, что ривастигмин, содержащийся в составе с замедленным высвобождением, медленно высвобождается с достижением минимальной эффективной концентрации в крови, и затем в тонкой кишке и толстой кишке, где pH 5,0 или выше, ривастигмин pH-зависимого состава с отсроченным высвобождением совместно с ривастигмином состава с замедленным высвобождением дополнительно медленно высвобождается, поддерживая тем самым равномерное высвобождение по всему желудочно-кишечному тракту.

Здесь pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением согласно настоящему изобретению может быть получен в виде гранул или пеллетов, покрытых pH-зависимым полимером, в особенности полимером, имеющим свойство растворяться при pH 5,0 или выше. В частности, жидкость для покрытия ривастигмина напыляют на инертную сердцевину с образованием основного покрывающего слоя, и затем жидкость для покрытия, содержащую pH-зависимый полимер, напыляют на него с образованием покрывающего слоя с отсроченным высвобождением, замедляя тем самым высвобождение лекарственного средства.

Инертная сердцевина предпочтительно представляет собой сферическую частицу, имеющую однородный размер 100-300 мкм в диаметре и состоящую из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, белого сахара, декстрина и их смеси. Инертная сердцевина может содержаться в количестве 10-60 масс. % относительно общей массы гранул или пеллетов. Покрывающий слой основного ингредиента можно получать путем растворения ривастигмина и связующего агента в подходящем растворителе и последующего напыления этой смеси на инертную сердцевину. В качестве подходящего связующего агента можно использовать гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, Eudragit и их смесь, и их можно использовать в количестве 0,1-20,0 масс. % относительно ривастигмина, используемого в покрывающем слое. В качестве подходящего растворителя можно использовать воду, этанол, изопропиловый спирт, ацетон, метиленхлорид и их смесь. Кроме того, для облегчения процесса можно использовать подходящий пластификатор и лубрикант. В качестве подходящего пластификатора можно использовать полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, триацетин, диалкилсебакат, диэтилфталат и тому подобное, и в качестве подходящего лубриканта можно использовать тальк, глицерина моностеарат, коллоидный диоксид кремния и тому подобное, но не ограничиваясь ими.

В еще одном способе образования гранул,, содержащих основной ингредиент, в смесь, содержащую основной ингредиент и подходящие фармацевтические эксципиенты, добавляют жидкое связующее вещество для получения смешанного продукта в виде однородной массы, который затем пропускают через сито экструдера, получая таким образом цилиндрические гранулы, и затем на последнем этапе из цилиндрических гранул изготавливают сферические гранулы, используя сферонизатор.

pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением по настоящему изобретению может быть завершен нанесением pH-зависимого покрывающего слоя с замедлением на сферические гранулы основного ингредиента, которые были получены путем распыления или экструзии. pH-зависимый покрывающий слой с замедлением может быть получен с использованием покрывающего материала, имеющего свойство растворяться только при pH 5,0 или выше, а именно сополимера на основе акриловой кислоты, фталата гидроксипропил метил целлюлозы, ацетатфталата целлюлозы и их смеси. В качестве сополимера на основе акриловой кислоты особенно могут подходить, без ограничений, Eudragit L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100 и их смесь или водная дисперсия. Эти полимеры можно использовать в форме растворяемых или диспергируемых совместно с подходящим пластификатором и лубрикантом в растворителе. Альтернативно можно использовать продукт, содержащий полимер совместно с пластификатором и лубрикантом, такой как Acryl-Eze. pH-зависимый покрывающий слой с замедлением можно использовать в количестве 10-100 масс. %, предпочтительно 30-60 масс. % относительно массы гранул, содержащих основной ингредиент или покрывающий слой основного ингредиента. Если pH-зависимый покрывающий слой с замедлением используют в количестве меньше 10 масс. %, исходное высвобождение основного ингредиента не может контролироваться. При использовании 100% или более время, необходимое для растворения pH-зависимого покрывающего слоя, является длительным, приводя к эффекту избыточной отсрочки.

pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением может быть дополнен характеристиками замедленного высвобождения для контроля высвобождения лекарственного средства из гранулята. В случаях получения покрывающего слоя основного ингредиента и гранул основного ингредиента экструзионного типа высвобождение лекарственного средства может контролироваться содержанием высоковязкого полимера, а также покрытием полученных сферических гранул pH-независимой основой с замедленным высвобождением. Здесь можно использовать этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, сополимер на основе акриловой кислоты, гидроксипропилметилцеллюлозу и тому подобное. Предпочтительным является использование водонерастворимого полимера, такого как этил целлюлоза, и можно использовать водную дисперсию этил целлюлозы, имеющуюся в продаже (Surelease). Основу с замедленным высвобождением можно использовать в количестве от 3 до 60 масс. % относительно массы гранул основного ингредиента. Основа с замедленным высвобождением имеет эффект сокращения времени, необходимого для процесса, за счет уменьшения используемого количества pH-зависимого состава с отсроченным высвобождением и может содействовать поддержанию постоянного высвобождения лекарственного средства посредством контролирования высвобождения лекарственного средства в то же время после того, как растворится pH-зависимый покрывающий слой.

Такой pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением подавляет высвобождение в желудке, сводя тем самым к минимуму побочные эффекты, возникающие из-за высвобождения большого количества ривастигмина на начальной стадии, и затем обеспечивает замедленное высвобождение на протяжении длительного времени удерживания в щелочной среде, такой как среда тонкой кишки и толстой кишки, дополнительно продлевая тем самым время высвобождения лекарственного средства. Однако чрезмерный контроль количества высвобождения лекарственного средства в желудке может отсрочить момент достижения эффективной концентрации в крови, и особенно он не подходит для пациентов с относительно длительным временем удерживания в желудке. Для того чтобы компенсировать эти недостатки, настоящее изобретение может содержать дополнительный независимый состав с замедленным высвобождением. Этот состав с замедленным высвобождением является pH-независимым и может содержаться в виде матрицы, или отдельных гранул, или пеллетов.

Что касается способа получения фармацевтической композиции, включающей и pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением, и состав с замедленным высвобождением в настоящем изобретении, гранулы или пеллеты, образованные из pH-зависимого состава с отсроченным высвобождением, смешивают с матрицей для замедленного высвобождения, содержащей заданное количество ривастигмина, и из этой смеси изготавливают таблетки, или с pH-зависимым составом с отсроченным высвобождением совместно с отдельно приготовленным составом с замедленным высвобождением в виде отдельных гранул или пеллетов, при этом данную смесь прессуют для того, чтобы изготовить таблетки или загрузить в твердую капсулу для изготовления инкапсулированной лекарственной формы.

Матрица для замедленного высвобождения может быть получена посредством равномерного включения заданных количеств ривастигмина и pH-зависимого состава с отсроченным высвобождением в сеть, использующую гидрофильную и не растворимую в воде основу с замедленным высвобождением. В качестве основы с замедленным высвобождением можно использовать гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбомер, сополимер поливинилпирролидона-винилацетата и их смесь. В основу с замедленным высвобождением добавляют обычные фармацевтические эксципиенты для получения смеси для непосредственного таблетирования или получения гранул посредством такого способа, как влажная грануляция или сухая грануляция, и из смеси или гранул изготавливают, таблетки посредством прессования. Состав с замедленным высвобождением из этих основ с замедленным высвобождением получают таким образом, что количество высвобождаемого лекарственного средства является постоянным без каких-либо различий, зависящих от pH желудочно-кишечного тракта, и только скорость высвобождения лекарственного средства может контролироваться в зависимости от используемого количества состава с замедленным высвобождением, и, следовательно, высвобождение лекарственного средства может начинаться даже в жулудке с низким значением pH.

Кроме того, из состава с замедленным высвобождением могут быть изготовлены гранулы и пеллеты в форме, не зависимой от pH-зависимого состава с замедленным высвобождением, и эти гранулы и пеллеты могут быть изготовлены с использованием обычной основы с замедленным высвобождением и фармацевтически приемлемых эксципиентов путем влажной грануляции, сухой грануляции, грануляции в псевдоожиженном слое и нанесения покрытия в псевдоожиженном слое. Независимая форма состава с замедленным высвобождением может быть изготовлена в виде инкапсулированной лекарственной формы посредством загрузки совместно с pH-зависимым составом с отсроченным высвобождением в твердую капсулу, или может быть изготовлена в форме обычной таблетки, многослойной таблетки и таблетки с покрытием, полученной прессованием, посредством дополнительного введения в смесь обычных добавок, таких как эксципиент, разбавитель, лубрикант, стабилизатор или связующее вещество.

Содержание ривастигмина в составе с замедленным высвобождением по настоящему изобретению по отношению к общему содержанию основного ингредиента предпочтительно составляет 10-75 масс. %, более предпочтительно - 10-50 масс. % и наиболее предпочтительно - 15-35 масс. % относительно основного ингредиента. Основной ингредиент медленно, но не тотчас, высвобождается из состава с замедленным высвобождением, и таким образом исходное высвобождение может контролироваться в заданном количестве, и максимальная концентрация в крови (C_max) может быть снижена по сравнению с традиционными обычными таблетками, что уменьшает побочные эффекты на желудочно-кишечный тракт.

Наконец, в фармацевтической композиции.согласно настоящему изобретению основной ингредиент высвобождается в количестве, относительно его общего содержания, равном или больше 10 масс. % и меньше 40 масс. % в течение 120 минут, равном или больше 40 масс. % и меньше 70 масс. % в течение 6 часов, и равном или больше 70 масс. % в течение 12 часов. Если основной ингредиент высвобождается в желудке в количестве, превышающем 40 масс. % относительно его общего содержания в течение 120 минут от исходного высвобождения, побочные эффекты на желудочно-кишечный тракт, обусловленные избыточным высвобождением основного ингредиента, все еще могут иметь место, а если высвобождается в количестве менее 10 масс. %, затруднительно достичь исходную эффективную концентрацию в крови, и, следовательно, эффект откладывается. Далее, постоянно высвобождается заданное количество ривастигмина с поддержанием эффективной концентрации в крови, и в течение 12 часов ривастигмин должен высвободиться в количестве 70% или более относительно его общего содержания, а иначе биодоступность введенного лекарственного средства может понизиться. Таким образом, необходимо установление таких стандартов.

Полезные эффекты

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей ривастигмин, и фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению снижает до минимума высвобождение лекарственного средства из pH-зависимого состава с отсроченным высвобождением в желудке с низким значением pH на начальной стадии и медленно высвобождает только лекарственное средство состава с замедленным высвобождением, контролируя тем самым исходное высвобождение гидрофильного лекарственного средства, такого как ривастигмин, обладающего высокой растворимостью в воде, уменьшая таким образом побочные эффекты на желудочно-кишечный тракт из-за высокой максимальной концентрации в крови (C_max) традиционного обычного препарата и обеспечивая достижение эффективной концентрации лекарственного средства в крови. Далее, количество ривастигмина, высвобождаемого из состава с замедленным высвобождением, непрерывно уменьшается в тонкой кишке и толстой кишке, и, помимо этого, ривастигмин непрерывно высвобождается из pH-зависимого состава с отстроченным высвобождением в течение 12 часов, так что эффективная концентрация основного ингредиента в крови может поддерживаться постоянно. Настоящее изобретение обеспечивает схему приема один раз в сутки лекарственного средства с высокой растворимостью в воде и очень коротким периодом полувыведения в крови, а также может повысить эффект лечения вследствие улучшения легкости и соблюдения пациентом схемы и режима введения.

Наилучший способ осуществления изобретения

Далее будут изложены предпочтительные примеры и тестовые примеры для лучшего понимания настоящего изобретения. Однако последующие примеры и тестовые примеры представлены только для облегчения понимания настоящего изобретения, но объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами и тестовыми примерами.

Пример 1

После псевдоожижения 400 г Cellets 100 (180-250 мкм) в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое жидкость для покрытия, полученную добавлением 192 г ривастигмина тартрата, 20 г гидроксипропилметилцеллюлозы (Methocel Е5) и 138 г талька к растворителю из смеси этанола и очищенной воды, напыляли способом напыления на дно для покрытия слоя лекарственного средства на нем. Жидкость для покрытия, полученную диспергированием 1080 г Surelease (водной дисперсии этилцеллюлозы) совместно с 100 г талька в очищенной воде, напыляли на него для добавления слоя с замедленным высвобождением. Жидкость для покрытия, полученную диспергированием в очищенной воде 560 г Acryl-Eze, полученного из pH-зависимого полимера Eudragit L100-55, напыляли на полученные сферические гранулы способом напыления на дно для добавления на него pH-зависимого покрывающего слоя. Полученные таким образом гранулы содержали 9,6 мг ривастигмина тартрата относительно стандартной массы 84 мг.

Отдельно смешивали 14,4 г ривастигмина тартрата, 484,2 г микрокристаллической целлюлозы (Vivapur 12), 157,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 (Methocel K100M), 5,4 г алюмомагниевого силиката (Cab-O-Sil) и 10,5 г стеарата магния с последующим прессованием на роликовом прессе и доведением до заданного размера с получением сухих гранул с замедленным высвобождением.

Затем смешивали 378,0 г полученных pH-зависимых гранул с отсроченным высвобождением (содержащих 43,2 г ривастигмина тартрата) и 672,0 г сухих гранул с замедленным высвобождением (содержащих 14,4 г ривастигмина тартрата) и прессовали до массы 350 мг на таблетку в ротационной таблеточной машине, изготавливая таким образом таблетки. Общее содержание ривастигмина тартрата в каждой таблетке составляло 19,2 мг, из которых 14,4 мг ривастигмина тартрата содержалось в pH-зависимом составе с отсроченным высвобождением, и 4,8 мг ривастигмина тартрата содержалось в составе с замедленным высвобождением.

Примеры 2 и 3

В Примерах 2 и 3 3000 таблеток были изготовлены тем же способом, что и в Примере 1, и здесь количества ингредиентов лекарственного средства соответствовали данным таблицы 1, приведенной ниже. В обоих Примерах 2 и 3 общее содержание ривастигмина тартрата в каждой таблетке составляло 19,2 мг. В Примере 2 9,6 мг ривастигмина тартрата содержалось в pH-зависимом составе с отсроченным высвобождением, и 9,6 мг ривастигмина тартрата содержалось в составе с замедленным высвобождением. В Примере 3 4,8 мг ривастигмина тартрата содержалось в pH-зависимом составе с отсроченным высвобождением, и 14,4 мг ривастигмина тартрата содержалось в составе с замедленным высвобождением.

Пример 4

После псевдоожижения 400 г Cellets 100 (180-250 мкм) в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое жидкость для покрытия, полученную добавлением 192 г ривастигмина тартрата, 20 г гидроксипропилметилцеллюлозы (Methocel Е5) и 108 г талька в растворитель из смеси этанола и очищенной воды, напыляли способом напыления на дно для покрытия слоя лекарственного средства на нем. После псевдоожижения образовавшихся сферических гранул наныляли на них жидкость для покрытия, полученную растворением 40 г Opadry 03K19229 в растворителе из смеси этанола и очищенной воды, для добавления слоя, расположенного под покрывающим слоем. Затем жидкость для покрытия, полученную диспергированием в очищенной воде 780 г Acryl-Eze, состоящего из pH-зависимого полимера Eudragit L100-55, напыляли способом напыления на дно для добавления на него pH-зависимого покрывающего слоя. Полученные таким образом гранулы содержали 9,6 мг ривастигмина тартрата относительно стандартной массы 77 мг.

Отдельно смешивали 5,76 г ривастигмина тартрата, 402,54 г микрокристаллической целлюлозы (Vivapur 12), 210,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 (Methocel K100M), 5,4 г алюмомагниевого силиката (Cab-O-Sil) и 10,5 г стеарата магния с последующим прессованием на роликовом прессе и доведением до заданного размера с получением сухих гранул с замедленным высвобождением.

Затем смешивали 415,8 г полученных pH-зависимых гранул с отсроченным высвобождением (содержащих 51,84 г ривастигмина тартрата) и 634,2 г сухих гранул с замедленным высвобождением (содержащих 5,76 г ривастигмина тартрата) и прессовали до массы 350 мг на таблетку в ротационной таблеточной машине, изготавливая таким образом таблетки. Общее содержание ривастигмина тартрата в каждой таблетке составляло 19,2 мг, из которых 17,28 мг ривастигмина тартрата содержалось в pH-зависимом составе с отсроченным высвобождением, и 1,92 мг ривастигмина тартрата содержалось в составе с замедленным высвобождением.

Пример 5

После смешивания 192 г ривастигмина тартрата, 300 г микрокристаллической целлюлозы (Heweten 101) и 268 г гидрата лактозы (Pharmatose 200) добавляли связующий агент, полученный растворением 40 г поливинилпирролидона (PVP K-30) в очищенной воде, получая таким образом смешанный продукт в виде однородной массы. Смешанный продукт в виде однородной массы пропускали через экструдер с получением цилиндрических гранул, из которых затем изготавливали сферические гранулы с основным ингредиентом, используя сферонизатор. Гранулы с основным ингредиентом псевдоожижали в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, и затем жидкость для покрытия, полученную диспергированием 1280 г Surelease (водной дисперсии этил целлюлозы) совместно с 80 г талька в очищенной воде, напыляли на них способом напыления на дно для добавления слоя с замедленным высвобождением. Жидкость для покрытия, полученную диспергированием в очищенной воде 500 г Acryl-Eze, состоящего из pH-зависимого полимера Eudragit L100-55, напыляли на образованные сферические гранулы способом напыления на дно для добавления на них pH-зависимого покрывающего слоя. Полученные таким образом гранулы содержали 9,6 мг ривастигмина тартрата относительно стандартной массы 85 мг.

Отдельно смешивали 14,4 г ривастигмина тартрата, 479,7 г микрокристаллической целлюлозы (Vivapur 12), 157,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 (Methocel K100M), 5,4 г алюмомагниевого силиката (Cab-O-Sil) и 10,5 г стеарата магния с последующим прессованием на роликовом прессе и доведением до заданного размера, изготавливая таким образом сухие гранулы состава с замедленным высвобождением.

Затем смешивали 382,5 г полученных pH-зависимых гранул с отсроченным высвобождением (содержащих 43,2 г ривастигмина тартрата) и 667,5 г сухих гранул с замедленным высвобождением (содержащих 14,4 г ривастигмина тартрата) и прессовали до массы 350 мг на таблетку в ротационной таблеточной машине, изготавливая таким образом таблетки. Общее содержание ривастигмина тартрата в каждой таблетке составляло 19,2 мг, из которых 14,4 мг ривастигмина тартрата содержалось в pH-зависимом составе с отсроченным высвобождением, и 4,8 мг ривастигмина тартрата содержалось в составе с замедленным высвобождением.

Пример 6

После псевдоожижения 500 г Non-Pareil (300-425 мкм) в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое жидкость для покрытия, полученную добавлением 96 г ривастигмина тартрата, 10 г гидроксипропилметилцеллюлозы (Methocel Е5) и 34 г талька в растворитель из смеси этанола и очищенной воды, напыляли способом напыления на дно для покрытия слоя лекарственного средства на нем. После псевдоожижения образованных сферических гранул на них напыляли жидкость для покрытия, полученную растворением 20 г Opadry 03K19229 в растворителе из смеси этанола и очищенной воды, для добавления слоя, расположенного под покрывающим слоем. Затем напыляли жидкость для покрытия, полученную диспергированием 800 г Surelease (водной дисперсии этилцеллюлозы) в очищенной воде, для добавления слоя с замедленным высвобождением, изготавливая таким образом пеллеты с замедленным высвобождением. Полученные таким образом гранулы содержали 9,6 мг ривастигмина тартрата относительно стандартной массы 102 мг. Жидкость для покрытия, полученную диспергированием в очищенной воде 400 г Acryl-Eze, состоящего из pH-зависимого полимера Eudragit L100-55, напыляли способом напыления на дно в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое для добавления pH-зависимого покрывающего слоя на пеллеты с замедленным высвобождением. Изготовленные таким образом пеллеты рН-зависимого состава с отсроченным высвобождением содержали 9,6 мг ривастигмина тартрата относительно стандартной массы 142 мг.

После смешивания 153 г пеллетов с замедленным высвобожденим и 639 г pH-зависимых пеллетов с отсроченным высвобождением эту смесь помещали в твердую капсулу в количестве до 264 мг на капсулу. Общее содержание ривастигмина тартрата в каждой капсуле составляло 19,2 мг, из которых 14,4 мг ривастигмина тартрата содержалось в рН-зависимом составе с отсроченным высвобождением, и 4,8 мг ривастигмина тартрата содержалось в составе с замедленным высвобождением.

Сравнительный пример 1

После смешивания 19,2 г ривастигмина тартрата, 271,3 г микрокристаллической целлюлозы (Vivapur 12), 56,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 (Methocel K100M) и 3,5 г стеарата магния эту смесь прессовали до 350 мг на таблетку, изготавливая таким образом таблетки. Общее содержание ривастигмина тартрата в каждой капсуле составляло 19,2 мг.

Сравнительный пример 2

После псевдоожижения 400 г Cellets 100 (180-250 мкм) в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое жидкость для покрытия, полученную добавлением 192 г ривастигмина тартрата, 20 г гидроксипропилметилцеллюлозы (Methocel Е5) и 148 г талька в растворитель из смеси этанола и очищенной воды, напыляли способом напыления на дно для покрытия слоя лекарственного средства на нем. После псевдоожижения образованных сферических гранул напыляли на них жидкость для покрытия, полученную растворением 40 г Opadry 03K19229 в растворителе из смеси этанола и очищенной воды, для добавления слоя, расположенного под покрывающим слоем. Затем жидкость для покрытия, полученную диспергированием 1600 г Surelease (водной дисперсии этилцеллюлозы) совместно с 200 г талька в очищенной воде, напыляли на них, изготавливая таким образом состав с замедленным высвобождением, не содержащий pH-зависимый полимер. Полученные таким образом гранулы содержали 9,6 мг ривастигмина тартрата относительно стандартной массы 70 мг.

Отдельно смешивали 4,8 г ривастигмина тартрата, 182,4 г микрокристаллической целлюлозы (Vivapur 12), 52,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 (Methocel K100M), 1,8 г алюмомагниевого силиката (Cab-O-Sil) и 3,5 г стеарата магния с последующим прессованием на роликовом прессе и доведением до заданного размера с получением сухих гранул состава с замедленным высвобождением.

Затем смешивали 105,0 г полученных в псевдоожиженном слое гранул с замедленным высвобождением (содержащих 14,4 г ривастигмина тартрата) и 245,0 г сухих гранул с замедленным высвобождением (содержащих 4,8 г ривастигмина тартрата) и прессовали до массы 350 мг на таблетку в ротационной таблеточной машине, изготавливая таким образом таблетки. Общее содержание ривастигмина тартрата в каждой капсуле составляло 19,2 мг.

Тестовый пример 1

Таблетку в каждом из примеров и сравнительных примеров подвергали тесту на растворение в 750 мл 0,1н HCl растворяющего раствора при 37°С в условиях вращения со скоростью 50 об/мин. Через два часа после начала теста на растворение изменяли pH добавлением 250 мл 0,25 М трифосфатного буфера. В каждый момент отбора проб отбирали 5 мл, фильтровали с использованием мембранного фильтра и анализировали способом жидкостной хроматографии.

Тестовый пример 2

Собакам породы бигль вводили таблетки Примера 1, Примера 3, Сравнительного примера 1 и имеющуюся в продаже капсулу лекарственного средства Exelon, и затем проводили анализ концентрации в крови. Собаки породы бигль, используемые для этого анализа, голодали за сутки до введения для опорожнения желудка, а затем их кормили утром одной третью обычного пищевого рациона. Затем шести биглям для каждой группы перорально вводили половину таблетки (9,6 мг ривастигмина тартрата) по каждому из Примера 1, Примера 3 и Сравнительного примера 1 и капсулу Exelon (4,8 мг ривастигмина тартрата) вместе с 30 мл воды. Из плечевой вены каждого бигля отбирали кровь и добавляли в гепаринизированную культуральную пробирку с последующим центрифугированием (3000 об/мин, 10 мин), отделяя таким образом плазму. Затем анализировали концентрацию ривастигмина в крови с использованием ЖХ/МС/МС.

В результате тестирование показало, что в Примерах 1 и 3, где общее содержание введенного ривастигмина тартрата было 9,6 мг, значения AUC (площади под кривой концентрации относительно времени) примерно в 2,5 раза и в 2,3 раза больше, чем при введении капсулы Exelon (4,8 мг ривастигмина тартрата), соответственно, указывая на достаточную биодоступность, но максимальная концентрация в крови (C_max) была эквивалентна или ниже по сравнению с введением капсулы Exelon. В то же время, в Сравнительном примере 1, не содержащем pH-зависимых гранул, значение AUC было в два раза больше по сравнению с капсулой Exelon, но максимальная концентрация в крови (C_max) была примерно в 1,9 раза больше, указывая на то, что Exelon не контролировал исходное высвобождаемое количество.